沙利胺在的應(yīng)用詳解演示文稿

沙利度胺在的應(yīng)用詳解演示文稿第一頁(yè)，共三十一頁(yè)。優(yōu)選沙利度胺在的應(yīng)用第二頁(yè)，共三十一頁(yè)。沙利度胺大事記1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba藥廠首次合成沙利度胺在歐洲首次上市，主要用于預(yù)防妊娠性嘔吐發(fā)現(xiàn)沙利度胺與新生兒畸形有關(guān)，被禁用，反應(yīng)停事件發(fā)現(xiàn)沙利度胺減輕麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)病皮膚損害美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亞式的傳奇歷程[1]

近150項(xiàng)有關(guān)沙利度胺的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，涉及50多種疾病發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）作用——抗炎作用發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抗血管新生作用——抗腫瘤作用1991年1998年1.A.Keithstewart.Science17january2014第三頁(yè)，共三十一頁(yè)。沙利度胺藥理作用沙利度胺主要藥理作用thalidomide

抗新生血管抗TNF-α免疫調(diào)節(jié)誘導(dǎo)凋亡抗纖維化抗增殖鎮(zhèn)靜第四頁(yè)，共三十一頁(yè)。沙利度胺作用機(jī)制沙利度胺的免疫抑制作用機(jī)制漿細(xì)胞（效應(yīng)B細(xì)胞）類胰島素樣生長(zhǎng)因子↑血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子↑堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子↑細(xì)胞間黏附分子血管細(xì)胞黏附分子白介素6

α腫瘤壞死因子白介素-1β

IL-2↑Γ-IFN↑釋放細(xì)胞毒介質(zhì)NK細(xì)胞3、抗腫瘤作用2、抗血管新生1、抗炎作用血管沙利度胺12123抑制B細(xì)胞激活T細(xì)胞抑制B細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡沙利度胺單核細(xì)胞CD8T細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞12345第五頁(yè)，共三十一頁(yè)。沙利度胺作用機(jī)制沙利度胺抗腫瘤最新作用機(jī)制A.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.

Science,343(6168):256-257.轉(zhuǎn)錄因子1/3泛素分子干擾素調(diào)節(jié)因子4↓轉(zhuǎn)錄因子Myc↓抑制B細(xì)胞通路激活T細(xì)胞通路逆轉(zhuǎn)蛋白酶體抑制劑耐藥性Ikaros/Aiolos第六頁(yè)，共三十一頁(yè)。沙利度胺臨床用途沙利度胺用于多種血液性腫瘤沙利度胺多發(fā)性骨髓瘤（MM）套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）骨髓增生異常綜合癥（MDS）非霍奇金淋巴瘤（NHL）急性白血病（AL）……第七頁(yè)，共三十一頁(yè)。沙利度胺臨床益處NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCN:Clinicalpraticeguidelinesinoncology.MultipleMyeloma.Version2.2014NCCN2014指南推薦第八頁(yè)，共三十一頁(yè)?！禢CCN多發(fā)性骨髓瘤指南》2014年第1版相比2013年第2版的更新包括：MYEL-2隨訪/監(jiān)測(cè)部分，“血鈣”改為“校正血鈣”。MYEL-3隨訪/監(jiān)測(cè)部分，“血鈣”改為“校正血鈣”。MYEL-5自體干細(xì)胞移植后，緩解或病情穩(wěn)定:>在“第二次序貫移植”之后增加“±維持治療”。>刪除“或附加的自體干細(xì)胞移植”。>新增一個(gè)腳注：“回顧性研究顯示2-3年為考慮二次自體移植作為補(bǔ)救治療的最短緩解時(shí)間（2B類推薦）”。MYEL-6活動(dòng)性病變:疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的附加治療：>刪除“或附加的自體干細(xì)胞移植”。MYEL-D增加以下治療方案至“維持治療，其他方案”>硼替佐米+強(qiáng)的松（2B類推薦）>硼替佐米+沙利度胺（2B類推薦）第九頁(yè)，共三十一頁(yè)。骨髓瘤治療適合移植治療者在采集干細(xì)胞前應(yīng)限制骨髓毒性藥物（包括烷化劑和亞硝基脲）的使用以避免影響干細(xì)胞儲(chǔ)存。首選方案其他方案移植候選者主要治療方案（2周期后療效評(píng)估）硼替佐米/地塞米松（1類推薦）硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松硼替佐米/阿霉素/地塞米松（1類推薦）硼替佐米/來(lái)那度胺/地塞米松硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（1類推薦）來(lái)那度胺/地塞米松(1類推薦)Carfilzomib/來(lái)那度胺/地塞米松地塞米松（2B類推薦）脂質(zhì)體阿霉素/長(zhǎng)春新堿/地塞米松（2B類推薦）沙利度胺/地塞米松（2B類推薦）非移植候選者主要治療方案（2周期后療效評(píng)估）硼替佐米/地塞米松來(lái)那度胺/小劑量地塞米松（1類推薦）馬法蘭/強(qiáng)的松/硼替佐米（1類推薦）馬法蘭/強(qiáng)的松/來(lái)那度胺（1類推薦）馬法蘭/強(qiáng)的松/沙利度胺（1類推薦）地塞米松（2B類推薦）脂質(zhì)體阿霉素/長(zhǎng)春新堿/地塞米松（2B類推薦）馬法蘭/強(qiáng)的松沙利度胺/地塞米松（2B類推薦）長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松（2B類推薦）維持治療硼替佐米來(lái)那度胺(1類推薦)沙利度胺（1類推薦）硼替佐米+強(qiáng)的松（2B類推薦）【2014新增】硼替佐米+沙利度胺（2B類推薦）【2014新增】干擾素（2B類推薦）類固醇（2B類推薦）沙利度胺+強(qiáng)的松（2B類推薦）第十頁(yè)，共三十一頁(yè)。骨髓瘤治療適合移植治療者在采集干細(xì)胞前應(yīng)限制骨髓毒性藥物（包括烷化劑和亞硝基脲）的使用以避免影響干細(xì)胞儲(chǔ)存。首選方案其他方案補(bǔ)救性治療重復(fù)主要誘導(dǎo)治療（如果復(fù)發(fā)間隔>6個(gè)月）硼替佐米（1類推薦）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/來(lái)那度胺/地塞米松硼替佐米/脂質(zhì)體阿霉素（1類推薦）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松Carfilzomib環(huán)磷酰胺/硼替佐米/地塞米松環(huán)磷酰胺/來(lái)那度胺/地塞米松地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑(DCEP)地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷(DT-PACE)±硼替佐米(VTD-PACE)大劑量環(huán)磷酰胺來(lái)那度胺/地塞米松(1類推薦)泊馬度胺/地塞米松沙利度胺/地塞米松苯達(dá)莫司汀硼替佐米/伏立諾他來(lái)那度胺/苯達(dá)莫司汀/地塞米松第十一頁(yè)，共三十一頁(yè)。沙利度胺是國(guó)際多發(fā)性骨髓瘤治療指南中的一線推薦用藥誘導(dǎo)治療維持治療補(bǔ)救性治療移植誘導(dǎo)治療非移植誘導(dǎo)治療首選方案VTD（1類）MPT（1類）T（1類）VTD（2A類）DT/VTD-PACE(2A類）TD（2A類）其他方案TD（2B類）TD（2B類）TV（2B類）TP（2B類）《NCCN治療指南》

——沙利度胺方案匯總—NCCN2014新增T：沙利度胺；P：強(qiáng)的松；D：地塞米松；M：馬法蘭；V：硼替佐米（亦簡(jiǎn)稱B）；PACE：順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊苷。第十二頁(yè)，共三十一頁(yè)。1）Bortezomibwiththalidomideplusdexamethasonecomparedwiththalidomideplusdexamethasoneasinductiontherapybefore,andconsolidationtherapyafter,doubleautologousstem-celltransplantationinnewlydiagnosedmultiplemyeloma:arandomisedphase3studyCavoMetal.Lancet2010;376:2075-2085.480Patients移植誘導(dǎo)治療VTDvsTDRANDOMIZATIONVTD241PatientsTD239PatientsInductiontherapy:TD：receivethree21-daycyclesofthalidomide(100mgdailyforthefirst14daysand200mgdailythereafter)plusdexamethasone(40mgdailyon8ofthefirst12days,butnotconsecutively;totalof320mgpercycle),VTD：thesameasabove，andwithbortezomib(1·3mg/m(2)ondays1,4,8,and11).consolidationtherapy:receivetwo35-daycyclesoftheirassigneddrugregimen,VTDorTD.第十三頁(yè)，共三十一頁(yè)。Results：ResponseP=0.0001VTD較TD誘導(dǎo)治療MM，顯著提升病情緩解率CavoMetal.Lancet2010;376:2075-2085.第十四頁(yè)，共三十一頁(yè)。2）Superiorityofbortezomib,thalidomide,anddexamethasone(VTD)asinductionpretransplantationtherapyinmultiplemyeloma:arandomizedphase3PETHEMA/GEMstudyP=0.001VTD比TD和VBMCP/VBAD/B

誘導(dǎo)治療MM，顯著提升CR與PFSRosinolLetal.Blood2012;120:1589-1596CRP=0.01P=0.004P=0.1PFSP=0.01VBMCP/VBAD/B：Vincristine,BCNU,melphalan,cyclophosphamide,prednisone/vincristine,BCNU,doxorubicin,dexamethasone/bortezomib

長(zhǎng)春新堿，卡莫司汀，馬法蘭，環(huán)磷酰胺，強(qiáng)的松/長(zhǎng)春新堿，卡莫司汀，多柔比星，地塞米松/硼替佐米第十五頁(yè)，共三十一頁(yè)。3）Bortezomib,thalidomide,anddexamethasoneasinductiontherapyforpatientswithsymptomaticmultiplemyeloma:aretrospectivestudyKaufmanJLetal.Cancer2010;116:3143-3151VTDinductioncomprisedupto83-weekcyclesofbortezomib1.3mg/m(2)onDays1,4,8,and11;thalidomide100mgdaily;anddexamethasone40mgonDays1through4andDays9through12.ORR：94%≥VGPR：56%ORR：100%≥VGPR：76%P=NSP=NSVTD誘導(dǎo)治療MM與隨后接受ASCT療效相近P=NSORRPFS2年OS第十六頁(yè)，共三十一頁(yè)。小結(jié)基于以上資料和NCCN多發(fā)性骨髓瘤專家組成員的統(tǒng)一共識(shí)，將硼替佐米、沙利度胺及地塞米松列為適合移植治療MM患者的一類推薦主要治療方案。NCCN專家推薦：VTD為MM移植誘導(dǎo)治療的1類首選方案

——《NNCN指南》2014年第2版多發(fā)性骨髓瘤第十七頁(yè)，共三十一頁(yè)。非移植誘導(dǎo)治療：MPTvsMPMPT較MP治療老年MM，RR、PFS、OS優(yōu)勢(shì)顯著作者方案例數(shù)CR/nCR/VGPR/PRPFSEFSOS結(jié)論文獻(xiàn)出處PalumboAMPT129CR/PR：76.0%，CR/nCR：27.9%

2年EFS：54%P=0.00063年OS：80%P=0.19MPT為老年MM患者的一線首選方案Lancet2006MP126CR/PR：47.6%，CR/nCR：7.2%

2年EFS：27%3年OS：64%PalumboAMPT129

21.8月

P=0.004

45月P=0.79MPT較MP治療老年MM患者，PFS具有顯著優(yōu)勢(shì)Blood2008MP126

14.5月

47.6月FaconTMPT196

51.6月P=0.0006P=0.027MPT應(yīng)優(yōu)先對(duì)新診斷的老年MM患者使用Lancet2007MP125

33.2月MEL100126

38.3月HulinCMPT113

24.1月P=0.00144.0月P=0.028MPT較MP治療新診斷的老年MM患者，OS優(yōu)勢(shì)顯著JClinOncol2009MP116

18.5月29.1月WijermansPMPT333≥PR：66%，≥VGPR：27%P<0.001，P<0.001

13月p<0.00140月P=0.05MPT較MP治療新診斷的老年MM患者，RR、PFS、OS具有全面優(yōu)勢(shì)JClinOncol

2010MP

≥PR：45%，≥VGPR：10%

9月31月第十八頁(yè)，共三十一頁(yè)。Melphalanandprednisoneversusmelphalan,prednisoneandthalidomideforelderlyand/ortransplantineligiblepatientswithmultiplemyeloma:ameta-analysisKapoorPetal.Leukemia2011;25:689-6966RCTs非移植誘導(dǎo)治療MMMeta分析

：MPTvsMP5RCTsN=1568GIMEMAN=331IFM99-06N=321IFM01-01N=226NORDICN=357HOVONN=333Primaryendpoint：OS、PFS、RR第十九頁(yè)，共三十一頁(yè)。Results：RRKapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696MPT較MP誘導(dǎo)治療MM，RR優(yōu)勢(shì)顯著ThepooledORofrespondingtotreatmentwithMPTvsMPwas3.39(P<0.001,95%CI:2.24–5.12,Figure3)indicatingthat

MPwassignificantlylesseffectivethanMPTinachievingatleastapartialresponse.第二十頁(yè)，共三十一頁(yè)。Results：PFSKapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696MPT較MP誘導(dǎo)治療MM，PFS優(yōu)勢(shì)顯著ThepooledHRforPFSwas0.68(Po0.001,95%CI:0.55–0.82,Figure2),infavorofMPT.第二十一頁(yè)，共三十一頁(yè)。Results：OSKapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696MPT較MP誘導(dǎo)治療MM，OS優(yōu)勢(shì)不顯著，但專家仍支持MPT方案ThepooledHRforOSwas0.80(P=0.07;95%CI:0.63–1.02,Figure1),respectively,infavorofMPT.第二十二頁(yè)，共三十一頁(yè)。Results：adverseoutcomesKapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696MPT較MP治療MM，DVT風(fēng)險(xiǎn)顯著較高，但預(yù)先抗凝將降低風(fēng)險(xiǎn)NCCNTheORofgrade3orhigherPNandDVTwere6.61(P<0.001)and2.43(P=0.02),respectively,(Figures4aandb)infavorofMP.第二十三頁(yè)，共三十一頁(yè)。Results：MPTdoseKapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696MPT方案對(duì)不同年齡MM患者的推薦劑量第二十四頁(yè)，共三十一頁(yè)。小結(jié)因?yàn)檫@些研究中采用MPT有明顯更高的ORR，因此NCCN專家組將MPT列為不適合移植MM患者的1類推薦主要治療方案。

專家組提醒采用基于沙利度胺的治療存在發(fā)生DVT的顯著風(fēng)險(xiǎn)，因此強(qiáng)烈建議采用MPT治療的患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。NCCN專家推薦：MPT為MM非移植誘導(dǎo)治療的1類首選方案

——《NNCN指南》2014年第2版多發(fā)性骨髓瘤第二十五頁(yè)，共三十一頁(yè)。1）MaintenancetherapywiththalidomideimprovessurvivalinpatientswithmultiplemyelomaAttalMetal.Blood2006;108:3289-3294T較Pam和對(duì)照組單藥維持治療老年MM，在CR+VGPR、EFS和OS具有顯著優(yōu)勢(shì)P=0.03P=0.03P=0.03N=597

Twomonthsafterhigh-dosetherapy,597patientsyoungerthanage65yearswererandomlyassignedtoreceivenomaintenance,pamidronate,orpamidronateplusthalidomide.Pam：Pamdronate，帕米膦酸二鈉第二十六頁(yè)，共三十一頁(yè)。2）Thalidomideandhematopoietic-celltransplantationformultiplemyelomaBarlogieBetal.NEnglJMed2006;354:1021-1030T單藥維持治療以Mel為基礎(chǔ)化療的老年MM，較無(wú)T維持能夠顯著提升CR和EFSP<0.001P=0.01P=NS

668例新診斷的MM患者，接受以高劑量melphala為基礎(chǔ)的化療，323例隨機(jī)接受了Thalidomide維持治療，345例沒(méi)有接受Thalidomide維持治療。第二十七頁(yè)，共三十一頁(yè)。3）SpencerA,PrinceM,RobertsA,etal.FirstanalysisoftheAustralasianLeukaemiaandLymphomaGroup(ALLG)Trialofthalidomideandalternatedayprednisolonefollowingautologousstemcelltransplantation(ASCT)forpatientswithmultiplemyeloma(ALLGMM6)[SpencerA,etal.Blood2006;108TP較單藥P維持治療老年MM，OS沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)，但PFS顯著提升Basedontheseobservationsarandomizedtrial

ofTcombinedwithmaintenancealternatedayprednisolone(AP)

(TP)vsAP(P)followingASCTwasconducted.

1年2年3年2年3年P(guān)FSOSP=0.0003P=0.1第二十八頁(yè)，共三十一頁(yè)。4）MaintenanceTherapyAfterStem-CellTransplantationforMultipleMyelomawithBortezomib/ThalidomideVs.ThalidomideVs.alfa2b-Interferon:FinalResultsofaPhaseIIIPethema/GEMRandomizedTrialRosinnolLetal.Blood

(ASHAnnualMeetingAbstracts)2012120:Abstract334tal.Blood2006;108TV較單藥T、α-2b干擾素維持治療老年MM，CR無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，但PFS顯著提升ThemaintenancetreatmentconsistedofTV(thalidomide100mgdailyplusonecycleofbor