2021版：ACC優(yōu)化心衰治療的決策路徑專家共識(shí)更新版

2021版:ACC優(yōu)化心衰治療的決策路徑專家共識(shí)更新版（最全版）1引言心衰的患病率正迅速升高（5）。除此之外,心衰是ー種消耗大量醫(yī)療資源的疾病,造成相當(dāng)大的發(fā)病率和死亡率,并嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。重要的突破包括廣泛的藥物治療、設(shè)備和管理策略,重新定義了改變疾病自然史的機(jī)會(huì)。本次ECDP重點(diǎn)更新,目的是用新興研究的數(shù)據(jù)補(bǔ)充2017年的ECDP,并繼續(xù)為HFrEF患者的管理提供簡潔實(shí)用的指導(dǎo)。保留了2017ECDP中10個(gè)關(guān)鍵問題的格式,并更新了其相關(guān)的治療方案和表格以適應(yīng)這ー不斷發(fā)展的新證據(jù)。HFrEF中的十個(gè)關(guān)鍵問題.如何開始、添加或轉(zhuǎn)換為新的循證指南導(dǎo)向的HFrEF治療;.如何實(shí)現(xiàn)心衰患者的最佳治療,包括使用改變指南推薦方案的多種藥物及強(qiáng)化臨床評估（例如,影像學(xué)數(shù)據(jù)、生物標(biāo)志物和充盈壓）；.何時(shí)將患者轉(zhuǎn)診至心衰專家;.如何應(yīng)對管理協(xié)調(diào)方面的挑戰(zhàn);.如何提高用藥依從性;.特定的患者隊(duì)列（非裔美國人、老年人和體弱者）的需求;.如何管理患者的費(fèi)用和改善心衰藥物的可及性;.如何管理日益復(fù)雜的心衰;.如何管理常見共病;10.如何整合姑息治療和過渡至臨終關(guān)懷。2方法最初的201y年ACCECDP采用結(jié)構(gòu)化格式起草,該格式是2016年和201y年ACC/AHA/心衰SA對2013年ACCF/AHA心衰指南重點(diǎn)更新發(fā)布之后創(chuàng)建的（2,4,6）。ECDP的演進(jìn)涉及提出問題,以發(fā)現(xiàn)證據(jù)差距,并召集一個(gè)多學(xué)科的參與方小組,他們對文獻(xiàn)進(jìn)行綜述以匯總涉及當(dāng)代心衰治療的相關(guān)證據(jù)。當(dāng)時(shí),ECDP主席和副主席分別對參考文獻(xiàn)進(jìn)行了審查,并制定了議定的綱要。在2016年7月19日于ACC心臟之家舉行的現(xiàn)場圓桌會(huì)議之前,已向小組的每個(gè)成員提供了參考文獻(xiàn)的印刷本。心衰圓桌會(huì)議的參與者包括心臟病專家、內(nèi)科醫(yī)師、急診醫(yī)師、住院醫(yī)師、護(hù)士、患者權(quán)益團(tuán)體代表、藥劑師、培訓(xùn)研究員、質(zhì)量改進(jìn)專家、流行病學(xué)家和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家。自2017年ECDP發(fā)布以來,已經(jīng)報(bào)道了許多臨床試驗(yàn),為HFrEF患者的臨床管理提供了最新知識(shí)。此外,關(guān)于生物標(biāo)志物和影像學(xué)、共病的管理,以及解決在管理協(xié)調(diào)中遇到的難題,現(xiàn)在有了更多的知識(shí)。最后,2019年冠狀病毒病（COVID-19）大流行對HFrEF等慢性病狀態(tài)的門診管理產(chǎn)生了重大影響,因此有必要在本文件中進(jìn)行考慮。為了處理這些新數(shù)據(jù)以及它們與HFrEF臨床管理先前邏輯之間的關(guān)系,ACC召開了結(jié)構(gòu)化討論,以解決新治療、未解決的問題、依從性和實(shí)施策略。學(xué)會(huì)還召集了多學(xué)科小組討論,并已存檔以供在線發(fā)布:在這些討論的基礎(chǔ)上,成立了一個(gè)寫作委員會(huì),以提供實(shí)際指導(dǎo),解決與心衰治療的最佳管理有關(guān)的管理差距。對于2021年的更新,寫作委員會(huì)在2020年年中召開了保密電話會(huì)議,只有寫作委員會(huì)成員和ACC工作人員參加。當(dāng)主席和副主席認(rèn)為有必要在編寫委員會(huì)內(nèi)達(dá)成協(xié)商一致意見時(shí),可進(jìn)行點(diǎn)名表決或電子郵件生成的投票。簡單多數(shù)獲勝;在票數(shù)相等的情況下,主席有權(quán)使最后決定趨于一致。正式的同行評審過程已按照ACC政策完成,并包括一個(gè)公眾意見征詢期,以獲取更多反饋。在對所有意見進(jìn)行核對之后,該文件已由臨床政策批準(zhǔn)委員會(huì)批準(zhǔn)發(fā)布。ACC和解決方案集監(jiān)督委員會(huì)（SSOC）認(rèn)識(shí)到,避免與行業(yè)（RWI）或可能影響臨床政策的其他實(shí)體,建立真實(shí)或可查證關(guān)系的重要性。ACC維護(hù)了一個(gè)數(shù)據(jù)庫跟蹤ACC成員和參與ACC活血包括參與開發(fā)ECDP的人員）人員的所有相關(guān)關(guān)系。ECDP按照ACCRWI政策確定什么構(gòu)成相關(guān)關(guān)系,并由SSOC進(jìn)行額外審查。ECDP寫作小組必須由與RWI沒有關(guān)系的個(gè)人擔(dān)任主席或共同主持。盡管副主席和寫作小組成員可能與RWI有關(guān)系,但他們必須占寫作小組的50%以下。寫作組、外部審閱者和SSOC成員的相關(guān)披露,請參見附錄1和2。為確保完全透明,補(bǔ)充附錄1中提供了完整的披露信息列表,包括與本文檔無關(guān)的關(guān)系。不鼓勵(lì)參與者在整個(gè)寫作過程中獲取相關(guān)的RWI信息。3假設(shè)和定義為了限制解釋上的不一致,編寫小組在制定ECDP時(shí)考慮了具體的假設(shè)（例如,不同人群的治療效果）?在適用或適當(dāng)?shù)那闆r下提供參考資料。3.1一般臨床假設(shè).盡管許多主題對所有心衰患者都是通用的,但這項(xiàng)工作的重點(diǎn),包括路徑建議,是針對HFrEF患者的。.盡管某些建議可能與急性心衰住院或LVEF>40%的患者有關(guān),但本文件主要關(guān)注LVEFW40%的慢性非臥床HFrEF患者的治療。.專家共識(shí)寫作委員會(huì)認(rèn)可2013年ACC/AHA心衰指南（3）以及隨后的2016年和2017年ACC/AHA/心衰SA重點(diǎn)更新（4,6）中列舉的循證的心衰治療和管理方法。.這些方案假定臨床醫(yī)生將根據(jù)需要從藥劑師、心臟病專家、心衰專家和/或疾病管理計(jì)劃和/或其他相關(guān)醫(yī)學(xué)專家（例如,內(nèi)分泌專家或腎臟專家）尋求知識(shí),以指導(dǎo)臨床管理。.在所有情況下,患者的意愿和價(jià)值觀都應(yīng)與循證的臨床判斷結(jié)合起來,指導(dǎo)臨床決策。.在任何時(shí)候,這些推薦和方案都可能被新數(shù)據(jù)所取代。.2定義心衰的ACC/AHA分期:A期:存在心衰高風(fēng)險(xiǎn),但沒有結(jié)構(gòu)性心臟病或心衰癥狀。B期:結(jié)構(gòu)性心臟病,但無心衰體征或癥狀。C期:結(jié)構(gòu)性心臟病,既往或當(dāng)前有心衰癥狀。D期:需要專門干預(yù)的難治性心衰。GDMT:指南導(dǎo)向的藥物治療,代表臨床實(shí)踐指南支持的治療選擇。HFrEF:臨床診斷心衰,LVEF440%。紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級:I級:體力活動(dòng)不受限制。一般的體力活動(dòng)不會(huì)引起心衰的癥狀。U級:體力活動(dòng)輕微受限。休息時(shí)舒適,但是一般的體力活動(dòng)會(huì)引起心衰癥狀。m級:體力活動(dòng)顯著受限制。休息時(shí)舒適,但低于正?；顒?dòng)會(huì)導(dǎo)致心衰癥狀。IV級:進(jìn)行任何體力活動(dòng)都有癥狀,或休息時(shí)也有癥狀。最佳治療:針對特定患者,以目標(biāo)劑量或最高耐受劑量提供治療。目標(biāo)劑量:在臨床試驗(yàn)中的目標(biāo)劑量。

圖1是2017ACCECDP摘要圖的更新,概述了有關(guān)HFrEF的10個(gè)關(guān)鍵問題。闇!.射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭的10個(gè)關(guān)鍵問題t—H30233t??x<x<iuu<如何執(zhí)行GDt—H30233t??x<x<iuu<如何執(zhí)行GD、!T…問題1.啟動(dòng)、添加和轉(zhuǎn)換包括新治療在內(nèi)的GDMT治療方案（圖2和圖3）問題ユ.滴定目標(biāo)劑量、適應(yīng)癥、禁忌疝和選打HFrEFGDM!的其他與慮（表1ー表5）考慮監(jiān)測如何應(yīng)對挑戰(zhàn)”*問題3.轉(zhuǎn)診號慮傳診給心衰康家的因素（表6）問題4.協(xié)作管理心衰團(tuán)隊(duì)的基本技能（表7）基本團(tuán)隊(duì)心衰管理的基礎(chǔ)設(shè)施（表8）問題5.依從性不依從的因素（表9）提高依從性的考慮（表10）問題6.特定的患者隊(duì)列循證推薦和特定隊(duì)列的風(fēng)險(xiǎn)評估非裔美國人、老年人和虛弱各（表11）問題7.藥價(jià)和可及性降低患看治療費(fèi)川的策略（表12）填寫事先授權(quán)表格有用的信息（表13和補(bǔ)充附衆(zhòng)X2）如何管理?..問題8.日益増加的復(fù)雜性12項(xiàng)HFrEF病理生理目標(biāo)和治療（表14）10項(xiàng)原則和指導(dǎo)優(yōu)化治疔的行動(dòng)問題9.共病建議采取行動(dòng)的常見心血管和歩心血管共?。ū?5）問題10.姑息治療/臨終關(guān)懷7項(xiàng)原則和考慮采取姑息治療的行動(dòng)GDMT:指南導(dǎo)向的藥物治療:HFrEF;射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭5.說明和基本原理:心衰中10個(gè)關(guān)鍵問題的答案對于HFrEF/如何為啟動(dòng)、添加或切換到新的循證指南指導(dǎo)的治療對于慢性HFrEF已確立的治療包括ARNI、ACEIs、ARBs、0ー阻滯劑、拌利尿劑、醛固酮拮抗劑、骯屈嗪/異山梨酯（HYD/ISDN）以及伊伐布雷定。除了裨利尿劑外,所有這些治療都在RCT中被證明能改善癥狀、降低住院率和/或延長生存期（3）地高辛作為HFrEF治療藥物的應(yīng)用缺乏新的數(shù)據(jù);其在現(xiàn)代HFrEF治療中的應(yīng)用主要集中在其對低血壓患者合并AF作為心率控制藥的作用。在2017年ECDP專注于優(yōu)化HFrEF的治療方法發(fā)布之后,出現(xiàn)了更多支持ARNI在HFrEF患者中作用擴(kuò)大的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)包括在某些未使用過ACEI或ARB治療的患者中,用ARN!從頭治療（7-10）。患者報(bào)告的結(jié)果指標(biāo)（如癥狀、身體功能和生活質(zhì)量）快速改善的證據(jù),以及ARNIs在慢性HFrEF中逆轉(zhuǎn)重塑作用的證據(jù),獨(dú)立于ACEIs/ARBs的背景治療（11）。尚不清楚從頭開始治療對于所有HFrEF患者（例如低血壓或非常晩期的心衰患者）是否最佳,并且我們確實(shí)認(rèn)識(shí)到某些患者在付款人覆蓋率和ARNIs相關(guān)費(fèi)用方面面臨的挑戰(zhàn)。自2017年ECDP公布以來的另一項(xiàng)重要進(jìn)展是,FDA批準(zhǔn)了一種候選SGLT2抑制劑,并將其添加到可用于治療HFrEF的藥物庫中。在DAPAー心衰（評估達(dá)格列凈治療慢性心衰患者,對于心衰惡化率或心血管死亡率影響的研究）試驗(yàn)中,對于有和沒有T2DM的患者,證實(shí)達(dá)格列凈化可降低心血管死亡率和心衰住院率（12）。此外,EMPEROR-Reduced（恩格列凈治療慢性HFrEF患者結(jié)局試驗(yàn)）試驗(yàn)顯示,恩格列凈治療有和沒有DM的HFrEF患者,可減少心衰住院率或心血管死亡率（13）。因此,很明顯SLGT2抑制劑治療HFrEF患者,顯示出有益的類效應(yīng)。鑒于這些進(jìn)展,認(rèn)為何時(shí)以及如何添加、轉(zhuǎn)換和滴定所有HFrEF治療至最大耐受劑量以及理想的目標(biāo)劑量（圖1,表1）非常重要。表1.選擇心衰GDMT和新藥治療的起始劑量和目標(biāo)劑量（正文中討論了每種治療的選擇和時(shí)機(jī),以及應(yīng)在哪些治療中添加）

起娟萌目標(biāo)劑量B受體阻滯劑比索洛爾1.25mg:Q.d.QdlOmg,卡維地洛3.125mg,Bid.體重く85kg25mg,B.i.d.琥珀酸美托洛爾12.5-25mg:200mg,ARNI24/26mg79/51mg=Bid.97/103mg,Bi.d.ACEI卡托普利6.25mgsT.i.d.50mg：Ti.d.依那普利2.5mg,B.i.d.10-20mg,Bi.d.賴諾普利2.5-5mg,Q.d.20-40mg：Q.d.雷米普利1.25mg:Q.dL10mg:Q.d.ARB坎地沙坦4-8mg：Q.d.32mg,Q.d.氣沙坦25-50mg,Q.d.150mg：Q.d.織沙坦40mg,B.i.d.160mg,B.i.d.醛固酮拮抗劑依普利酮25mg,Q.d.50mg=Q.d.螺內(nèi)酯12.5-25mg,Q.d.12.5-25mg,Qd.SGLT2抑制劑達(dá)格列浄10mg:Q.d.10mg:Q.d.恩格列浄10mg,Q.d.10mg.Q.d.血管擴(kuò)張藥胱屈嗪25mg,Ti.d.75mglTi.d.硝酸異山梨酯,20mg：Ti.d.40mg,Ti.d.復(fù)方HYD/ID、T20mg37.5mg：Ti.d.2片/Ti.d.伊伐布雷定2.5-5mg：B.i.d.滴定至心率50-60次吩BidACC=美國心臟病學(xué)院;ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑;AHA=美國心臟協(xié)會(huì);ARB=血管緊張素受體阻滯劑;ARNI=血管緊張素受體ー腦菲肽酶抑制劑;GDMT=指南導(dǎo)向的藥物治療;心衰=心衰;HFrEF=射血分?jǐn)?shù)降低的心衰,?心衰SA=美國心衰學(xué)會(huì);56仃2=鈉ー葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2。地高辛仍然適用于HFrEF,但本文件中沒有值得額外評論的當(dāng)代數(shù)據(jù)。讀者可參考已有的指南聲明（3）。ACC/AHA/心衰SA指南不推薦使用硝酸異山梨酯。ACC/AHA/心衰SA指南將?肖酸異山梨酯與陰苯噠嗪固定劑量的聯(lián)合,或單獨(dú)處方的聯(lián)合,均視為心衰指南導(dǎo)向的治療。心衰是ー種復(fù)雜的綜合征,通常伴有多種共病;大多數(shù)患者服用多種藥物。目前還沒有臨床試驗(yàn),專門評估多病并存患者接受有指征治療的更大獲益或過度風(fēng)險(xiǎn)的可能性。為了評估藥物的耐受性并最好地評估心衰的表現(xiàn),通常需要對患者逬行更頻繁的隨訪,尤其是在開始治療或滴定治療后。啟動(dòng)GDMT圖2詳細(xì)介紹了對于新診斷的有癥狀的HFrEF患者開始GDMT的推薦。

S2.包括新型治疔在內(nèi)的GDMT治療方案C期HFrEF的治療1SGLT21加 ESGLT21加 E?リ行《：3Iハ密址V?小耐受或4”リ催”.4q電MBAM△地?情在セ靖，4府3和宿?O動(dòng)論"的?:玄.卜?用爾???1?夫托海爾.比本港爾?AEC!■7K先?！靶蛠?，"制?ABA;ガル?二代?MtAJtB的や?。?セWM而劑;A1Z-僧—二體aw-啾！b.?受1—血: 2mm.綠色小苗床實(shí)踐指向1類推薦的治疔,黃色小2類推薦的治疔.包括新治療在內(nèi)的指導(dǎo)性醫(yī)學(xué)治療的治療方案綠色表示根據(jù)臨床實(shí)踐指南屬于!類治療,而黃色表示II類治療。對于一位新發(fā)的C期HFrEF患者,ー個(gè)常見的問題是首先使用B受體阻滯劑還是RAAS抑制劑(ARNI/ACEI/ARB)。寫作委員會(huì)建議啟動(dòng)ARNI/ACEI/ARB或口受體阻滯齊リ均可。在某些情況下,ARNI/ACEI/ARB和B受體阻滯劑可以同時(shí)啟動(dòng)。無論起始順序如何,都應(yīng)及時(shí)(例如,每2周）將兩類藥物的劑量調(diào)整至最大耐受劑量或目標(biāo)劑量。當(dāng)患者仍然充血（"濕"）時(shí),啟動(dòng)ARNI/ACEI/ARB（表1,圖2和圖3）通常耐受性更好;而當(dāng)患者不太充血（"干"）且靜息心率不慢時(shí)下受體阻滯劑的耐受性更好;對于出現(xiàn)失代償體征或癥狀的患者,不應(yīng)啟動(dòng)B受體阻滯劑。HFrEF患者應(yīng)僅使用循證的P受體阻滯劑（表1,圖2和圖3）。第5.2節(jié)中討論了ARNI/ACEI/ARB和0受體阻滯劑的滴定。隨著最近的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持在較廣的HFrEF嚴(yán)重程度范圍內(nèi)使用SGLT2抑制劑,故在HFrEF患者的治療方案中,增加此類治療可改善臨床結(jié)局和患者報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)。圖3.慢性心衰決策路在專家共識(shí)中包括新治療在內(nèi)的指南導(dǎo)向的治療

〇 〇 GAECI:血今本，專換能抑制刎:ARB：キ/緊張厶受體「，沛何:ARNI:二濘増張東堂體ほ咽認(rèn)陸抑制劑:eGFR.估計(jì)的射小耳/過隼.*4維洛爾、成地酸美托洛ホ、比?洛爾?ARN!是濘選的藥物,但對］イ、能使用ARN!的思齊?則推薦用ACEIARB

圖エ慢性心衰決策路徑專家共識(shí)中包括新治療在內(nèi)的指南導(dǎo)向的治療（續(xù)）0 G 0AECI:向/景広東?揮忱?リ?一ARB；?q緊張東受體川其利:ARNI:血濟(jì)就先東場’レ，：能簿制利:eGFR:彷il的け小牛濾過（:SGLT21:法絢?皓稱、イX運(yùn)蚤門2抻制劑.

圖3.慢性心衰決策路徑專家共識(shí)中包括新治療在內(nèi)的指南導(dǎo)向的治療（續(xù)）AECX?曾驚K?轉(zhuǎn)換?/tm,AKB>*IHK張*父體陽海?hAnUi?営**本更體腦?1肽的抑制制,?GFR:佔(zhàn)it的闿小原域過?:SGLT21:的他3綃悔“例運(yùn)堂門2神創(chuàng)劑.指南導(dǎo)向的藥物治療,包括C心衰決策路徑專家共識(shí)中的新治療ARNIs是首選藥物,但對于不能使用ARNI的患者,推薦使用ACEI/ARB,5.1.2,血管緊張素受體ー腦啡肽抑制劑腦啡肽酶,也稱為中性內(nèi)肽酶,是ー種鋅依賴性金屬蛋白酶,可以使幾種血管活性肽（包括利鈉肽、腎上腺髓質(zhì)素、緩激肽以及P物質(zhì)）失活,每ー種活性肽在心衰的發(fā)病機(jī)理和進(jìn)展中都起著重要作用（14）。由于血管緊張素I!也是腦啡肽酶的底物,因此腦啡肽酶抑制劑會(huì)升高血管緊張素水平,這解釋了ARB共同給藥的基本原理。腦菲肽酶抑制劑不與ACEI聯(lián)合使用（15）,因?yàn)榇嬖谳^高的血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)。在PARADIGM一心衰（ARN!與ACEI的前瞻性比較,以明確其對心衰總體死亡率和發(fā)病率的影響）試驗(yàn)中,進(jìn)行了ARNI治療慢性HFrEF患者的測試（16,17）。該試驗(yàn)招募了EF<40%（1年后修改為435%）且有NYHAll-IV級癥狀的患者,他們在用穩(wěn)定劑量的ACEIs/ARB,而無其他背景GDMT。排除有血管性水腫病史、eGFR<30ml/min/1.73m2、癥狀性低血壓或收縮壓<100mmhg或當(dāng)前失代償?shù)男乃セ颊?。該試?yàn)開始于ー個(gè)連續(xù)的導(dǎo)入期,以確保隨機(jī)分組的每位患者均可以耐受ARNI和對照藥物依那普利的目標(biāo)劑量。在篩選的10513名候選者中,有2079名因不能達(dá)到依那普利或ARNI的目標(biāo)劑量而未隨機(jī)分組。大多數(shù)參加PARADIGM一心衰的患者,有NYHAII-III級癥狀（<100名患者具有NYHAIV級癥狀）。PARADIGM一心衰證實(shí)了與依那普利組相比,ARNI治療的患者，心血管死亡或心衰住院的主要終點(diǎn)絕對減少了4.7%（HR:0.80;95%CI:0.73至0.87;p<0.001)o在27個(gè)月內(nèi)為預(yù)防1個(gè)主要終點(diǎn)需要治療的患者人數(shù)為21人。這些結(jié)局差異包括心臟性猝死降低了20%。癥狀性低血壓在ARNI組更常見(14%比9.2%;p<0.001),但與腎功能惡化無關(guān)。ARN!組血管性水腫在數(shù)值上高于依那普利組,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2016年更新的心衰指南(6)推薦使用ARNI、ACEI或ARB降低慢性HFrEF患者的發(fā)病率和死亡率并且能耐受ACE!或ARB的NYHAII-II!級的患者,應(yīng)換用ARNI,以進(jìn)ー步降低發(fā)病率和死亡率(I:BR)(3,4,7,8)。ARNIs與舒張功能、LV功能、生活質(zhì)量和室性心律失常負(fù)荷的改善相關(guān)(8,10,11,18,19)o在PROVE一心衰(ARNI治療心衰期間,生物標(biāo)志物、癥狀和心室重構(gòu)改善的前瞻性研究)試驗(yàn)中,在用ARNI治療12個(gè)月后,中位數(shù)LVEF從28.2%增加至37.8%(差異:9.4%[95%CI:8.8%-9.9%];p<0.001),而中位左室舒張末期容積指數(shù)從86.93降至y4.15mL/m2(差異12.25mL/m2[四分位數(shù)范圍12.92至ー11.58];p<0.001瓶!中位左室收縮末期容積指數(shù)從61.68降至45.46mL/m2(差異:-15.29mL/m2[95%CI:-16.03至一14.55];p<0.001)?左心房容積指數(shù)和E/e’比值也顯著降低(11)。在PARADIGMー心衰試驗(yàn)沒有代表的重要亞組中,這些結(jié)果都得到了證實(shí),例如新發(fā)心衰或沒用ACEIs/ARBs的亞組、NT-proBNP濃度降低的亞組、或在研究過程中未達(dá)到目標(biāo)劑量的亞組。PROVE一心衰的結(jié)果進(jìn)一步得到隨機(jī)化EVALUATE?心衰(ARNI與依那普利對輕中度HFrEF患者主動(dòng)脈僵硬度的影響）的證實(shí),證明了與依那普利相比,ARNI治療12周,可觀察到逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的超聲心動(dòng)圖參數(shù)改善（20）。ー個(gè)常見的問題是在啟動(dòng)ARNI之前,是否必須使用醛固酮拮抗劑。由于目前尚無上游數(shù)據(jù)表明在用ARNI治療之前必須要用醛固酮拮抗劑,因此缺乏醛固酮拮抗劑治療,不應(yīng)延遲開始或轉(zhuǎn)換為ARNIO從ACEI或ARB過渡到ARNI的指導(dǎo)在圖2和3以及表1-4中進(jìn)行了詳細(xì)說明。當(dāng)從ACEI轉(zhuǎn)換為ARNI時(shí),應(yīng)嚴(yán)格遵守36小時(shí)的洗脫期,以避免血管性水腫,從ARB轉(zhuǎn)換為ARN!時(shí)不需要延遲。在最近的ー項(xiàng)研究（21）中,對ARNI的短期和保守起始方法進(jìn)行了比較。研究人員ヒ匕較了在3周和6周之間滴定到目標(biāo)劑量。兩種方法的耐受性相似,但漸進(jìn)滴定法可使先前接受低劑量ACEI/ARB治療的患者,最大限度地達(dá)到ARNI的目標(biāo)劑表2.ARNI、伊伐布雷定和SGLT2抑制劑的適應(yīng)癥?HFrEF(EF<40%)?NYHAII-IV綴心衰在GDXfT背景下,代替ACE!或ARB治療心衰使用伊伐布雷定的適應(yīng)癥?HFrEF(EF<35%)?用了。ー受體阻滯劑的最大耐受劑量靜息竇性心律,心率270次min?NYHAU-III綴心衰暨SGLT2抑劑的適應(yīng)癥韋或沒有DM的HFrEF(EF<M)%)?NYHAH-IV級心衰在GDMT背景下,聯(lián)用治療心衰ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑;ARB=血管緊張素受體阻滯劑;ARNI=血管緊張素受體ー腦菲肽酶抑制劑;EF=射血分?jǐn)?shù);GDMT=指南導(dǎo)向的藥物治療;心衰=心衰;HFrEF=射血分?jǐn)?shù)降低的心衰;NYHA=紐約心臟協(xié)會(huì);56仃2=鈉ー葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2。表3,特定患者人群中ARNI的劑量調(diào)整

人群拗週大劑量ACEI嘛那普利10mg每日總劑量或另ーACEI的治療等效劑量4951mg,Bid.大劑量ARBメ頡沙坦每日總劑量160mg或另ーARB的治療等效劑量從頭啟動(dòng)ARNI24126mg,Bid.イ利量或中劑量ACEI依那普利10mg每日總劑量或另ーACEI的治療等效劑量小劑量或中劑量ARB里頡沙坦每日總劑量160mg或另一ARB的治療等效劑量未用ACEI/ARB嚴(yán)重腎功能不全?（eGFR<30mLminl.73mり中度肝功能不全（Child-PughB級）老年人（年齡と75歲）ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑;ARB=血管緊張素受體阻滯劑;ARNI=血管緊張素受體ー腦菲肽酶抑制劑;eGFR=估計(jì)的腎小球?yàn)V過率;FDA=食品藥品管理局;PARADIGM一心衰=ARNI與ACEI的前瞻性比較,以確定對心衰中全球死亡率和發(fā)病率的影響。PARADIGM一心衰試驗(yàn)中未研究該人群。該聲明與FDA批準(zhǔn)的標(biāo)簽適應(yīng)癥一致。表4ARNI,伊伐布雷定和SGLT2抑制劑的禁忌癥和注意事項(xiàng)

宗云癥注意事項(xiàng)A)ARNI?在使用ACEI的36小時(shí)內(nèi)?腎功能不全:?有或沒有ACE!或ARB的血管性水腫病史ー輕度至中度(eGFR3559mL):無需調(diào)整起始劑量?懷孕ー嚴(yán)重?(eGFR<30mL):起始劑量減少到2426mg,Bid:每2-4周劑量倍増,如能耐受目標(biāo)?哺乳期(無數(shù)據(jù))維持劑蚩為97/103mg,Bido?嚴(yán)重肝損傷(Child-PughC)?肝損害:?DM患者聯(lián)用了阿利吉侖ー輕度(Child-PughA)：無需調(diào)整起始劑量?已知對ARBs或ARNIs過敏一中度(Child-PughB):起始劑量減至2426mg;Bid;每2-4周劑量培増,如能耐受目標(biāo)維持劑量為97103mg,Bido?腎動(dòng)脈狹窄?收縮壓vlOOmmHg?容量耗竭

B)伊伐布雷定?HFpEF?賣房結(jié)疾病?El?正常心絞痛的存在?心臟傳導(dǎo)阻滯?過敏?QT間期延長?嚴(yán)重肝損傷(Child-PughC)?急性失代償性心衰?血壓＜9050毫米汞柱,無起搏器的病態(tài)賣房結(jié)綜合征?竇房結(jié)阻滯?無起搏器的2度或3度阻滯?靜息心率＜60次min■持續(xù)性AF或房撲?心房起搏器依賴

C)SGLT2抑制劑?由于DM酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)増加,故未獲批準(zhǔn)用于TIDM?已知藥物過敏?哺乳期（無數(shù)據(jù)）?透析達(dá)格列凈治療心衰,eGFR<30mL恩格列凈治療心衰,eGFR<20mL?懷孕真菌性生殖器感染風(fēng)險(xiǎn)増加可能導(dǎo)致容量耗渴。如果適用,考慮調(diào)整利尿劑劑量,DM患者酮癥酸中毒:一推薦在計(jì)劃手術(shù)前暫時(shí)停藥,以避免潛在的酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)ー無論血糖水平如何,評估有代謝性酮癥酸中毒癥狀和體征的患者在口服攝影入量減少或液體丟失的情況下暫時(shí)停藥尿膿毒癥和腎盂腎炎:評估患者的尿路感染癥狀和體征如有指征,及時(shí)治療?會(huì)陰壞死性筋膜炎（Fournier壞疽）:女性和男性患者均發(fā)生罕見、嚴(yán)重、危及生命的情況:評估患者生殖器或會(huì)陰部位疼痛或壓痛、紅斑或腫脹,并伴有發(fā)熟或不適。ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑;AF=心房顫動(dòng);ARB=血管緊張素受體阻滯劑;EF=射血分?jǐn)?shù);eGFR=估計(jì)的腎小球?yàn)V過率;￡5RD=終末期腎臟疾病;FDA=食品藥品管理局;心衰=心衰;HFpEF=保留射血分?jǐn)?shù)的心衰;PARADIGM一心衰=ARN!與ACEI的前瞻性比較,以確定對心衰的全球死亡率和發(fā)病率的影響;56仃2=鈉ー葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2O此人群未在PARADIGM一心衰中進(jìn)行研究。該聲明與FDA批準(zhǔn)的標(biāo)簽適應(yīng)癥一致?？紤]優(yōu)化治療的理想時(shí)間是在HFrEF住院期間,讀者可以閱讀2019年ACC決策路徑專家共識(shí),該路徑涉及心衰住院患者的風(fēng)險(xiǎn)評估、管理和臨床表現(xiàn)（22）。盡管基于醫(yī)院的開始使用ARNI的討論,超出了本文件的范圍,但在從醫(yī)院到家庭的過渡期間,優(yōu)先考慮患者GDMT的持續(xù)滴定是很重要的。PIONEER一心衰（ARNI與依那普利對急性心衰發(fā)作后穩(wěn)定患者的NT-proBNP影響的比較）試驗(yàn)確定,在急性失代償性心衰住院期間患者血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后啟動(dòng)ARNI是可行的23）;在PIONEERー心衰中,接受ARNI治療的患者中有25%出現(xiàn)了低血壓。因此,確?；颊咴陂_始治療時(shí)沒有血容量減少可以幫助避免此問題。值得注意的是,TRANSITION（急性失代償事件發(fā)生后HFrEF患者出院前和出院后啟動(dòng)ARNI的ヒ價(jià)交）研究表明,大約一半的患者,可以在住院啟動(dòng)或出院后不久啟動(dòng)治療,10周內(nèi)達(dá)到目標(biāo)劑量（24）o因此,在患者出院后,應(yīng)繼續(xù)努力優(yōu)化GDMT（包括在可能滴定至目標(biāo)劑量）。臨床醫(yī)生應(yīng)注意,與ACEI/ARB相比，ARNI可能對血壓產(chǎn)生更顯著的影響。因此,對于臨界血壓（例如,收縮壓ぐ00mmHg）的患者,建議謹(jǐn)慎用藥并進(jìn)行隨訪。在臨床表現(xiàn)穩(wěn)定的非充血患者中,經(jīng)驗(yàn)性適度減少伴利尿劑可減輕ARNI的降壓作用。最后,盡管在ARNI研究中,有慢性HFrEF和NYHAIV級癥狀的患者人數(shù)有限,但在這一高危人群中ARNI仍然是適應(yīng)癥。ARN!在更嚴(yán)重類型HFrEF中的作用,仍在探索中（25）。在事先未使用ACEI或ARB的情況下從頭啟動(dòng)ARNI一名患者有可能被確定為符合啟動(dòng)ARNI的所有標(biāo)準(zhǔn),但尚未接受ACE!或ARB治療。臨床研究的最新數(shù)據(jù)（7-9）以及累積的臨床經(jīng)驗(yàn)表明,直接啟動(dòng)ARNI,而不需ー個(gè)用ACEI或ARB的預(yù)處理期,是ー種安全有效的策略。在ー項(xiàng)前瞻性研究中,比較了ARNI的不同起始策略的耐受性（21）,與已經(jīng)服用ACEI/ARB的患者相比,新發(fā)HFrEF患者或未服用ACEI/ARB的患者,沒有出現(xiàn)意外的不良反應(yīng)。同樣,在對符合ARNI治療條件的患者進(jìn)行的ー項(xiàng)開放標(biāo)簽的前瞻性研究中,PROVE一心衰研究表明了在新發(fā)HFrEF患者或未接受ACEIs/ARBs治療的患者中,耐受性良好且顯著逆轉(zhuǎn)了心臟重構(gòu),其中LVEF平均增加12%持續(xù)1年。這些結(jié)果還得到了急性HFrEF研究數(shù)據(jù)的支持,這些數(shù)據(jù)表明了先前未使用ACEI/ARB治療患者的有效性和耐受性（9,26）。在PIONEER-心衰試驗(yàn)預(yù)先設(shè)定的亞分析中,與依那普利相比,住院啟動(dòng)ARNI治療的新發(fā)心衰患者,其利鈉肽濃度降低幅度更大,安全性可比,早期臨床結(jié)局有顯著改善（23）;在ACEI/ARB預(yù)治療的情況下,這種早期臨床結(jié)局的改善將消失。由于有了大量數(shù)據(jù),現(xiàn)在推薦直接使用ARNI的方法。當(dāng)從頭開始用ARN!時(shí),應(yīng)考慮密切隨訪和系列評估（血壓、電解質(zhì)和腎功能）,任何此類藥的使用都應(yīng)考慮血管性水腫或低血壓的風(fēng)險(xiǎn)（圖2和3,表1至表4）。在提出啟動(dòng)ARNI的推薦（無論作為轉(zhuǎn)換還是從頭治療）時(shí),寫作委員會(huì)建議在共同決策的框架內(nèi)做出決定。（/topics/heart-failure/assets/decision-aid/drug-options-for-patients-with-heart-failure））o寫作委員會(huì)意識(shí)到,由于付款人覆蓋范圍和無法負(fù)擔(dān)的自付費(fèi)用方面的挑戰(zhàn)，并非所有的HFrEF患者都容易獲得ARNI。盡管ARNI是HFrEF中首選的RAAS，但在決定不使用ARNI的情況下,應(yīng)使用ACEI/ARB降低HFrEF患者的發(fā)病率和死亡率。伊伐布雷定心率獨(dú)立預(yù)測HFrEF的預(yù)后。對口受體阻滯劑試驗(yàn)的薈萃分析表明,減慢心率與改善預(yù)后直接相關(guān)（27）。HFrEF中使用的循證B受體阻滯劑的劑量反應(yīng)關(guān)系已經(jīng)得到證明（即劑量越高,結(jié)局越好）（27）。在開始使用伊伐布雷定之前,應(yīng)先優(yōu)化循證的B受體阻滯劑的劑量,并將其增加至目標(biāo)劑量,只要不存在過度的心動(dòng)過緩即可。一些接受最佳B受體阻滯劑治療的明顯代償良好的患者，持續(xù)靜息心率超過70次/min,而ー些患者不耐受將B受體阻滯劑調(diào)高至目標(biāo)劑量，并且心律加快。對于使用低劑量B受體阻滯劑的患者,其心率可能低于70次/min,只要患者保持無癥狀,就應(yīng)繼續(xù)將口受體阻滯劑調(diào)高至最大耐受劑量或目標(biāo)劑量。伊伐布雷定是降低竇性心律的慢性HFrEF患者心率的輔助手段。伊伐布雷定是參與竇房結(jié)活動(dòng)的開電流的特異性抑制劑,可在不降低血壓的情況下,降低正常竇性心律患者的心率。在對6505名穩(wěn)定、慢性、主要為NYHAII-III級HFrEF的受試者進(jìn)行的SHIFT（If抑制劑伊伐布雷定治療收縮期心衰）試驗(yàn)中,加入GDMT的伊伐布雷定治療,顯著降低了心衰住院率（28）。特別是對于有口受體阻滯劑禁忌癥的患者、當(dāng)B受體阻滯劑的劑量<GDMT目標(biāo)值的50%時(shí)（29）,并且在研究進(jìn)入時(shí)靜息心率と77次/min的患者（30）。必須強(qiáng)調(diào)的是,伊伐布雷定僅適用于主要為竇性心律的患者,而不適用于持續(xù)性或慢性房顫,發(fā)生100%心房起搏的患者或不穩(wěn)定的患者。陣發(fā)性AF史并非伊伐布雷定的禁忌證在SHIFT研究中近10%的患者有陣發(fā)性AF病史。在這項(xiàng)研究中,要求至少有40%的時(shí)間為竇性心律。從安全的角度來看,使用伊伐布雷定治療的患者心動(dòng)過緩和暫時(shí)性視カ模糊的發(fā)生率更高（28）。在2016ACC/AHA/心衰SA更新的心衰指南中（6）,伊伐布雷定為Ha類推薦,證據(jù)水平:BR（3,4）,以降低已接受GDMT（包括最大耐受劑量的B受體阻滯劑）、為竇性心律、且靜息心率大于70次/min的HFrEF（LVEF<35%）患者心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)（圖2和3,表1,2和5）。表4列舉了伊伐布雷定的禁忌癥。表5.推薦的伊伐布雷定起始劑量人群起始劑量用了最大耐受的％受體阻滯劑劑量,靜息心率仍270次/分鐘5mg,Bid髄餐服用傳導(dǎo)阻滯史年齡と75歲2.5mg,Bid.隨餐服用鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑2020年ACC關(guān)于T2DM患者降低心血管風(fēng)險(xiǎn)新治療的決策路徑專家共識(shí),涵蓋了使用SGLT2抑制劑降低一般心血管風(fēng)險(xiǎn)的方法（31）。但是,該文件并未專門關(guān)注SGLT2抑制劑在HFrEF治療中的新作用。在患有HFrEF的患者中,數(shù)據(jù)支持SGLT2抑制劑為有價(jià)值的治療。有證據(jù)表明,無論是否存在DM,使用SGLT2抑制劑,重大事件（如住院或死亡）的風(fēng)險(xiǎn)均降低。盡管這些藥物治療HFrEF獲益的機(jī)制仍未明確,但使用SGLT2抑制劑治療會(huì)導(dǎo)致滲透性利尿和鈉利尿,降低動(dòng)脈壓カ和僵硬度,并轉(zhuǎn)向基于酮體的心肌代謝（32）。進(jìn)ー步的獲益可能是由于減輕了心臟的前、后負(fù)荷,從而減少了心臟負(fù)荷或損傷,同時(shí)減少了肥厚和纖維化,這將對心肌重塑產(chǎn)生有利影響。證明SGLT2抑制劑治療HFrEF獲益的第一項(xiàng)研究,檢查了達(dá)格列凈在HFrEF患者中的作甩DAPA一心衰研究表明,在4,744例HFrEF患者中,無論是否存在T2DM，達(dá)格列凈組發(fā)生心衰惡化或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn),均低于安慰劑組（達(dá)格列凈組與安慰劑組為163%對21.2%;HR:0.74;95%CI:0.65至0.85）〇此外,達(dá)格列凈顯示出復(fù)合終點(diǎn)的每個(gè)單獨(dú)成分均顯著降低,首次出現(xiàn)心衰惡化（心衰住院/急診心衰）的風(fēng)險(xiǎn)降低了30%,而心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了18%。（12）。DEFINE一心衰（達(dá)格列凈對心衰患者的癥狀和生物標(biāo)志物的影響）研究表明,無論是否存在DM,達(dá)格列凈都改善了與心衰相關(guān)的健康狀況或利鈉肽濃度（33）。在EMPEROR-Reduced試驗(yàn)中,將3,730例慢性HFrEF患者,隨機(jī)分配給恩格列凈與安慰劑,發(fā)現(xiàn)恩格列凈可顯著降低伴和不伴DM的成年人,發(fā)生心血管死亡或心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)（19.4%對24.7%;HR:0.75;95%CI:0.65-0.86）。該試驗(yàn)還表明,恩格列凈治療可延緩eGFR隨時(shí)間的下降（13）。隨后對DAPA-心衰和EMPEROR-Reduced進(jìn)行的薈萃分析表明，恩格列凈和達(dá)格列凈對心衰住院的影響是一致的,并且這些藥物降低了全因和心血管死亡,改善了患者的腎臟結(jié)局（34）。表1中詳細(xì)列出了SGLT2抑制劑的劑量，表4中列出了SGLT2抑制劑的注意事項(xiàng)和禁忌癥。DAPA一心衰試驗(yàn)未納入eGFR<30mL的患者,然而,達(dá)格列凈已被批準(zhǔn)用于腎功能較差患者的HFrEF治療。納入EMPEROR-Reduced試驗(yàn)的eGFR下限為20mLo寫作委員會(huì)認(rèn)識(shí)到,SGLT2抑制劑的糖尿效應(yīng)在eGFR低于這些閾值的患者中可能會(huì)減弱,?對于腎功能不全比最近這些研究中的患者更嚴(yán)重的患者,SGLT2抑制劑對HFrEF治療的獲益尚不清楚。建議對EGFR低于關(guān)鍵研究納入標(biāo)準(zhǔn)的患者,使用SGLT2抑制劑時(shí)要謹(jǐn)慎,特別是SGLT2抑制劑在使用的第一年與腎功能輕度惡化有關(guān)。HFrEF治療的啟動(dòng)和滴定路徑方案共識(shí)圖2和3描繪了針對HFrEF患者啟動(dòng)和滴定循證治療的策略。如前文所述,在診斷出心衰后,應(yīng)每2周進(jìn)行ー次治療調(diào)整,并且某些患者可以耐受更快的GDMT滴定。臨床醫(yī)生的目標(biāo)應(yīng)在心衰初始診斷后3-6個(gè)月內(nèi)達(dá)到最佳GDMT（但是，對于某些患者,這種快速時(shí)間表可能在邏輯上不可行）＜.GDMT應(yīng)該繼續(xù)上調(diào)劑量,以達(dá)到這些治療的最大耐受劑量或目標(biāo)劑量。在隨訪期間,應(yīng)經(jīng)常重新評估患者的臨床狀況,血壓和腎功能（和電解質(zhì)）。嵌入疾病管理方案中的結(jié)構(gòu)化藥物滴定計(jì)劃,闡明了藥物起始策略和后續(xù)策略,表明在出院后6個(gè)月內(nèi)達(dá)到GDMT目標(biāo)劑量是有用的（35）0在達(dá)到GDMT目標(biāo)（或最大耐受）劑量后3-6個(gè)月,應(yīng)重新評估心室功能,以確定對設(shè)備治療（例如植入式心臟復(fù)律除顫器和心臟再同步治療）的需求。對于那些猝死風(fēng)險(xiǎn)較高的患者（例如,缺血性心肌病、LVEF<30%、有心室異位搏動(dòng)的證據(jù)）,可縮短隨訪成像的時(shí)間（例如3個(gè)月）,而在那些風(fēng)險(xiǎn)較低的患者中,隨訪時(shí)間可延長（例如6個(gè)月）（3）。在已經(jīng)植入此類設(shè)備的患者中,影像復(fù)查可進(jìn)ー步推遲。嚴(yán)重的二尖瓣反流和經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)的使用重度原發(fā)性慢性MR導(dǎo)致HFrEF時(shí),建議手術(shù)治療（36）。重度慢性功能性MR的治療存在爭議。在使用經(jīng)皮穿刺導(dǎo)管修復(fù)之前,初始步驟應(yīng)包括GDMT的優(yōu)化和團(tuán)隊(duì)參與管理決策。2018年,發(fā)表了2項(xiàng)經(jīng)皮二尖瓣修復(fù)的大型RCTOMITRA-FR（使用MitraClip裝置對重度功能性/繼發(fā)性MR進(jìn)行經(jīng)皮修復(fù)兩COAPK用MitraClip經(jīng)皮治療心衰患者功能性MR的心血管結(jié)局評估）試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)果不一致。盡管在MITRA-FR中未觀察到ニ尖瓣經(jīng)皮夾閉的獲益，但COAPT研究報(bào)告,在GDMT和器械治療耐受性最高的人群中,3-4級MR癥狀性心衰患者的心衰住院率和死亡率降低（37,38）。MITRA-FR和COAPT之間存在實(shí)質(zhì)性差異,但ー項(xiàng)主要的差異是,在使用經(jīng)皮二尖瓣緣對緣重新定位之前,COAPT對優(yōu)化GDMT的要求不同;在COAPT中，90%的研究參與者在手術(shù)前接受了口受體阻滯劑,70%接受ARNI/ACEI/ARB,50%接受醛固酮拮抗劑。最佳GDMT可導(dǎo)致心臟重構(gòu)逆轉(zhuǎn),左室容量減少（7）和功能性MR隨之減少（39）;因此,盡管經(jīng)皮二尖瓣修復(fù)對已優(yōu)化GDMT和有重度MR持續(xù)癥狀的患者可獲益,但至關(guān)重要的是,在轉(zhuǎn)診之前應(yīng)優(yōu)化GDMT,以確?；颊咦畲蟪潭鹊貜膬?yōu)化GDMT和緣對緣修復(fù)中綜合獲益?？赡懿皇切轮委熤刚鞯幕颊吣承┗颊叩慕砂Y可能會(huì)阻止開始使用某些藥物。此外,知情的患者在收到所有支持和反對這些治療的證據(jù)后,可以就其獲益和風(fēng)險(xiǎn)做出個(gè)人判斷,并決定不接受治療。對于因其他共病而導(dǎo)致的預(yù)期壽命短（＜1年）的患者,某些治療（例如可植入設(shè)備）可能不合適。同樣,考慮用于高級治療（即移植或左心室輔助裝置）的NYHAIV級和D期心衰患者、家庭用正性肌力藥、臨終關(guān)懷或開始新藥治療的患者,可能是不合適的,尤其是鑒于在此類患者中缺乏療效證據(jù)情況下。5.2鑒于多種治療藥物,包括可能觸發(fā)GDMT發(fā)生其他變化的臨床評估增強(qiáng)（例如,影像數(shù)據(jù)、生物標(biāo)志物和充盈壓）,如何實(shí)現(xiàn)心衰的優(yōu)化治療?目標(biāo)劑量為了實(shí)現(xiàn)慢性HFrEF患者GDMT的最大獲益,必須啟動(dòng)治療并滴定到最大耐受劑量(16,40-42)。GDMT的劑量高于RCT研究的劑量,即使能夠耐受,也不知道能否增加獲益,故通常不推薦這樣做。滴定策略在圖2和3中詳細(xì)介紹。達(dá)到GDMT的目標(biāo)劑量或最大耐受劑量是滴定的目標(biāo)。對于沒有失代償性心衰證據(jù)、且無更高劑量禁忌癥的患者邛受體阻滯劑的劑量應(yīng)每2周調(diào)整一次(43)。對于體弱或血壓偏低的患者可能需要更長的調(diào)整時(shí)間,而對于臨床穩(wěn)定且無低血壓的患者,更快速的滴定可能是合理的。調(diào)整后,應(yīng)告知患者,心衰癥狀,例如呼吸困難、疲勞、勃起功能障礙或頭暈,可能會(huì)暫時(shí)加重。在沒有低血壓、電解質(zhì)/腎功能不穩(wěn)定性、或既往用ACEI或ARB發(fā)生過血管性水腫的情況下,ARNI是首選的RAAS抑制劑。如果不能使用ARNI,貝リ應(yīng)使用ACE!或ARB,除非有禁忌癥。ARNI/ACEI/ARB的滴定類似于B受體阻滯劑,應(yīng)監(jiān)測腎功能、血鉀和血壓。對于臨床穩(wěn)定的患者,更快速的滴定也是合理的。對于服用ARNI的患者,可以每2周增加一次劑量,以便有時(shí)間適應(yīng)血管緊張素受體和腦菲肽酶聯(lián)合抑制所產(chǎn)生的血管舒張作用同時(shí)還應(yīng)監(jiān)測腎功能、血鉀,尤其是血壓。為了ARNI/ACEI/ARB的最佳滴定,可能需要減少利尿劑的劑量。在這種情況下,需要仔細(xì)注意血鉀濃度,因?yàn)榘槔騽┑睦涀饔每赡懿粡?fù)存在,可能需要限制補(bǔ)充鉀和/或膳食鉀。對于已經(jīng)接受B受體阻滯劑和ARNI/ACEI/ARB治療,且沒有治療禁忌癥的癥狀性慢性HFrEF患者,作為治療的一部分,可添加醛固酮受體拮抗劑（ARA）（3）。在添加ARA之前,其他藥物無需達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量。臨床試驗(yàn)中使用的ARA的劑量,通常低于可能影響血壓的劑量,就足以達(dá)到臨床療效。必須遵守監(jiān)測腎功能和血鉀的指南推薦（4）o對于已經(jīng)接受B受體阻滯劑、ARNI/ACEI/ARB和ARA治療的慢性HFrEF患者,如果沒有禁忌癥,作為治療的一部分,可添加SGLT2抑制齊!J。關(guān)于ARNI和SGLT2抑制劑聯(lián)用的數(shù)據(jù)很少。然而,在DAPA一心衰和EMPEROR-Reduced試驗(yàn)中,SGLT2抑制的獲益,在已經(jīng)接受ARNI治療的患者中是一致的,對這兩項(xiàng)試驗(yàn)的匯總分析證實(shí)了這ー發(fā)現(xiàn)（12,34,44）,?在DAPA一心衰試驗(yàn)中,在少數(shù)接受ARNI的患者中,在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都可以看到加入達(dá)格列凈的累加獲益（45）。在添加SGLT2抑制劑之前,其他藥物無需達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量。根據(jù)體重和癥狀的密切監(jiān)測,可能需要調(diào)整裨利尿劑的劑量（46）。在使用胰島素或胰島素一促泌劑（如磺眼類）的患者中,通過讓內(nèi)分泌醫(yī)生和初級保健醫(yī)生參與來協(xié)調(diào)管理可能有助于降低DM患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。由于多種原因,有HYD/ISDN治療指征的心衰患者,通常被忽略。然而,考慮到這種聯(lián)合治療的獲益（死亡率相對降低43%,心衰住院率相對降低33%）以及對健康狀況的有利影響（47）,非裔美國人,一旦達(dá)到P受體阻滯劑、ARNI/ACEI/ARB和ARA的目標(biāo)劑量或最大耐受劑量,應(yīng)接受HYD/ISDN治療（3）。對于NYHAIII-IV級癥狀的患者,這種藥物聯(lián)合治療尤其重要。最后,對于B受體阻滯劑用到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量,心率仍と70次/min的患者,可以添加并在2周時(shí)滴定伊伐布雷定（6）,以降低心率。藥物滴定的障礙在某些情況下,可能無法將GDMT滴定至臨床試驗(yàn)中達(dá)到的目標(biāo)劑量。在臨床實(shí)踐中看到的患者可能與參加試驗(yàn)的患者大不相同。例如,在臨床實(shí)踐中看到的患者通常年齡較大,可能會(huì)發(fā)生更多的副作用,包括低血壓,并且可能有更多的共病會(huì)限制滴定。盡管缺乏數(shù)據(jù),但可以合理地假設(shè),低于目標(biāo)劑量的多種GDMT可能比大劑量的1-2種藥物更有效地降低風(fēng)險(xiǎn)。腎功能異常和/或高鉀血癥是GDMT啟動(dòng)和滴定的常見障礙。對于高鉀血癥患者,應(yīng)提供有關(guān)低鉀飲食的教育。另外,新型的鉀粘合劑（聚對映體和環(huán)硅酸鋅鈉）現(xiàn)已獲得FDA的批準(zhǔn),可以考慮使用。但是,關(guān)于在HFrEF患者中使用此類藥物的情況還需要更多數(shù)據(jù),因?yàn)樯形醋C明使用此類藥物會(huì)增加GDMT的使用或?qū)颊哳A(yù)后產(chǎn)生影響。另外,這些藥物引起了人們對成本何及性及其對多藥治療貢獻(xiàn)的關(guān)注。ー項(xiàng)檢驗(yàn)鉀結(jié)合策略,是否會(huì)增強(qiáng)GDMT處方并改善HFrEF結(jié)局的試驗(yàn)正在進(jìn)行中,未來可能會(huì)有更多的數(shù)據(jù)可用。對于已確診的腎臟疾病患者,啟動(dòng)GDMT時(shí)可能需要小心。對于中度腎功能不全（eGFR>30mL/min/1.73m2和<60mL/min/1.73m2）的患者,在確定ARNI的起始劑量時(shí),無需調(diào)整。對于嚴(yán)重腎功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m2）的患者,ARNI的起始劑量應(yīng)減至24/26mg,B.i.d.（表4）。盡管缺乏確切的數(shù)據(jù),但通常認(rèn)為ACEI/ARB對嚴(yán)重腎功能不全的患者是安全的。嚴(yán)重腎功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m2）、或肌酊男性>2.5mg/dL或女性>2mg/dL或血鉀>5.0mmol/L的患者,禁用ARA,（圖2）。在ARNI/ACEI/ARB啟動(dòng)或齊リ量增加后的1-2周內(nèi),應(yīng)評估腎功能和血鉀。對于腎功能保留或輕、中度腎功能不全的患者,在啟動(dòng)和滴定ARA后2-3天內(nèi)評估腎功能和血鉀,7天時(shí)再次評估。后續(xù)監(jiān)測的時(shí)間表,應(yīng)根據(jù)腎功能和容量狀態(tài)的臨床穩(wěn)定性而定,但前3個(gè)月應(yīng)至少每月進(jìn)行ー次,此后每3個(gè)月進(jìn)行一次/r