胰島素抵抗和代謝綜合征課件

胰島素抵抗(dǐkàng)和代謝綜合征溫州醫(yī)學院附屬(fùshǔ)第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科鄭景晨第一頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征內(nèi)容胰島素抵抗概念和發(fā)生機制胰島素抵抗評估方法代謝綜合征改善胰島素抵抗的藥物(yàowù)介紹第二頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胰島素抵抗(dǐkàng)概念胰島素敏感性胰島素降低游離葡萄糖濃度的能力刺激葡萄糖的利用(lìyòng):肌肉與脂肪抑制葡萄糖生成:肝臟胰島素敏感性降低胰島素抵抗肌肉與脂肪肝臟第三頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胰島素對葡萄糖代謝的主要(zhǔyào)作用

肝臟：通過抑制糖異生和糖原分解而阻止肝臟對葡萄糖的合成和肝糖輸出(shūchū)。肌肉與脂肪：促進葡萄糖在外周組織轉(zhuǎn)運，主要是在骨骼肌，而其他組織相對較少，脂肪僅占外周組織葡萄糖攝取量的1％。胰島素刺激葡萄糖攝取作用是通過肌肉與脂肪細胞膜上的特殊葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GluT-4)介導的。

第四頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第五頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第六頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第七頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第八頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第九頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第十頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第十一頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第十二頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征IRSs-PI-3K－GLUT4功能障礙葡萄糖攝取(shèqǔ)↓→葡萄糖利用下降第十三頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第十四頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征骨骼肌中胰島素作用(zuòyòng)的缺陷

已證實多數(shù)糖尿病病人肌肉組織的胰島素抵抗是因為胰島素信號鏈上具有多種缺陷，但胰島素作用在肌肉方面的主要生化缺陷還不甚清楚。胰島素受體結(jié)合水平似乎(sìhū)沒有任何主要障礙，推測胰島素抵抗在于受體后水平。胰島素對GluT-4蛋白的轉(zhuǎn)位以及刺激葡萄糖磷酸化和己糖激酶Ⅱ的表達均同樣下降。

第十五頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征脂肪組織中胰島素作用(zuòyòng)的缺陷

游離脂肪酸(FFA)在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中起了很重要的作用。

FFA被肝和骨骼肌細胞攝取，通過增加肝糖異生和抑制骨骼肌葡萄糖攝取及氧化(yǎnghuà)而拮抗胰島素作用。這種現(xiàn)象被稱為“脂肪毒性作用”，因此糖尿病也被人稱為“糖脂病”。第十六頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第十七頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第十八頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征脂肪組織的內(nèi)分泌功能(gōngnéng)TNF-aAdiponectinAdiponutrinLeptinAngiotensinogenResistinPlasminogenactivatorinhibitor(PAI-1)Adipsin(ASP)IL-6脂肪(zhīfáng)細胞第十九頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第二十頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征脂肪組織（肥胖）

和T2DM及動脈(dòngmài)粥樣硬化第二十一頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第二十二頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征肝臟(gānzàng)組織中胰島素作用的缺陷

2型糖尿病病人的肝臟同樣存在胰島素抵抗?？崭垢哐侵饕捎诟闻K葡萄糖合成(héchéng)增加所致。

第二十三頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征遺傳(yíchuán)因素GluT-4的活性改變。胰島素受體底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2基因突變(jīyīntūbiàn)。糖原合成酶蛋白磷酸酶調(diào)節(jié)亞單位：P13—激酶基因突變。第二十四頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征性激素雄激素影響胰島素敏感性，并造成(zàochénɡ)胰島素抵抗：(1)減少肝臟對胰島素的降解；(2)減少外周組織對胰島素的結(jié)合與降解；(3)高濃度的睪酮可明顯降低胰島素介導的葡萄糖轉(zhuǎn)運和肌肉內(nèi)糖原的合成；(4)睪酮可引起肌肉形態(tài)結(jié)構(gòu)改變與胰島素敏感性下降有關；(5)睪酮參與體內(nèi)脂肪分布的調(diào)節(jié)。雌激素具有抗雄激素作用，同時還可調(diào)節(jié)血脂代謝，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。第二十五頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胎兒(tāiér)宮內(nèi)營養(yǎng)不良

胎兒營養(yǎng)不良通過直接影響胰島素敏感組織肌肉和肝臟的生長和分化，引起胰島素抵抗。

其原因可能因為胎兒營養(yǎng)不良可減少胰島素的分泌(fēnmì)，導致一些調(diào)節(jié)胎兒和胎盤代謝的許多激素平衡失調(diào)。腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺和p內(nèi)腓肽升高具有對抗胰島素的作用，而甲狀腺素、胰島素、胰島素樣生長因子l則降低。第二十六頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第二十七頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征其他影響(yǐngxiǎng)胰島素抵抗的因素缺乏運動(yùndòng)胰島素原、31，32—裂解胰島素原

藥物

飲食第二十八頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征BantingAwardLectureBarbaraE.Corkey,PhD波士頓大學醫(yī)學院肥胖研究(yánjiū)中心高胰島素血癥：是因還是(háishi)果?研究領域(lǐnɡyù)：營養(yǎng)與代謝調(diào)節(jié)，脂肪細胞、肝細胞、胰島細胞的離子通量和信號轉(zhuǎn)導第二十九頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征Dr.Corkey提出(tíchū)了一個高胰島素血癥與糖尿病關系的假想模型……高胰島素血癥：始動環(huán)節(jié)(huánjié)？第三十頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征

肥胖(féipàng)和糖尿病

高胰島素血癥β細胞胰島素分泌(fēnmì)過多

多種因素(yīnsù)

？哪些因素能夠促進高胰島素血癥發(fā)生？高胰島素血癥可能是引起肥胖和糖尿病的原因

脂類食物食品添加劑礦物質(zhì)……第三十一頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征問題(wèntí)1.促進高胰島素血癥發(fā)生的因素及可能的機制？刺激β細胞過度分泌胰島素的相關(xiāngguān)因素MOG刺激β細胞過度分泌胰島素的可能機制2.防治高胰島素血癥的可能思路？第三十二頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征刺激β細胞(xìbāo)過度分泌胰島素的相關因素FreeFattyAcid(FFA)：游離脂肪酸Monooleoylglycerol(MOG)：單油?；视王ピ隗w內(nèi)可由甘油三酯/甘油二酯代謝產(chǎn)生在冰淇淋等食品中，MOG常被用作乳化劑和防腐劑人工甜味劑糖精(tángjīng)、阿斯巴甜、三氯蔗糖鐵檸檬酸鐵、硫酸亞鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白第三十三頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征FFA能夠增加基礎(jīchǔ)狀態(tài)胰島素分泌Deeneyetal.Unpublished體外胰島培養(yǎng)(péiyǎng)試驗，培養(yǎng)(péiyǎng)時間為18hr3G為基礎葡萄糖濃度培養(yǎng)狀態(tài)，10G為高葡萄糖濃度培養(yǎng)狀態(tài)胰島素(ng/7胰島/30分鐘)第三十四頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征FFA能夠進一步增加(zēngjiā)高糖刺激的胰島素分泌BodenG,etal.Diabetes.1995;44:1239-42時間(hr)在健康成人(n=12)中，以持續(xù)葡萄糖輸注使受試者的血糖(xuètáng)維持在8.6mM左右，同時輸注脂質(zhì)，造成體內(nèi)高FFA狀態(tài)FFA濃度升高能夠持續(xù)刺激高糖環(huán)境下的胰島素分泌ISR:胰島素分泌(fēnmì)率46%900%第三十五頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征MOG（單油酰基甘油酯）增加(zēngjiā)原代培養(yǎng)胰島基礎胰島素的分泌Deeney,etal.unpublished基礎葡萄糖濃度(nóngdù)狀態(tài)的原代胰島培養(yǎng)試驗不只是(zhǐshì)卡路里！胰島素濃度(fmol/5000胰島)02550100200400MOG(μM)******P<0.05vsMOG0μMMOG:腸道TG、細胞內(nèi)DG分解產(chǎn)物，食品添加劑、乳化劑、防腐劑第三十六頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征人工甜味劑能夠(nénggòu)增加大鼠的基礎胰島素分泌AliAl-salehThesis,unpublished胰島素濃度(ng/well)

三氯蔗糖

阿斯巴甜

糖精

對照

不同血糖狀態(tài)下的原代胰島培養(yǎng)(péiyǎng)試驗3G：為基礎葡萄糖濃度；9G，15G均為高葡萄糖濃度食品加工(jiāgōng)常用添加劑第三十七頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征鐵劑量依賴性地刺激大鼠胰島素細胞系(INS-1)

和原代胰島細胞基礎和高糖狀態(tài)(zhuàngtài)的胰島素分泌Deeney,etal.unpublished檸檬酸鐵(INS-1細胞)硫酸亞鐵(INS-1細胞)nginsulin/106cells/hrnginsulin/106cells/hr轉(zhuǎn)鐵蛋白(INS-1細胞)

nginsulin/106cells/hr鐵(μM)硫酸亞鐵(胰島細胞)nginsulin/5000cells/hr鐵(μM)第三十八頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征刺激β細胞過度分泌(fēnmì)胰島素的物質(zhì)FFAMOG人工(réngōng)甜味劑鐵第三十九頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征問題(wèntí)促進高胰島素血癥發(fā)生的因素及可能的機制刺激β細胞過度分泌胰島素的相關因素MOG刺激β細胞過度分泌胰島素的可能機制防治(fángzhì)高胰島素血癥的可能思路第四十頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胰島素分泌(fēnmì)機制

葡萄糖作用(zuòyòng)于β細胞

線粒體氧化(yǎnghuà)還原反應

ATP↑→ATP/ADP↑

Ca2+↑

胰島素分泌

FFA作用于β細胞長鏈脂酰CoA↑ROS(如H2O2)ATP:三磷酸腺苷ADP:二磷酸腺苷ROS:活性氧族①②③第四十一頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征MOG刺激(cìjī)胰島素分泌的可能機制通過增加(zēngjiā)Ca2+濃度通過增加ROS的產(chǎn)生通過增加LC-CoA濃度LC-CoA:長鏈脂酰輔酶(fǔméi)A第四十二頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征可能機制(jīzhì)一：Ca2+途徑？MOG并不能增加β細胞內(nèi)Ca2+的濃度Deeney,unpublishedFura2Ratio提示細胞(xìbāo)內(nèi)Ca2+濃度第四十三頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征可能機制二：ROS途徑(tújìng)

MOG能增加細胞內(nèi)氧化還原產(chǎn)物（ROS）的含量Ferrante,etal,unpublished注：Fluirescence，為高特異性超氧化物(chāoyǎnɡhuàwù)指示劑*第四十四頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征ROS清除劑能夠減少MOG引起(yǐnqǐ)的

INS-1細胞基礎胰島素高分泌Insulin(pmol/106cells)+MOG100μM注：ROS清除劑，通常(tōngcháng)也稱為抗氧化劑，如NAC(N-乙酰-L半胱氨酸），RES（白藜蘆醇）。2G：基礎葡萄糖濃度培養(yǎng)狀態(tài)；12G：高葡萄糖濃度培養(yǎng)狀態(tài)。+MOG100μMDeeney,unpublished第四十五頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征機制三：長鏈酯酰輔酶A（

LC-CoA）途徑MOG能夠(nénggòu)代謝為LC-CoA%LC-CoA(以0分鐘時為100%)時間(分)****P<0.05vs.0分鐘Deeneyetal,unpublished第四十六頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征LC-CoA進一步增加大鼠β細胞(HIT-T15)鈣離子刺激(cìjī)的胰島素釋放Deeney,JBC.2000;9363-68注：棕櫚(zōnglǘ)酰CoA(palmitoylCoA)為16碳的長鏈輔酶A（LC-CoA）第四十七頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征抑制LC-CoA能減少高糖刺激的β細胞(xìbāo)胰島素分泌胰島素釋放(ng/106cells/well)TriacsinC(μM)Deeneyetal,unpublished注：TriacsinC是FFA代謝產(chǎn)生(chǎnshēng)LC-CoA的阻斷劑0G為不含糖培養(yǎng)狀態(tài)，10G為高葡萄糖培養(yǎng)狀態(tài)，A表示triacsinC濃度為0.第四十八頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征MOG刺激β細胞過度分泌(fēnmì)胰島素的機制：通過增加(zēngjiā)細胞內(nèi)Ca2+濃度

通過增加(zēngjiā)LC-CoA濃度

通過增加ROS的產(chǎn)生第四十九頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征主要(zhǔyào)內(nèi)容

促進高胰島素血癥發(fā)生(fāshēng)的因素及可能的機制刺激β細胞過度分泌胰島素的相關因素MOG刺激β細胞過度分泌胰島素的可能機制防治高胰島素血癥的可能思路第五十頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征二氮嗪治療減少胰島素分泌胃旁路手術(shù)(shǒushù)

可降低胰島素濃度治愈部分2型糖尿病和IGT患者降脂治療降低MOG、FFA、LC-CoA濃度，減少胰島素釋放防治(fángzhì)高胰島素血癥可能的治療思路……

第五十一頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征最后(zuìhòu)，Dr.Corkey給年輕研究者的一些建議進一步驗證和完善模型系統(tǒng)(xìtǒng)轉(zhuǎn)化為臨床研究跳出固定思維挑戰(zhàn)現(xiàn)有觀點勇于追求自己的想法第五十二頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胰島素抵抗與其他疾患(jíhuàn)的關系

第五十三頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胰島素抵抗(dǐkàng)和高血壓胰島素抵抗和高血壓：胰島素抵抗狀態(tài)下胰島素水平的升高可使血壓發(fā)生改變。包括腎臟水鈉潴留的增加，細胞膜上Na+—H’泵活性的加強，這些作用使細胞內(nèi)鈉離子的濃度升高，同時細胞內(nèi)鈣離子的濃度亦升高并致血管平滑肌的收縮增加。這樣一來就相應增加了外周血管的阻力使舒張壓升高。胰島素水平的升高同樣可能作用于下丘腦的腹側(cè)正中區(qū)域，刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性使血壓升高。這一論點已在高血壓的肥胖病人中得以(déyǐ)證實。第五十四頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征目前研究表明，胰島素抵抗與高胰島素血癥導致高血壓可能與以下機制有關。

1腎臟水鈉儲留增加:高胰島素血癥可增加腎臟鈉的重吸收和細胞內(nèi)Na+，Ca+濃度，使去甲腎上腺素對血管(xuèguǎn)活性增加，因此產(chǎn)生強大的縮血管(xuèguǎn)效應。

2有關研究發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥可增加交感神經(jīng)活性，促進腎小管的重吸收，心輸出量增多和外周血管(xuèguǎn)阻力增加，且隨兒茶酚胺分泌增加，可促進氨基酸的吸收和膽固醇進入血管(xuèguǎn)平滑肌，直接或間接促進血管(xuèguǎn)平滑肌肥厚，以致管腔狹窄，從而導致血壓升高。

3胰島素影響細胞膜鈉鉀泵和鈣泵活性:胰島素抵抗存在時上述兩泵活性下降，血管(xuèguǎn)平滑肌細胞由于這些泵活性下降而使細胞內(nèi)鈉及(或)鈣含量增加，從而使血管(xuèguǎn)壁緊張性及對血管(xuèguǎn)收縮物質(zhì)反應性亦都增加，導致血壓升高。

4血管(xuèguǎn)平滑肌細胞的增殖:胰島素是一種很強的促細胞增殖因子，可刺激血管(xuèguǎn)壁細胞增殖，使血壓升高。

5增加縮血管(xuèguǎn)物質(zhì)對血管(xuèguǎn)的敏感性及降低舒血管(xuèguǎn)物質(zhì)的敏感性。第五十五頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第五十六頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征文迪雅在非糖尿病原發(fā)高血壓人群(rénqún)的

降血壓作用(文迪雅8mg/日,n=80

)第五十七頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征文迪雅在非糖尿病原發(fā)高血壓人群的

降血壓作用是否(shìfǒu)有臨床應用價值

為期3-5年的臨床試驗薈萃分析(fēnxī)SBP下降10-12mmHgDBP下降5-6mmHg致死,非致死腦卒中下降38%心血管事件死亡下降21%充血性心衰下降52%

ArchInternMed,1993JAmCollCardiol,1996第五十八頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征二甲雙胍治療(zhìliáo)高血壓的研究70例隨機分兩組，治療組45例，對照組25例，兩組年齡性別經(jīng)X2檢驗無顯著差異。兩組BMI、血脂水平及基礎血壓水平、心率經(jīng)T檢驗無顯著差異。對照組用常規(guī)降壓藥物、調(diào)脂藥物、阿司匹林和強化生活干預。治療組在上述治療基礎上加用格華止500毫克，每日2次-3次。療效判定標準：顯效血壓〈130/85mmHg；有效血壓〈140/90mmHg；無效〉140/90mmHg。治療結(jié)束時檢測空腹(kōngfù)和餐后2h血糖及胰島素水平。IR判定采用胰島紊敏感性指數(shù)(ISI)，ISI=ln[1／(FPGxFINs)]。第五十九頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征治療組與對照組降壓療效組別顯效數(shù)(％)有效(yǒuxiào)數(shù)(％)無效效(％)總有效(yǒuxiào)數(shù)(％)治療組(45例)35例(77．78)6例(13．33)4例(8．89)ll例(91．1l)對照組(25例)11例(44．00)6例(24．00)8例(32．00)17例(68．00)注：兩組比較，P<0．05第六十頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征治療(zhìliáo)后FPG、PPG、FINS、PINS、ISI、SBP、DBP變化治療(zhìliáo)后FPGPPGFINSPINS治療組4.98±0.586.15±0.57*12.15±3.08*33.83±7.56*

對照組5.18±0.467.48±0.4820.22±4.2878.92±11.82

治療后ISISBPDBP治療組-4.10±0.23*126.5±10.4*80.8±7.1*對照組-4.68±0.30139±10.991.2±9.7*P<0．05

第六十一頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胰島素抵抗(dǐkàng)與脂肪肝脂肪一胰島內(nèi)分泌軸：以胰島素和瘦素為中介，在脂肪組織和胰島B細胞之間建立的一個雙向反調(diào)節(jié)環(huán)。當正常脂肪-胰島內(nèi)分泌軸的反饋機制破壞，不能有效地介導防御反應與缺陷性反應相互關聯(lián)的適應性改變、實現(xiàn)脂肪穩(wěn)態(tài)與能量穩(wěn)態(tài)的相互關聯(lián)、脂肪毒性與葡萄糖毒性的關聯(lián)，導致胰島素抵抗引起的脂肪在肝細胞內(nèi)積累、線粒體功能異常、氧化障礙及脂質(zhì)過氧化，造成(zàochénɡ)單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化的序貫性發(fā)生。第六十二頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征NAFLD的概述(ɡàishù)基本概念：一種與遺傳易感性和胰島素抵抗密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。診斷依據(jù)：肥胖和/或代謝紊亂患者，影像學發(fā)現(xiàn)彌漫性脂肪肝和/或不明原因的肝酶持續(xù)異常。明確診斷：通常需除外過量飲酒和其他明確可導致脂肪肝的損肝因素。疾病譜：包括(bāokuò)單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化和肝癌。第六十三頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胰島素抵抗(dǐkàng)與脂肪肝脂肪細胞膜上受體對胰島素敏感性下降，導致抗脂解作用減弱，產(chǎn)生大量(dàliàng)游離脂肪酸兩個去向：①釋放入血，導致血FFA水平升高，②肝內(nèi)脂肪沉積導致脂肪肝。脂蛋白脂酶是胰島素依賴酶，該酶活性下降，TG分解減慢，導致肝臟脂酶活性增高對HDL分解加強，導致HDL水平下降。LDL受體活性下降：胰島素對LDL和其受體結(jié)合及LDL攝取起調(diào)節(jié)作用。李萍，PROGESSINMODERNBIOMEDICINE，2007，VOL.7，NO.12：1908-1910第六十四頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征流行病學研究顯示，NAFLD與肥胖、糖耐量異常(yìcháng)(IGT)和糖尿病、血脂異常(yìcháng)、高血壓、高胰島素血癥以及高瘦素血癥等因素密切相關。第六十五頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征瘦素及瘦素抵抗(dǐkàng)的作用瘦素可直接調(diào)節(jié)脂肪代謝(獨立于它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能)。瘦素能削弱胰島素的生物效應。調(diào)節(jié)胰島素的分泌和組織對胰島素的反應。瘦素刺激糖原生成，抑制糖原分解，刺激糖異生及糖的轉(zhuǎn)運和更新，與胰島素營養(yǎng)因子作用(zuòyòng)相似。它還激活細胞內(nèi)胰島素信號發(fā)送途徑，但也抑制胰島素刺激的其他信號蛋白的磷酸化。瘦素與其他細胞因子相互作用，影響炎癥反應，使肝脂肪貯積發(fā)展為脂肪性肝炎。第六十六頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胰島素抵抗(dǐkàng)和高甘油三酯血癥胰島素抵抗和高甘油三酯血癥許多研究者揭示了高三酯甘油血癥與胰島素抵抗緊密相聯(lián)。胰島素抵抗病人的高甘油三酯血癥，部分是由于肝臟甘油三酯合成增加而致的VLDL-甘油三酯的過量輸出，另一原因則可能是脂蛋白C—Ⅲ的合成增加。脂蛋白C—Ⅲ可以干擾作用(zuòyòng)于VLDL-甘油三酯水解的脂蛋白脂酶的活性，同時又干擾肝細胞膜上LDL受體對VLDL殘質(zhì)的攝取。第六十七頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胰島素抵抗(dǐkàng)和高甘油三酯血癥多數(shù)高三酰甘油血癥的病人可伴有凝血系統(tǒng)的異常。根據(jù)Miller的觀點，這些異常包括：(1)激活內(nèi)皮細胞，促進凝血酶的生成及纖維蛋白的合成；(2)促進LDL的氧化以活化巨噬細胞；(3)加強血小板的聚集，以利小血栓的形成；(4)激活強有力的促凝血因子(yīnzǐ)即因子(yīnzǐ)Ⅷ；(5)增加因子X、因子Ⅸ和凝血酶原的水平；(6)增加血漿纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的濃度，致血漿纖溶活性降低。Miller推測這些改變在粥樣斑塊的形成及當斑塊破裂時血栓大小的增加中起作用。有報道胰島素抵抗時有類似的凝血系統(tǒng)改變。第六十八頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胰島素增敏劑指征NAFLD合并下列之一

T2DM、糖耐量損害、空腹血糖增高、內(nèi)臟型肥胖兩類藥物胰島素受體激活劑：肝性IR↓二甲雙胍過氧化物酶體增殖(zēngzhí)物激活受體γ（PPARγ）激動劑：周圍型IR↓噻唑烷二酮類（TZDS）：吡格列酮、羅格列酮第六十九頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征2型糖尿病與代謝(dàixiè)綜合征代謝綜合征是心血管疾病的重要危險因素代謝綜合征的組份中包括IGT和或IFG以及糖尿病本身2型糖尿病已經(jīng)被認為是冠心病的等危癥代謝綜合征確切的診斷標準（目前有的僅僅是不同組織發(fā)布(fābù)的工作定義）和具體病理生理學機制目前還不明確，需要進一步研究第七十頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征2型糖尿病是胰島素抵抗綜合征的（重要(zhòngyào)）內(nèi)容之一?!胰島素抵抗綜合征的晚期!!囊括胰島素抵抗的幾乎全部內(nèi)容!!2型糖尿病兩個階段發(fā)病模式(PimaIndian)

NGTIGTDMInsulinResistance

Beta-celldefects第七十一頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征DISTRIBUTIONOFT2DMINSUBJECTS

WITHDIFFERENTINSULINSENSITIVITYInsulinresistant75%

Insulinresistant64%

Insulinsensitive25%

Insulinsensitive36%

Non-interventionIntervention第七十二頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征2型糖尿病治療

胰島素增敏劑的使用應貫穿于

胰島素抵抗(dǐkàng)(包括2型糖尿病)治療全程第七十三頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胰島素抵抗程度(chéngdù)(胰島素敏感性)的評估胰島素抵抗是代謝綜合征的核心，但臨床醫(yī)師如何定性、定量地評定病人有無胰島素抵抗并非易事，因為胰島素抵抗是指機體胰島素介導的葡萄糖代謝能力減退，然機體對葡萄糖的代謝不僅受靶組織對胰島素反應敏感程度的影響，而且受胰島B細胞胰島素分泌功能的影響。因此(yīncǐ)，若要評估胰島素抵抗程度尚需結(jié)合機體胰島B細胞胰島素分泌功能狀況。第七十四頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胰島素鉗夾技術(shù)(jìshù)(又稱C1amp)公認的當前測定胰島素抵抗的“金標準”鉗夾技術(shù)(jìshù)由DeFronzo于1979年創(chuàng)立，方法：經(jīng)同時靜脈輸注葡萄糖和人胰島素，使體內(nèi)胰島素達到某種特殊濃度以糾正胰島素缺乏，同時調(diào)整葡萄糖輸入速度使血葡萄糖水平穩(wěn)定在4．48～5．04mmol／L，頻繁取血測定血糖及胰島素值2h，計算穩(wěn)態(tài)情況下單位體表面積(或每公斤代謝體重)每分鐘代謝葡萄糖的量。第七十五頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征Clamp判斷：血漿胰島素濃度接近100uU／ml時維持正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足150mg(m2·min)時稱胰島素抵抗。優(yōu)點：它以同時輸入外源性葡萄糖及胰島素的方法避免了“內(nèi)源性胰島素”(如在糖尿病病人(bìngrén))及“低血糖”(如在胰島素耐量試驗中)對胰島素敏感性的影響，成為在糖耐量正常、糖耐量減低及糖尿病人(bìngrén)群均可信賴的技術(shù)。缺點：此方法費時費力，是一種介人性的操作且價格昂貴，限制了其在大規(guī)模臨床研究中的應用。第七十六頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征微小(wēixiǎo)模型方法(minimalmodelmethod)由Bergman等建立的一種測定胰島素敏感性的方法，可同步測定機體的胰島素抵抗程度(胰島素敏感性指數(shù))和葡萄糖自身代謝效能(即機體葡萄糖本身具有的不依賴外周胰島素濃度的改變而增加對葡萄糖攝取利用的能力)。該法從最初的采血32次至改良后12次，操作簡便(jiǎnbiàn)，與鉗夾技術(shù)有著非常好的相關性，在科研中應用較為廣泛。與任何涉及靜脈葡萄糖耐量的胰島素敏感性測定方法一樣，微小模型技術(shù)需有足夠的內(nèi)源性胰島素分泌才能準確評價胰島素敏感性。第七十七頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征FSIVGTT在胰島素分泌(fēnmì)功能受損的個體中，是胰島素缺乏而非胰島素抵抗使葡萄糖清除率下降，此模型會低估胰島素敏感性。故于1986年增加了甲苯磺丁脲的推注，以刺激內(nèi)源性胰島素的分泌(fēnmì)，但對于2型糖尿病病人尤其是病程較長且血糖未能很好控制者，往往以胰島B細胞分泌(fēnmì)功能缺陷，甚至缺失為主，此時甲苯磺丁脲并不能刺激機體胰島素分泌(fēnmì)，于是在1990年又進行改良，于FSIVGTT中第20分鐘時推注人胰島素擬準確評估胰島素敏感性指數(shù)。微小模型方法不僅能測定胰島素抵抗程度，同時尚能評價機體胰島B細胞的分泌功能。第七十八頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征血胰島素濃度(nóngdù)水平在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好的胰島素敏感性指數(shù)，與葡萄糖鉗夾測定M值密切相關(r＝o．7一o．8)，但在糖尿病人群，由于胰島素分泌缺乏，此時降低了的空腹血胰島素水平不能代表胰島素抵抗(dǐkàng)程度。第七十九頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征Homa模型胰島素抵抗(dǐkàng)指數(shù)(HomaIR)Homa模型(móxíng)是基于血糖和胰島素在不同器官(包括胰腺、肝臟和外周組織)的相互影響而建立的數(shù)學模型(móxíng)。該模型僅用空腹血糖和胰島素值即能評價胰島素抵抗程度(HomaIR)和B細胞功能(HomaIS）。1996年Haffner定義HomaIR＝FPGXFINS／22．5并取其自然對數(shù)值，與ClampIR密切相關，現(xiàn)已在臨床及臨床藥物試驗中常規(guī)應用以評價藥物的療效。第八十頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第八十一頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征TerminologyofMetabolicSyndrome

20世紀60年代Mchnert:富裕綜合征（IGT&HT）。

1981年Hanefeld等：代謝綜合征（IGT&HT&AS）。1988年Reaven：X綜合征（IGT&HT&AS&IR），并提出其基礎是“胰島素抵抗”。1997年ZIMMET：代謝綜合征現(xiàn)在(xiànzài)已被WHO/IDF將胰島素抵抗綜合征稱為“代謝綜合征”(metabolicsyndrome，MS)。

第八十二頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征Mets指標WHO1999工作定義NCEPATPIII必備診斷標準2型糖尿病或糖調(diào)節(jié)異常及/或胰島素抵抗合并以下任何2項標準以下任何3項異常血脂異常TG≥150mg/dl(1.7mmol/L)及/或HDL-C:男<0.9mmol/L(35mg/dl)女<1.0mmol/L(40mg/dl)TG≥150mg/dlHDL-C:男性<40mg/dl,女性<50mg/dl肥胖腰臀比:男性>0.9,女性>0.85及/或BMI>30kg/m2腰圍:男性>102cm,女性>88cm血糖異?？崭寡恰?10mg/dl高血壓正在接受降壓治療BP≥140/90mmHg降壓治療及/或BP≥130/85mmHg其他UAER≥20g/min(30mg/gCr)代謝綜合征的診斷－來自(láizì)WHO和NCEPATPIII的標準第八十三頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征

中國(zhōnɡɡuó)代謝綜合征的定義（中國肥胖(féipàng)的診斷點下調(diào)到BMI>=25.0） 肥胖：BMI>=25.0 高血壓：BP>140/90mmHg 血脂異常：TG>=150mg/dL和/或HDL-C:M<35mg/dlF<39mg/dl 高血糖：FPG>=6.1或負荷后2hPG>=7.8mmol/L或已確診為糖尿病中華醫(yī)學會糖尿病學分會代謝綜合征研究(yánjiū)協(xié)作組.中華糖尿病雜志.2004,12(3):156-161第八十四頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征IDF2005代謝(dàixiè)綜合征的定義根據(jù)IDF2005定義，診斷代謝綜合征必須具有：中心性肥胖（用腰圍尺寸衡量，具體標準具有人種差異）加上以下4項指標中的任何2項:

TG升高:≥150mg/dl(1.7mmol/L),或已開始藥物治療

HDL-C降低:男性<40mg/dl(1.03mmol/L)，女性<50mg/dl(1.29mmol/L)，或已開始藥物治療

血壓升高:收縮壓≥130或舒張壓≥85mmHg,或已開始藥物治療

FPG升高≥100mg/dl(5.6mmol/L),或已診斷為2型糖尿病。如果FPG>5.6mmol/L或100mg/dl,應進行OGTT檢查，但不是診斷代謝綜合征的必須指標。第八十五頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第八十六頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第八十七頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第八十八頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胰島素抵抗病人(bìngrén)的藥物治療胰島素抵抗被認為是代謝綜合征中的一個基礎障礙，并貫穿于2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的始終，因此，及早治療胰島素抵抗，改善機體的胰島素敏感性是治療代謝綜合征、防治(fángzhì)2型糖尿病的根本。代謝綜合征第八十九頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征改善(gǎishàn)胰島素抵抗的藥物噻唑(sāizuò)烷二酮類藥物，雙胍類制劑，糖苷酶抑制劑，胰高血糖素樣肽—1(GLP-1)，ACEI,ARB第九十頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征噻唑(sāizuò)烷二酮類藥物(TZD)這類藥物在化學結(jié)構(gòu)上屬于噻唑烷二酮衍生物，能在體內(nèi)誘導產(chǎn)生噻唑烷二酮。目前已經(jīng)開發(fā)同類藥物主要包括以下幾種：曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、噻格列酮、恩格列酮等。歐美及日本最早應用于臨床的是曲格列酮，但臨床應用中發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)此藥最嚴重的副作用是對肝臟的毒性作用，故目前國外已禁止使用曲格列酮。而羅格列酮和吡格列酮因作用更強、肝毒性更低。我國已有使用該藥10年的經(jīng)驗。第九十一頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征TZD作用(zuòyòng)機制TZD為過氧化物酶體增生激活受體γ(PPAR-γ)的高度選擇性及強力激動劑。PPAR是類固醇激素受體超家族成員(chéngyuán)，共有3種亞型，即α，?，γ。PPAR-γ與脂肪細胞分化關系最密切。是脂肪細胞的特異性分化轉(zhuǎn)錄因子，能促使在脂肪細胞分化中起關鍵作用的基因轉(zhuǎn)錄。第九十二頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征TZD作用(zuòyòng)機制人類PPAR-γ在胰島素作用的關鍵靶組織：脂肪、肌肉及肝臟中表達。PPAR-γ與相應配體結(jié)合后與另一核受體，即視黃醇酸X受體構(gòu)成二聚體并向核內(nèi)移行，然后與目的基因的轉(zhuǎn)錄區(qū)域直接結(jié)合而促進轉(zhuǎn)錄。噻唑烷二酮是PPAR-γ的特異性、高親和力配體，能誘導間葉細胞(xìbāo)性脂肪細胞(xìbāo)分化，參與脂肪酸的代謝。第九十三頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征TZDs對基因表達(biǎodá)的調(diào)控GGGGACTTTCCCTGAGTCACTGGGAp65p50FosJunSTAT1STAT3NF-kB-RETREISGF-REPPARAnti-inflammatorypropertiesTrans-repressionAGGTCA(N)1,2AGGTCATargetgenePPREPPARPPARRXRRXRLipidhomeostasisGlucosehomeodtasisTrans-activationPPARs

agonists第九十四頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征TZD作用(zuòyòng)機制研究顯示TZD能通過B細胞對的葡萄糖攝取增加而刺激胰島素的釋放。胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征婦女中，用羅格列酮治療可使胰島素敏感性增加、睪酮、脫氫異雄酮雌二醇和雌酮水平降低。實驗研究Zucker糖尿病脂肪鼠中PPAR-γ的激活可減少胰島的三酰甘油成分，防止(fángzhǐ)B細胞凋亡而使胰島素分泌增加。第九十五頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征羅格列酮防止Zucker

糖尿病肥胖大鼠的b細胞(xìbāo)凋亡RSG對照(duìzhào)第九十六頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征雙胍類制劑(zhìjì)雙胍類口服(kǒufú)降糖藥的主要品種包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明(丁雙胍)。二甲雙胍因較少引起乳酸性酸中毒而現(xiàn)為臨床廣泛使用。第九十七頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征增加(zēngjiā)胰島素敏感性的機制通過抑制糖異生而抑制肝糖的合成；通過非氧化途徑增加外周組織對胰島素介導的葡萄糖處理，非氧化的葡萄糖代謝包括糖原儲存、轉(zhuǎn)變成乳酸等。通過熱量攝人的減少而使體重下降，而體重下降本身可增加胰島素敏感性。研究提示二甲雙胍的降糖作用是由于減少了脂肪組織FFA的釋放和(或)降低脂質(zhì)的氧化作用。此外，二甲雙胍尚能降低完整和裂解的胰島素原、PAI—l的水平和血小板的粘附、聚集作用以抗動脈粥樣硬化，減少心血管危險因素。實驗研究表明，二甲雙胍能促進胰島素與受體的結(jié)合(jiéhé)、磷酸化、酪氨酸激酶的活化、提高糖原合成酶的活性以及促進GLUT-4和GLUT—1的轉(zhuǎn)位。第九十八頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征α—糖苷酶抑制劑α—糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。α—糖苷酶抑制劑，提高(tígāo)IGT高胰島素血癥病人的胰島素敏感性，可能是通過降低餐后血糖而減輕葡萄糖誘發(fā)的胰島素抵抗有關。第九十九頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征腸促胰島素與靜脈注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促進更多的胰島素分泌，因而提出(tíchū)了胃腸-胰島軸的概念，并經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了胃腸內(nèi)分泌細胞分泌的肽類物質(zhì)對胰島素的分泌調(diào)節(jié)作用。這些肽類物質(zhì)統(tǒng)稱為腸促胰島素（Incretin）包括:腸抑胃肽（Gastricinhibitorypolypeptide,GIP），也稱葡萄糖依賴性促胰島素多肽(Glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)胃腸釋放肽（Gastrinreleasing

peptide,GRP）胰高血糖素樣肽-1(Glucagonlikepeptide-1,GLP-1)第一百頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征GLP-1增加(zēngjiā)胰島素敏感性的機制GLP-1增加胰島素敏感性的機制包括其抑制升血糖素的分泌、抑制胃排空(páikōnɡ)、促進肝臟和肌肉合成糖原以及促進脂肪細胞對葡萄糖的攝取有關。同時GLP-1尚能刺激胰島B細胞的增生使B細胞數(shù)量增加，從而改善葡萄糖耐量。第一百零一頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征第一百零二頁，共一百一十一頁。胰島素抵抗和代謝綜合征胰升糖素樣肽—1(GLP—1)GLP-1的血漿半衰期僅為2～6min。因為受DDP-4酶的降解而失活。為解決這一難題,學者們已經(jīng)提出兩種方案,一是開發(fā)GLP-1類似物,