嗜鉻細胞瘤的診治進展cdh課件

嗜鉻細胞瘤的診治進展前言腎上腺內的嗜鉻細胞瘤（PhaeochromocytomasPHEO）：起源于腎上腺髓質嗜鉻細胞的腫瘤，合成、存儲和分解代謝兒茶酚胺，并因后者的釋放引起癥狀腎上腺外的嗜鉻細胞瘤（extra-adrenalphaeochromocytomas）或副神經(jīng)節(jié)瘤（ParagangliomasPGL）：起源于腎上腺外的嗜鉻細胞的腫瘤，包括源于交感神經(jīng)（腹部、盆腔、胸部）和副交感神經(jīng)（頭頸部）者前言10％腫瘤

10％為惡性10％為雙側病灶

10％為無功能性腫瘤

10％腫瘤為家族遺傳致病10％的病例為兒童臨床表現(xiàn)高血壓：是最常見的臨床癥狀，發(fā)生率約80%～90%。50%～60%為持續(xù)性，40%～50%為發(fā)作性，10%～50%可出現(xiàn)體位性低血壓，5%血壓正常?？砂橛械湫偷念^痛、心悸、多汗“三聯(lián)征”，其發(fā)生率為50%以上心肌病、高鈣血癥、血尿、糖尿病、庫欣綜合征、腸梗阻、甚至視力下降家族性PHEO/PGL可以相關綜合征的臨床癥狀和體征為主要表現(xiàn)急癥形式：如高血壓危象、休克、急性心衰、肺水腫、心肌梗死、嚴重心律失常、急性腎功能不全、高熱診斷進展可疑病例的篩查指征：（1）伴有頭痛、心悸、大汗等“三聯(lián)征”的高血壓（2）頑固性高血壓（3）血壓易變不穩(wěn)定者（4）麻醉、手術、血管造影檢查、妊娠中血壓升高或波動劇烈者，不能解釋的低血壓（5）PHEO/PGL家族遺傳背景者（6）腎上腺偶發(fā)瘤（7）特發(fā)性擴張性心肌病診斷進展嗜鉻細胞瘤的診斷定性診斷定位診斷遺傳性綜合征的診斷和基因篩查解剖影像學功能影像學嗜鉻細胞瘤的診斷定性診斷診斷進展－定性診斷兒茶酚胺是一種含有兒茶酚和胺基的神經(jīng)類物質。兒茶酚和胺基通過酪氨酸在交感神經(jīng)、腎上腺髓質和嗜鉻細胞位置的酶化步驟結合。兒茶酚胺是指去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺兒茶酚胺的代謝診斷進展－定性診斷兒茶酚胺（catecholamines，CA）的合成1）Epinephrine：腎上腺PHEO；偶爾發(fā)現(xiàn)復發(fā)的腎上腺外PHEO主要產(chǎn)生腎上腺素2）Norepinephrine：腎上腺外PHEO；1/3腎上腺PHEO僅產(chǎn)生去甲腎上腺素3）Dopamine：腎上腺外PHEO；以多巴胺為主的雖有報道，但相當罕見

這些CA產(chǎn)量不同與其合成酶分布不同有關診斷進展－定性診斷其他檢測1）血漿嗜鉻粒蛋白A：敏感度為86%，特異度為74%；如聯(lián)合檢測血漿CA濃度，在被檢測者肌苷清除率至少為80mL/min時，其陽性預測率高達98%。2）激發(fā)實驗：胰高糖素興奮試驗；可樂定抑制試驗。診斷進展－影像診斷解剖顯像一、B超1.表現(xiàn)為均一低回聲的圓形、卵圓形腫物，腫瘤較大者因有出血、壞死，回聲不均一。2.雖有一小數(shù)量組數(shù)據(jù)顯示其對PHEO的敏感度為83％～89％，但總體特異性只有60％。3.費用低廉，可作為篩查用，不推薦用于明確診斷，除非嬰幼兒、孕婦、對CT增強劑過敏或無CT、MRI檢查設備。診斷進展－影像診斷解剖顯像二、CT1.1～2cm的PHEO密度均一，值在40～50HU，均勻強化；如腫瘤較大或出血、壞死，壞死區(qū)域密度較低。2.對腎上腺的PHEO，可檢測到0.5～1.0cm；對腎上腺外的，可檢測到1.0~2.0cm。3.敏感度：多數(shù)報道對腎上腺的高達85％～94％，甚至有100％的報道；對未手術的腎上腺外的、轉移或復發(fā)者高達90％左右；對術后的敏感度降為77％。大宗病例檢查結果顯示：腎上腺的PHEO通過CT平掃、增強后的診斷敏感度98％、特異度為92％

CT平掃+增強（推薦首選）：腫瘤內密度不均和顯著強化為特點，能充分反映腫瘤形態(tài)特征及與周圍組織的解剖關系診斷進展－影像診斷解剖顯像三、MRI1.T1期顯像表現(xiàn)為與肝臟、腎臟、肌肉相類似的信號，較易與脂肪組織區(qū)別開；T2顯像表現(xiàn)為高于上述組織的高信號。如有出血、囊性變，其信號可能不均勻，并應注意與腎上腺腺瘤或皮質癌區(qū)別。2.敏感度，多數(shù)報道對腎上腺的高達93％～100％；對腎上腺外的、轉移或復發(fā)者高達90％左右；排除PHEO的診斷特異度為50％。3.雖然MRI檢查較CT費用高，但因其無放射損害，可用于嬰幼兒、孕婦、對CT增強劑過敏者等；對懷疑腫瘤位于心血管內的，其診斷率優(yōu)于CT。診斷進展－影像診斷功能顯像（推薦有條件的地區(qū)選擇）不作一線推薦功能影像檢查的價值和指征1）確診定位并利于鑒別診斷2）檢出多發(fā)或轉移病灶（分泌E的PHEO＞5cm；分泌NE的PHEO；功能性PGL）3）生化指標陽性或可疑，CT/MRI未能定位者4）術后復發(fā)者診斷進展－影像診斷功能顯像一、間碘芐胍顯像(Metaiodobenzylguanidine，MIBG)：MIBG為去甲腎上腺素類似物，能被嗜鉻細胞兒茶酚胺囊泡攝取

131IMIBG的費用低，易制作；其半衰期為8.2天，可發(fā)射高水平γ射線。其診斷PHEO的敏感度為77％～90％；特異度為95％～100％。同時它具有治療惡性PHEO的作用

診斷進展－影像診斷功能顯像二、正電子發(fā)射斷層攝影（PositronEmissionTomography，PET）

1.[18F]FDG(氟脫氧葡萄糖)PET

利用轉移性腫瘤的糖代謝升高的特點，以標記的葡萄糖作為示蹤劑如18F-fluorodeoxyglucose(FDG)的PET顯像可以發(fā)現(xiàn)轉移性的PHEO，但因所有代謝旺盛的細胞都能攝取FDG，故FDGPET顯像特異性不強。雖然惡性PHEO可能更多攝取FDG，但采用半定量分析方法并不能區(qū)分良、惡性PHEO。

FDGPET較MIBG顯像更易發(fā)現(xiàn)轉移灶，其顯像密度低于MIBG顯像。診斷進展－影像診斷功能顯像二、PET2.[11C]-hydroxyephedrine(對羥麻黃堿)PET和[11C]-epinephrine(腎上腺素)PET

半衰期短，制作費用高，對MIBG攝取影響的藥物亦可對二者的攝取產(chǎn)生影響

3.[18F]-dihydroxyphenylalanine（左旋多巴）([18F]-DOPA)PET[18F]-DOPA是多巴胺（dopamine，DA）的前體,正常腎上腺組織不攝取，有人利用[18F]-DOPAPET技術檢測14例良性腎上腺PHEO，結果均顯像；3例腎上腺外PHEO有1例顯像，該例經(jīng)MRI證實，但131IMIBG顯像為陰性。診斷進展－影像診斷功能顯像三、生長抑素受體（SomatostatinReceptor）顯像73％的PHEO細胞表達生長抑素受體（主要表達2和4型），奧曲肽（Octreotide）為生長抑素類似物，與生長抑素受體的親和性依次為2、5、3型臨床上[123I]-Tyr3和[111In]-DTPA標記Octreotide進行生長抑素受體閃爍顯像,結果發(fā)現(xiàn)顯像敏感性不及MIBG，MIBG陽性的PHEO/PGL僅25%～34%奧曲肽陽性，但對惡性/轉移性病灶的敏感性優(yōu)于MIBG（87%和57%）診斷進展－影像診斷診斷進展－影像診斷

FIG.6.Widespreadmetastaticdiseasewithlesionsinthechest,abdomen,rightacetabulum,andrightthigh(arrows)seenonanOctreoscanofa47-yr-oldpatientwithrecurrentPHEO.Uptakeofoctreotideintherightkidneyisprominent(asterisk).Inthispatient,[123I]MIBGstudiesdidnotshowdefinitefociofuptake.遺傳性綜合征的診斷和基因篩查大約1/3的PHEO/PGL有遺傳因素參與遺傳性綜合征和基因篩查的價值（1）主動監(jiān)測腫瘤復發(fā)或多發(fā)；（2）及早發(fā)現(xiàn)其他受累系統(tǒng)病變；（3）監(jiān)測無癥狀的親屬，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤；（4）致命性腫瘤的預防如RET突變患兒的甲狀腺預防性切除遺傳性綜合征的診斷和基因篩查篩查對象（1）PHEO/PGL家族史（2）雙側、多發(fā)或腎上腺外PHEO（3）年輕患者（＜20歲）（4）患者及其親屬具有其他系統(tǒng)病變：腦、眼、甲狀腺、甲狀旁腺、腎、頸部、胰腺、附睪、皮膚等嗜鉻細胞瘤的診斷流程圖治療進展－術前準備1.控制血壓－要求血壓控制在正常范圍

1）α受體阻滯劑：酚芐明30mg/d起，漸增加用量，最高可達240mg/d；用藥時間約2～3周。哌唑嗪、多沙唑嗪，起始劑量為0.5~1mg/d，最高可達10～15mg/d。

2）鈣離子拮抗劑和血管緊張素II阻滯劑可輔助降壓，甚至起主要降壓作用；對血壓正常者，鈣離子拮抗劑防止冠狀動脈痙攣。

3）高血壓危象時，硝普鹽、酚妥拉明、烏拉地爾是常用藥2.糾正心律失常－要求小于90次/分

β受體阻滯劑：如阿替洛爾、美托洛爾，一般α受體阻滯劑使用后2-3天用藥，否則可阻斷腎上腺素興奮β2受體擴張血管的作用而可能誘發(fā)高血壓危象、心肌梗死、肺水腫等致命的并發(fā)癥

治療進展－術前準備3.治療兒茶酚胺心肌病

1）α受體阻滯劑

2）護心治療，個別患者需準備半年以上4.擴容－要求血細胞比容小于45％

低血容量性高血壓是本病特點，在控制血壓情況下，術前擴容5.兒茶酚胺（CA）合成抑制劑酪氨酸羥化酶抑制劑Metyrosine（甲基酪氨酸）6.改善一般情況

包括糾正電解質紊亂、調節(jié)血糖等。治療進展－術前準備術前藥物準備的時間推薦至少10～14天，發(fā)作頻繁者需4～6周術前藥物準備充分的標準1）血壓穩(wěn)定在120/80mmHg左右，心率＜80～90次/分2）無陣發(fā)性血壓升高、心悸、多汗等現(xiàn)象3）體重呈增加趨勢，紅細胞壓積＜45%4）輕度鼻塞，四肢末端發(fā)涼感消失或有溫暖感，甲床紅潤等表明微循環(huán)灌注良好治療進展－外科手術麻醉：推薦全麻多靜脈通道建立術中監(jiān)護：實時監(jiān)測動脈血壓和中心靜脈壓，必要時漂浮導管術中用藥、擴容：積極擴容的同時注意防治心力衰竭選擇合適的手術方式：根據(jù)病情、腫瘤的大小、部位及與周圍血管的關系和術者的經(jīng)驗合理選擇開放性手術或腹腔鏡手術術中避免擠壓腫瘤治療進展－外科手術一、手術方式根據(jù)病情、腫瘤大小、部位及與周圍血管的關系和術者的經(jīng)驗合理選擇開放性手術或腹腔鏡手術，目前尚無大宗、多中心的病例對照研究，比較二者的優(yōu)缺點（1）腹腔鏡手術（推薦）：腹腔鏡術中CA釋放少、血壓波動幅度小、創(chuàng)傷小、術后恢復快、住院時間短優(yōu)點，是腎上腺PHEO推薦首選的手術方式多數(shù)學者推薦腫瘤＜6cm，腫瘤大小并非絕對限制經(jīng)腹和經(jīng)腹膜后途徑?jīng)]有顯著差異，但后者術后恢復快（2）開放手術：推薦于腫瘤巨大、疑惡性、腎上腺外PGL、多發(fā)需探查者腫瘤分離有困難者可行包膜內剜除膀胱PGL有惡性傾向，推薦行膀胱部分或全膀胱切除術治療進展－外科手術手術切除范圍1.腎上腺全切除＋自體移植：現(xiàn)已不常用，因自體移植總體效果令人失望，多主張術后使用ACTH促進腎上腺皮質功能恢復。2.腎上腺次全切除術：對雙側腎上腺病變者常用保留腎上腺皮質功能的腎上腺次全切除術；對遺傳型PHEO而言，殘留的腎上腺組織10年內有20％～60％的復發(fā)率，目前多采用一側全切除、對側次全切除術；對單發(fā)的散在腫瘤而言，采取次全切除術也可能存在良性或惡性復發(fā)可能。相對而言，殘留1/3腎上腺組織、并盡可能保留1條靜脈有助于保留腎上腺皮質功能。治療進展－外科手術特殊類型PHEO的手術治療

1.復發(fā)的PHEO：多數(shù)主張腎上腺全切除術；對遺傳型，有人仍采取次全切除

2.腎上腺外PHEO：兒童占35％，35％～50％為惡性，主張腫瘤全切除

3.惡性PHEO：不論腎上腺內或外，對可切除的病例主張全切除腎上腺或腫瘤，并清除淋巴結；無法切除者爭取姑息切除亦緩解癥狀，并可結合131I－MIBG核素治療、化療等治療進展－外科手術特殊類型PHEO的手術治療

4.妊娠期PHEO：罕見，因胎盤富含轉甲基酶，胎兒受到CA影響?。坏蚰阁w受子宮收縮、胎動、擠壓等影響，易發(fā)生肺水腫、心急梗塞、腦出血，母親和胎兒的死亡率為12％和1％。妊娠6個月內可手術治療，9個月后先藥物控制，建議剖宮產(chǎn)，分娩后再手術治療

5.PHEO合并心臟病：風險大，治療方法不一；如需心臟手術，部分學者認為先行心臟手術，部分認為可先處理PHEO；個別認為可同時手術治療進展－術后處理ICU監(jiān)護24～48小時，持續(xù)的心電圖、動脈壓、中心靜脈壓等監(jiān)測及時發(fā)現(xiàn)并處理可能的心血管和代謝相關并發(fā)癥術后低血壓：補充血容量、腎上腺素等。術后腎上腺皮質功能不全：尤其是行雙側腎上腺全切除者，術后補充皮質激素是必需的；對腎上腺次全切除者補充皮質激素不是必需的，但在早期可用ACTH刺激實驗檢測其殘留腎上腺組織的皮質功能殘留或對側腎上腺的密切隨訪：注意殘留腎上腺的復發(fā)或對側腎上腺發(fā)生腫瘤惡性嗜鉻細胞瘤惡性PHEO的診斷只有在無胚胎殘存的交感腎上腺素能副神經(jīng)節(jié)細胞的部位如肝、肺、脾、腦、骨、淋巴結等發(fā)生腫瘤生長或轉移時才能確定。

惡性PHEO的總發(fā)病率在2.4%~26%，其中腎上腺約發(fā)病率約10％～15％，腎上腺外約在30％～40％。惡性PHEO的預測指標腎上腺外（36%）腫瘤的大?。ǎ?cm者76%，≤5cm者24%）

SDHB基因突變（66%～83%）血、尿多巴胺和去甲腎上腺素水平顯著升高其他：低齡、女性常見轉移部位：骨（50％）、肝（50％）、肺（30％）惡性嗜鉻細胞瘤診斷－病理僅根據(jù)病理切片上的組織形態(tài)來判定PHEO的良惡性是比較困難的往往在鏡下呈惡性改變的腫瘤，在臨床卻表現(xiàn)為良性病程；相反，有的瘤細胞呈良性形態(tài)，但在術后1～15年內復發(fā)惡性的腫瘤細胞中都可以看到重的嗜鉻性顆粒、奇特的核分裂象、血管內浸潤性生長、包膜浸潤現(xiàn)象瘤細胞的形態(tài)異常可能是內分泌功能行為的一種表現(xiàn)，不能作為良惡性的診斷依據(jù)惡性嗜鉻細胞瘤診斷－病理

Linnoiia等綜合大量良惡性PHEO病理特點，提出如下特點是判定惡性指征：①粗大不規(guī)則結節(jié)狀生長，②明顯壞死，③細胞內玻璃樣物質缺如，④免疫組化上各種神經(jīng)肽表達減少（良性者大多有5種以上表達）

另外5個指標①有無周圍組織浸潤②脈管瘤栓③被膜浸潤④細胞異型性⑤分裂活性，也是綜合分析的參考指標

前4個指標占3個以上或后5個指標占4個以上者型應高度懷疑惡性。有明顯其他器官浸潤、確切的脈管瘤栓以及轉移是惡性的確診指標

惡性嗜鉻細胞瘤診斷－分子生物學良惡性嗜鉻細胞DNA倍型無明顯差別；惡性PHEO中c－mycmRNA表達量是良性的3倍，SDHB基因突變率遠高于良性，端粒酶亞單位hTERT的表達,陽性率明顯高于良性；其他。惡性嗜鉻細胞瘤診斷－臨床1.生化診斷：同前。2.影像診斷：同前

1).解剖顯像：CT、MRI2).功能顯像:MIBG閃爍顯像、PET、SRS。惡性嗜鉻細胞瘤治療

1.手術治療：不論腎上腺內或外，對可切除的病例主張根治性全切除腎上腺或腫瘤；無法切除者爭取姑息切除亦緩解癥狀。術前準備、術中和術后處理同良性。

2.核素治療：適用于無法手術或多發(fā)轉移、MIBG或奧曲肽顯像陽性者131I-MIBG：最常用的藥物，小于2cm腫瘤攝取良好，短期內效果良好，癥狀有效率75%，激素有效率45%，腫瘤體積部分緩解率30%，完全緩解率5%，長期療效欠佳，2年內幾乎均有復發(fā)或轉移SRS核素治療：對131I-MIBG攝取不良者，可利用腫瘤表達生長抑素受體sst3的特點，采用octreotide奧曲肽作為示蹤劑，目前該法正在實驗中

惡性嗜鉻細胞瘤其他治療

化學治療：標準化療方案為CVD療法(環(huán)磷酰胺+長春新堿+達卡巴嗪)，有效率約50%，但多于２年內復發(fā)；研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合131I-MIBG核素治療效果更好

外放射治療：推薦于無法手術切除的腫瘤和緩解骨轉移所致疼痛，但可能加重高血壓靶向治療:mTORC1抑制劑藥物(依維莫司)、酪氨酸激酶受體抑制劑藥物（凡德他尼）、HSP90為靶點的藥物是新的研究方向惡性嗜鉻細胞瘤