2020緩釋控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則

2020

緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則—、概述調(diào)釋制劑，系指與普通制劑相比，通過技術(shù)手段調(diào)右藥物的釋放速率、釋放部位或釋放時間的本指導(dǎo)原則以口服緩釋、控釋和遲釋制劑為重點，也可供其他給藥途徑的相關(guān)制劑參考。給藥頻率減少一半或有所減少，且能顯箸增加患者用藥依從性的制劑。劑。（pHl.O?3?pH6?8pH6.8磷酸鹽緩沖液中不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時間內(nèi)，于pH7?5?8?0磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放的制劑。脈沖制劑，系指不立即釋放藥物，而在某種條件下（pH某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑。緩釋、控釋和遲釋制劑的處方工藝設(shè)計可能影響其質(zhì)呈和療效等，因此必須對其進(jìn)行全而深入以有效控制制劑質(zhì)量，保證制劑的安全性與有效性。二、緩釋、控釋和遲釋制劑的制備處方工藝研究劑學(xué)性質(zhì)、藥物動力學(xué)性質(zhì).藥效學(xué)性質(zhì)以及臨床需求等。緩釋、控釋和遲釋制劑的設(shè)訃要依據(jù)藥物的溶解性、pH對溶解度的影響、穩(wěn)定性、藥物的吸收部位、吸收速率、首過效應(yīng)、消除半衰期、藥物的最小有效濃度、最佳治療濃度、最低毒性濃度及個體差異等，根據(jù)臨床需要以及預(yù)期制劑的體內(nèi)性能進(jìn)行可行性評估及處方設(shè)汁。藥物在胃腸道不同部位的吸收特性以及制劑在腸道的滯留時間是影響口服吸收的重要因素。胃腸道不同部位的pH、表而積、膜通透性、分泌物、酶、水量等不同，在藥物吸收過程中所起的作用可能有顯著差異，因此，在研發(fā)前需充分了解藥物在胃腸道的吸收部位或吸收窗，并在處方設(shè)計時考慮如何減小可能的個體差異?？诜忈?、控釋和遲釋制劑最常采用的劑型為片劑和膠糞（填充緩釋小丸或顆粒），控釋和遲釋制劑的制備較普通制劑更加復(fù)雜，故需對制備工藝中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)和工藝參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)的考察，確左影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵工藝因素以及關(guān)鍵工藝參數(shù)的范【羽。在小試和中試生產(chǎn)的過程中，根據(jù)各個環(huán)節(jié)對考察參數(shù)與質(zhì)量的分析結(jié)果，進(jìn)一步評價緩釋、控釋和遲釋制劑的處方工藝是否適合大生產(chǎn)。對多批的小試、中試和工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究，驗證工藝的可行性與合理性，保證在設(shè)左的條件下批間差異的可控。緩釋、控釋和遲釋制劑的釋放行為應(yīng)在一左pH條件下保持穩(wěn)左，符合臨床需求，且不受或少受生理、飲食等因素及產(chǎn)品運輸儲存條件（溫度、濕度）等各個環(huán)節(jié)的影響。良好的處方工藝及其制備過程應(yīng)能保證產(chǎn)品的重現(xiàn)性和穩(wěn)左性，可以通過嚴(yán)格的操作規(guī)程和中間控制手段,有效地解決大生產(chǎn)中批次間的重現(xiàn)性以及體內(nèi)生物等效性等問題。質(zhì)量控制研究口服緩釋、控釋和遲釋制劑的質(zhì)量研究項目主要包括性狀、鑒別、釋放度、重（裝）量差 異含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度、含量測定等。其中，釋放度方法研究及其限度確左是口服緩釋控釋和遲釋制劑質(zhì)雖研究的重要內(nèi)容 在建立釋放度及其他檢驗項目的測定方法時應(yīng)符《分析方法驗證指導(dǎo)原則》（指導(dǎo)原則9101）o應(yīng)考察至少3批產(chǎn)品批與批之間體外藥物釋放度的重現(xiàn)性，并考察同批產(chǎn)品體外藥物釋放度的均一性。緩釋、控釋和遲釋制劑制備工藝中若用到需要控制的有機溶劑（溶劑），則應(yīng)按《殘留溶劑測左法》（0861）納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。穩(wěn)定性研究口服緩釋、控釋和遲釋制劑的穩(wěn)左性研究應(yīng)按《原料藥物與制劑穩(wěn)泄性試驗指導(dǎo)原則》（9001）生變化的原因及對體內(nèi)釋放行為的可能影響，必要時修改、完善處方工藝。三、緩釋、控釋和遲釋制劑的評價體外釋放度試驗藥物的體外釋放行為受制劑本身因素和外界因素的影響。制劑本身因素包括主藥的性質(zhì)（如溶解度.晶型、粒度分布等人制劑的處方與工藝等，外界因素包括釋放度測立的儀器裝置、釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等。體外釋放度試驗是在模擬體內(nèi)消化道條件下（如溫度、介質(zhì)的pH值、攪拌速率等），測定制劑的藥物釋放速率，并最后制訂出合理的體外藥物釋放度標(biāo)準(zhǔn)，以監(jiān)測產(chǎn)品的生產(chǎn)過程及對產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制。結(jié)合體內(nèi)外相關(guān)性研究.釋放度可以在一泄程度上預(yù)測產(chǎn)品的體內(nèi)行為。對于釋放度方法可靠性和限度合理性的評判，可結(jié)合體內(nèi)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。供充分的依據(jù)。貼劑可采用溶出度與釋放度測左法（通則0931）測左。溫度緩釋、控釋和遲釋制劑的體外釋放度試驗應(yīng)控制在37°C±0?5°C,32°C±0?5°C,以模擬表皮溫度。（、生物藥劑學(xué)性質(zhì)以及吸收部位的生理環(huán)境（如胃、小腸、結(jié)腸等）。一般推薦選用水性介質(zhì)，包括水、稀鹽酸（0.001-0.1mol/L）或pH3-8的醋酸鹽或磷酸鹽緩沖液等：對難溶性藥物通常不宜采用有機溶劑，可加適量的表而活性劑（如十二烷基硫酸鈉等）；必要時可考慮加入酶等添加物。由于不冋pH值條件下藥物的溶解度、緩控釋輔料的性質(zhì)（如水化、溶脹、溶蝕速度等）可能不同，建議對不同pH值條件下的釋放行為進(jìn)行考察。釋放介質(zhì)的體積一般應(yīng)符合漏槽條件。取樣時間點除遲釋制劑外，體外釋放速率試驗應(yīng)能反映岀受試制劑釋藥速率的變化 特征，且能滿足統(tǒng)訃學(xué)處理的需要。釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的間隔時間，且累積釋放百分率要求達(dá)到90%以上除窮有規(guī)怎外通常將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放百分率?時間的釋藥曲線圖以制訂岀合理的釋放度檢査方法和限度。緩釋制劑從釋藥曲線圖中至少選出3個取樣時間點，第一點為開始0?5?2小時的取樣時間點,5個。遲釋制劑可根據(jù)臨床需求設(shè)計釋放度的取樣時間點。釋放行為的影響。一般不推薦過髙或過低轉(zhuǎn)速。Higuchi方程等擬合，即ln（l—Mc/Mg）=—如（一級方程）/Me=弘/2（Higuchi方程）控釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用零級方程擬合，即M/Moo=怡￡（零級方程）t為t8t時累積釋放百分率。擬合時以相關(guān)系數(shù)（「）最大而均方誤差（MSE）最小為最佳擬合結(jié)果。其他多于一個活性成分的產(chǎn)品，要求對每一個活性成分均按以上要求進(jìn)行釋放度測泄。如在同一種方法下不能有效測左每個成分的釋放行為，則需針對不同成分，選擇建立不同的測定方法。對于不同規(guī)格的產(chǎn)品，可以建立相同或不同的測世方法。體內(nèi)試驗（如十二烷基硫酸鈉需要了解苴對藥物溶解特性的影響。釋特征符合設(shè)汁要求。推薦采用藥物的普通制劑（靜脈用或口服溶液，或經(jīng)批準(zhǔn)的其他普通制劑治療效果或副作用）緩釋、控釋和遲釋制劑進(jìn)行的生物利用度與生物等效性試驗，詳見指導(dǎo)原則9011.非口服的緩釋、控釋和遲釋制劑還需對其作用部位的刺激性和（或）過敏性等進(jìn)行試驗。體內(nèi)?體外相關(guān)性體內(nèi)■體外相關(guān)性的評價方法體內(nèi)■體外相關(guān)性.指的是由制劑產(chǎn)生的生物學(xué)性質(zhì)或由生物學(xué)性質(zhì)衍生的參數(shù)（tmax、CmaxAUC）,與同一制劑的物理化學(xué)性質(zhì)（如體外釋放行為）之間建立合理的定量關(guān)系。時間曲線之間的關(guān)系。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性時，才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況。體內(nèi)外相關(guān)性可歸納為三種：①體外釋放曲線與體內(nèi)吸收曲線（即由血藥濃度數(shù)據(jù)去卷積而得到的曲線）（t50%t90%等（AUC、Cmaxtmax）之間單點相關(guān)，它只說明部分相關(guān)。本指導(dǎo)原則采用的方法本指導(dǎo)原則中緩釋、控釋和遲釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性，系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應(yīng)的0個時間點回歸，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。①體內(nèi)■體外相關(guān)性的建立基于體外累積釋放百分率■時間的體外釋放曲線如果緩釋、控釋和遲釋制劑的釋放行為隨體外釋放度試驗條件（濃度等）變化而變化，就應(yīng)該另外再制備兩種供試品（一種比原制劑釋放更慢，另一種更快），放百分率■時間的體外釋放曲線。基于體內(nèi)吸收百分率■時間的體內(nèi)吸收曲線基于體內(nèi)吸收百分率?時間的體內(nèi)吸收曲線，體內(nèi)任一時間藥物的吸收百分率（Fa）可按以式中ct為t時間的血藥濃度