FDA《醫(yī)療器械提供反饋意見(jiàn)和召開(kāi)會(huì)議的申請(qǐng)：Q-申請(qǐng)計(jì)劃》工作指南的介紹

FDA《醫(yī)療器械提供反饋意見(jiàn)和召開(kāi)會(huì)議的申請(qǐng)：Q-申請(qǐng)計(jì)劃》工作指南的介紹發(fā)布時(shí)間：2020-05-15（原創(chuàng)2020-05-14CMDE中國(guó)器審）

前言

2019年5月7日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布《醫(yī)療器械提供反饋意見(jiàn)和召開(kāi)會(huì)議的申請(qǐng)：Q-申請(qǐng)計(jì)劃》工作指南，該指南旨在概述可供申請(qǐng)?zhí)峤徽呤褂玫臋C(jī)制，通過(guò)此類機(jī)制，提交者可以請(qǐng)求FDA就下列各項(xiàng)申請(qǐng)?zhí)峁┓答伝蛘吲cFDA召開(kāi)會(huì)議：潛在的或計(jì)劃的醫(yī)療器械的研究器械豁免（IDE）申請(qǐng)、上市前批準(zhǔn)（PMA）申請(qǐng)、人道主義器械豁免（HDE）申請(qǐng)、第III類自動(dòng)認(rèn)定評(píng)估（重新分類申請(qǐng)）、上市前通知[510（k）]申請(qǐng)、臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案（CLIA）豁免申請(qǐng)（CW）、510（k）和CLIA豁免同步申請(qǐng)（同步申請(qǐng)）、附件分類申請(qǐng)以及提交至生物制品評(píng)價(jià)與研究中心（CBER）的某些新藥申請(qǐng)（IND）和生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。以下是對(duì)該指南內(nèi)容的簡(jiǎn)要介紹：

一、范圍

（一）預(yù)申請(qǐng)（Pre-Sub）

此類預(yù)申請(qǐng)會(huì)議可以是當(dāng)面會(huì)議或電話會(huì)議（取決于提交者的偏好）。提交者有機(jī)會(huì)在預(yù)期的上市前申請(qǐng)[即IDE、PMA、HDE、重新分類申請(qǐng)、510（k）、同步申請(qǐng)、BLA、IND、附件分類申請(qǐng)等]之前獲得FDA反饋。如果需要FDA對(duì)特定問(wèn)題提供反饋以指導(dǎo)產(chǎn)品研發(fā)和／或編制申請(qǐng)文件，則可以提交預(yù)申請(qǐng)。

（二）申請(qǐng)問(wèn)題請(qǐng)求（SIR）

SIR是指就解決上市申請(qǐng)[即PMA、HDE、重新分類申請(qǐng)、510（k）、同步申請(qǐng)或BLA]暫停函或IND臨床試驗(yàn)暫停函等中所述問(wèn)題的擬議方法獲取FDA反饋的請(qǐng)求。提交者均應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)對(duì)收到的來(lái)自于FDA的任何信函給予正式答復(fù)。請(qǐng)注意，SIR不適用于討論傳達(dá)最終決定（例如：非實(shí)質(zhì)性等同、撤回和刪除）的信函。

（三）研究風(fēng)險(xiǎn)判定

指請(qǐng)求FDA判定某一計(jì)劃的醫(yī)療器械臨床研究是否具有重大風(fēng)險(xiǎn)（SR）、非重大風(fēng)險(xiǎn)（NSR）或可以免于遵守IDE法規(guī)（《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第812部分）載明的IDE相關(guān)規(guī)定。

（四）信息溝通會(huì)議

是指申請(qǐng)人請(qǐng)求與FDA分享信息，但未得到預(yù)期反饋，進(jìn)而與FDA進(jìn)行的溝通會(huì)議。會(huì)議的召開(kāi)有為申請(qǐng)人提供了提交關(guān)于正在進(jìn)行的器械研發(fā)的概述（尤其是計(jì)劃在未來(lái)6-12個(gè)月內(nèi)提交多份申請(qǐng)的情況下）的機(jī)會(huì)，并有助于使FDA審評(píng)小組了解與現(xiàn)有器械的技術(shù)存在重大差異的新器械。

除了上文列出的Q-申請(qǐng)類型之外，Q-申請(qǐng)計(jì)劃中跟蹤的互動(dòng)包括：PMA第100天會(huì)議、協(xié)議和決定會(huì)議、與突破性器械計(jì)劃相關(guān)的申請(qǐng)（突破性器械認(rèn)定申請(qǐng)、已認(rèn)定突破性器械的互動(dòng)）等。

（五）Q-申請(qǐng)計(jì)劃的其他使用

有些互動(dòng)不符合上述Q-申請(qǐng)類型的定義并且尚未就此創(chuàng)建新的正式Q-申請(qǐng)類型，則FDA可以使用信息溝通會(huì)議Q-申請(qǐng)類型作為跟蹤此類互動(dòng)的工具。舉例來(lái)講，目前使用的互動(dòng)類型包括：

就來(lái)自于其他政府機(jī)構(gòu)、非營(yíng)利組織、貿(mào)易組織和專業(yè)協(xié)會(huì)的具體問(wèn)題或跨領(lǐng)域政策事宜獲取FDA反饋的請(qǐng)求；就開(kāi)發(fā)“醫(yī)療器械研發(fā)工具”獲得反饋的請(qǐng)求；可公開(kāi)訪問(wèn)的遺傳變異數(shù)據(jù)庫(kù)的認(rèn)可請(qǐng)求；就不在預(yù)申請(qǐng)范圍內(nèi)（因而無(wú)法在預(yù)申請(qǐng)項(xiàng)下進(jìn)行討論）的臨床研究設(shè)計(jì)要素獲取FDA反饋的請(qǐng)求。此類請(qǐng)求可包括關(guān)于NSR或IDE豁免研究（其結(jié)果不是為了支持未來(lái)的IDE或上市申請(qǐng)）的研究設(shè)計(jì)反饋請(qǐng)求等。

（六）不在Q-申請(qǐng)計(jì)劃范圍內(nèi)的互動(dòng)

其他幾種方式獲得不在Q-申請(qǐng)計(jì)劃范圍內(nèi)的FDA反饋：與FDA工作人員[例如：首席審評(píng)員或監(jiān)管項(xiàng)目經(jīng)理（RPM）]的電話會(huì)議或電子郵件；在IDE、IND或上市申請(qǐng)正接受FDA的主動(dòng)審評(píng)期間對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行互動(dòng)式審評(píng)；向CDRH提出的上訴會(huì)議請(qǐng)求；與研發(fā)中的某一器械不相關(guān)的器械專用指南文件或自愿共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)的說(shuō)明請(qǐng)求。

如果某一醫(yī)療產(chǎn)品被歸為藥品、醫(yī)療器械、生物制品或組合產(chǎn)品，或者產(chǎn)品的中心分配（或兩者皆有）不明確或存在爭(zhēng)議，可向組合產(chǎn)品辦公室（OCP）提交產(chǎn)品認(rèn)定申請(qǐng)（RFD）或者產(chǎn)品認(rèn)定預(yù)申請(qǐng)（Pre-RFD）。

二、Q-申請(qǐng)計(jì)劃

“Q-申請(qǐng)”是提交者與FDA共享信息并在提交IDE、IND、上市申請(qǐng)或CW之外接收輸入的重要機(jī)會(huì)。Q-申請(qǐng)計(jì)劃不是一個(gè)迭代過(guò)程（即FDA不會(huì)重復(fù)考慮相同或類似的信息）。對(duì)于任何指定器械，一次僅能提交一份Q-申請(qǐng)。在提供反饋并關(guān)閉申請(qǐng)后，Q-申請(qǐng)將不能撤回。FDA將根據(jù)FD＆C法案的保密條款等法規(guī)對(duì)“Q-申請(qǐng)”保密。

（一）Q-A.申請(qǐng)的一般考慮因素

1.將Q-申請(qǐng)與未來(lái)的IDE、IND、CW和上市申請(qǐng)關(guān)聯(lián)到一起（“相關(guān)申請(qǐng)”）

為了幫助將Q-申請(qǐng)鏈接至后續(xù)的相關(guān)申請(qǐng)，提交者應(yīng)在隨后的相關(guān)申請(qǐng)附信中標(biāo)明相關(guān)的Q-申請(qǐng)。

2.組合產(chǎn)品的考慮因素

只有在器械主導(dǎo)組合產(chǎn)品被分配至CDRH或CBER時(shí)，才需要提交Q-申請(qǐng)。工作人員會(huì)將接收情況告知參與審評(píng)組合產(chǎn)品的其他中心（包括其他中心的相關(guān)審評(píng)人員），以確保整個(gè)組合產(chǎn)品審評(píng)小組了解提交者提出的問(wèn)題并根據(jù)需要參與提供全面和一致的反饋。

（二）Q-申請(qǐng)流程

1.申請(qǐng)內(nèi)容

聯(lián)系信息（公司名稱、地址和聯(lián)系人等）；Q-申請(qǐng)類型；涉及會(huì)議選項(xiàng)的，應(yīng)列明議程草案（列出擬議主題、每個(gè)議程項(xiàng)目估計(jì)時(shí)間）、所請(qǐng)求的會(huì)議形式（即當(dāng)面會(huì)議或電話會(huì)議）、可與會(huì)的3個(gè)或更多個(gè)首選日期和時(shí)間、計(jì)劃的與會(huì)者；目的（包括器械或產(chǎn)品描述、擬議適應(yīng)癥或預(yù)期用途、監(jiān)管歷史）。對(duì)于提交給CDRH或CBER的申請(qǐng)，強(qiáng)烈建議使用“CDRH上市前審評(píng)申請(qǐng)封面頁(yè)”。

2.向FDA提交的申請(qǐng)跟蹤

FDA為所有Q-申請(qǐng)分配了唯一識(shí)別編號(hào)。原始申請(qǐng)，原始Q-申請(qǐng)是指向FDA提交的第一份Q-申請(qǐng)；補(bǔ)充，Q-申請(qǐng)補(bǔ)充是為了獲得關(guān)于與現(xiàn)有原始Q-申請(qǐng)相同或者同類的醫(yī)療器械和適應(yīng)癥的反饋和／或會(huì)議的任何新請(qǐng)求；修正，Q-申請(qǐng)修正是與原始Q-申請(qǐng)或Q-申請(qǐng)補(bǔ)充（不代表提供反饋和／或召開(kāi)會(huì)議的新請(qǐng)求）相關(guān)的任何額外信息。

3.會(huì)議信息

在會(huì)議上可以公開(kāi)討論并交流技術(shù)、科學(xué)和監(jiān)管信息。Q-申請(qǐng)會(huì)議期間，F(xiàn)DA將準(zhǔn)備討論Q-申請(qǐng)的內(nèi)容以及FDA已提供的任何書(shū)面反饋。如果希望獲得新信息的反饋，提交者則應(yīng)將此類請(qǐng)求作為Q-申請(qǐng)補(bǔ)充進(jìn)行提交。提交者應(yīng)在會(huì)議前至少兩天通過(guò)電子方式向FDA提供幻燈片草稿。

FDA可以召開(kāi)當(dāng)面會(huì)議或電話會(huì)議。大多數(shù)會(huì)議只需1個(gè)小時(shí)，如認(rèn)為需要更長(zhǎng)時(shí)間，應(yīng)說(shuō)明理由。與會(huì)者包括FDA審評(píng)小組成員（包括其他辦公室或其他中心的顧問(wèn)）和一線管理者。Q-申請(qǐng)會(huì)議中會(huì)酌情納入任何額外的外部人員，可能有助于維護(hù)貴方器械各利益相關(guān)方之間的透明度、效率和一致性。提交者負(fù)責(zé)起草所有Q-申請(qǐng)會(huì)議的會(huì)議記錄，在會(huì)議開(kāi)始和結(jié)束時(shí)，提交者應(yīng)明確聲明其將起草會(huì)議記錄并在15天內(nèi)將其提供給FDA。行業(yè)與會(huì)者不得采用音頻或視頻的方式進(jìn)行會(huì)議錄制。僅FDA工作人員有權(quán)進(jìn)行會(huì)議錄制，外部各方無(wú)權(quán)錄制。

4.各Q-申請(qǐng)類型的流程

表1——Q-申請(qǐng)類型以及相應(yīng)的反饋機(jī)制和時(shí)間表

4.1預(yù)申請(qǐng)

4.1.1其他建議的申請(qǐng)內(nèi)容

除了應(yīng)包含在任何Q-申請(qǐng)類型的附信中的一般信息之外，預(yù)申請(qǐng)中還應(yīng)包含下列信息：計(jì)劃的后續(xù)申請(qǐng)，未來(lái)可能提交的哪些申請(qǐng)類型（IDE、IND、CW、附件分類申請(qǐng)或上市申請(qǐng)）；背景信息，以便FDA針對(duì)貴方提出的預(yù)申請(qǐng)問(wèn)題編制反饋意見(jiàn)；具體問(wèn)題，建議確定3-4個(gè)實(shí)質(zhì)性主題。FDA通常無(wú)法編寫或設(shè)計(jì)具體的研究計(jì)劃，對(duì)數(shù)據(jù)的預(yù)審評(píng)請(qǐng)求通常不適用于預(yù)申請(qǐng)計(jì)劃。在預(yù)申請(qǐng)計(jì)劃中，F(xiàn)DA能夠提供關(guān)于監(jiān)管策略和方法的反饋。

4.1.2審評(píng)流程

受理評(píng)審。在審評(píng)計(jì)時(shí)開(kāi)始后的15天內(nèi)，F(xiàn)DA工作人員將使用受理檢查表進(jìn)行受理審評(píng)。在完成后，提交者會(huì)收到關(guān)于申請(qǐng)是否已獲準(zhǔn)接受審評(píng)的通知以及首席審評(píng)員或RPM的聯(lián)系信息。如果請(qǐng)求召開(kāi)會(huì)議的預(yù)申請(qǐng)已被接受，則該通知還將確認(rèn)提交者的請(qǐng)求會(huì)議日期或者提供第75天之前的2個(gè)替代會(huì)議日期。

會(huì)議安排。在可行的情況下，F(xiàn)DA將盡量在提交者請(qǐng)求的會(huì)議日期中的一個(gè)日期安排會(huì)議（當(dāng)面會(huì)議或電話會(huì)議）。最可行的會(huì)議日期是在FDA收到貴方申請(qǐng)后的60-75天。如果FDA無(wú)法滿足提交者請(qǐng)求的日期，則FDA將提供至少2個(gè)替代日期（在已受理申請(qǐng)的接收之日起75天內(nèi)）。FDA擬在已受理申請(qǐng)的接收之日起30天內(nèi)與提交者就會(huì)議日期達(dá)成一致。對(duì)于所有會(huì)議請(qǐng)求，如果未能在已受理申請(qǐng)的接收之日起30天內(nèi)就會(huì)議日期達(dá)成一致，F(xiàn)DA管理人員將聯(lián)系提交者，以便在第40天之前解決時(shí)間安排問(wèn)題。

反饋。應(yīng)通過(guò)電子郵件或傳真將書(shū)面反饋提供給提交者，其中包括：對(duì)提交者提出問(wèn)題的書(shū)面答復(fù)；FDA關(guān)于面對(duì)面會(huì)議或電話會(huì)議的額外主題的建議（如適用）；或者兩者皆有。FDA計(jì)劃按照下列時(shí)間表提供對(duì)預(yù)申請(qǐng)的反饋。

預(yù)申請(qǐng)書(shū)面反饋：如果未請(qǐng)求召開(kāi)會(huì)議，則將在已受理申請(qǐng)的接收之日起70天內(nèi)提供書(shū)面反饋并且其將作為FDA反饋的正式記錄。

預(yù)申請(qǐng)會(huì)議：如果提交人請(qǐng)求召開(kāi)會(huì)議，則將在預(yù)定會(huì)議開(kāi)始前至少5天提供書(shū)面反饋且不得晚于已受理預(yù)申請(qǐng)的接收之日起70天。如果對(duì)提交者的所有問(wèn)題的解答均令提交者滿意，則提交者可以取消會(huì)議，書(shū)面答復(fù)將被作為FDA反饋的正式記錄。如果召開(kāi)會(huì)議，會(huì)議記錄和書(shū)面反饋將構(gòu)成FDA反饋的正式記錄。

在下列情況下，F(xiàn)DA可修改之前提供的反饋：有新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)表明新的風(fēng)險(xiǎn)或已知風(fēng)險(xiǎn)的概率增加會(huì)影響我們之前提出的建議；或者出現(xiàn)的新公眾健康問(wèn)題會(huì)影響之前提出的建議。在此情況下，F(xiàn)DA將確認(rèn)建議變更并明確記錄變更理由，同時(shí)決定由與相關(guān)SOP相符的相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)層同意提供支持。

4.2申請(qǐng)問(wèn)題請(qǐng)求（SIR）

4.2.1其他建議的申請(qǐng)內(nèi)容

具體問(wèn)題。SIR應(yīng)包括與待定上市申請(qǐng)暫停函的計(jì)劃答復(fù)相關(guān)的審評(píng)事宜的明確具體問(wèn)題、IND臨床試驗(yàn)暫停或IDE函。對(duì)數(shù)據(jù)預(yù)審評(píng)的請(qǐng)求通常不適用于SIR。

首選反饋形式：在附信中，提交者應(yīng)明確其獲得FDA反饋的首選機(jī)制——書(shū)面反饋或會(huì)議。

4.2.2審評(píng)流程

受理評(píng)審。沒(méi)有針對(duì)SIR的受理審評(píng)。

反饋。將以書(shū)面答復(fù)或會(huì)議的形式提供反饋。

FDA擬在上市申請(qǐng)暫停、IND臨床試驗(yàn)暫?；騃DE函后60天內(nèi)優(yōu)先審評(píng)SIR。在資源允許的范圍內(nèi)，F(xiàn)DA擬按照下列時(shí)間表提供反饋（通過(guò)書(shū)面反饋或通過(guò)會(huì)議，取決于提交者的請(qǐng)求）。申請(qǐng)問(wèn)題請(qǐng)求A：如果在FDA發(fā)出上市申請(qǐng)暫停、IND臨床暫停函或IDE函的60天內(nèi)收到申請(qǐng)問(wèn)題請(qǐng)求，F(xiàn)DA團(tuán)隊(duì)擬在21天內(nèi)提供反饋。申請(qǐng)問(wèn)題請(qǐng)求B：如果在FDA信函發(fā)出后超過(guò)60天提交了申請(qǐng)問(wèn)題申請(qǐng)，F(xiàn)DA擬在70天內(nèi)提供反饋。

4.3研究風(fēng)險(xiǎn)判定請(qǐng)求

4.3.1其他建議的申請(qǐng)內(nèi)容

研究風(fēng)險(xiǎn)判定請(qǐng)求應(yīng)包括擬議臨床研究的方案。

4.3.2審評(píng)流程

受理評(píng)審。沒(méi)有針對(duì)研究風(fēng)險(xiǎn)判定請(qǐng)求的受理審評(píng)。

判定。做出判定后，F(xiàn)DA將向提交者發(fā)函說(shuō)明研究是否獲得豁免，如果未獲得豁免，則判定其為SR還是NSR?？梢詮?fù)印該函并將其與方案一同提交給IRB。在FDA做出判定之后，IRB無(wú)需實(shí)施獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；FDA的判定屬最終判定。

4.4信息溝通會(huì)議

4.4.1