喹諾酮類抗菌藥物匯總課件

目錄臨床應(yīng)用（適應(yīng)癥及禁忌癥）藥代動(dòng)力學(xué)（分布,吸收,代謝,排泄及PK/PD）概述（發(fā)展歷程及作用機(jī)理）臨床監(jiān)護(hù)（不良反應(yīng)及相互作用、注意事項(xiàng)）第1頁/共54頁目錄臨床應(yīng)用（適應(yīng)癥及禁忌癥）藥代動(dòng)力學(xué)（分布1起源及發(fā)展簡史退市當(dāng)前市售1996LEVAQUIN?左氧氟沙星AVELOX?莫西沙星TROVAN?曲伐沙星RAXAR?格帕沙星FACTIVE?吉米沙星TEQUIN?加替沙星ZAGAM?司帕沙星200319991997NaildixicAcid萘啶酸1962CIPRO?環(huán)丙沙星1987FLOXIN?氧氟沙星OMNIFLOX?替馬沙星19901992Norfloxacin諾氟沙星1984第一個(gè)氟喹諾酮類藥物1970sFlumequine氟甲喹PipemidicAcid吡哌酸第2頁/共54頁起源及發(fā)展簡史退市當(dāng)前市售1996LEVAQUIN?AVEL2喹諾酮分類分代代表藥物Ⅰ(1962-1969)萘啶酸，吡咯酸Ⅱ(1969-1979)西諾沙星、吡哌酸Ⅲ(1980-1996)諾氟沙星，環(huán)丙沙星，依諾沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星Ⅳ(1997-)莫西沙星，加替沙星第3頁/共54頁喹諾酮分類分代代表藥物Ⅰ(1962-1969)萘啶酸，吡咯酸3各代喹諾酮類藥物的主要發(fā)展趨勢分代抗菌譜抗菌活性應(yīng)用第一代窄(G-,除銅綠)中等泌尿系感染第二代擴(kuò)大(G-,銅綠,部分G+)中等泌尿系、腸道感染第三代廣譜(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)較強(qiáng)敏感菌所致各種感染第四代廣譜(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)強(qiáng)敏感菌所致各種感染第4頁/共54頁各代喹諾酮類藥物的主要發(fā)展趨勢分代抗菌譜抗菌活性應(yīng)用第一代窄4氟喹諾酮類抗菌藥物（FQNs）共同特點(diǎn)：

抗菌譜廣抗菌活性強(qiáng)組織濃度高口服吸收好

無交叉耐藥不良反應(yīng)少

第5頁/共54頁氟喹諾酮類抗菌藥物（FQNs）共同特點(diǎn)：第5頁/共54頁5作用機(jī)制抑制細(xì)菌DNA回旋酶（gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV,從而影響DNA的正常形態(tài)與功能，達(dá)到抗菌的目的。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ：負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。DNA回旋酶：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細(xì)菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。一般治療濃度的喹諾酮對(duì)人體細(xì)胞此酶影響小，不影響人體細(xì)胞生長代謝第6頁/共54頁作用機(jī)制抑制細(xì)菌DNA回旋酶（gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV6作用機(jī)制第7頁/共54頁作用機(jī)制第7頁/共54頁7氟喹諾酮藥物構(gòu)效關(guān)系影響抗菌活性抗菌譜（非典型性致病菌）藥代動(dòng)力學(xué)分布活性所必需基團(tuán)藥物與受體酶蛋白形成離子鍵和氫鍵抗菌活性增強(qiáng)控制抗菌強(qiáng)度以及抗G+菌活性O(shè)H<F<Cl<OCH3<NH<CH3增加脂溶性，組織親和力，細(xì)胞穿透力以及與DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合影響藥物疏水性抗菌譜（G-）藥代動(dòng)力學(xué)影響藥代動(dòng)力學(xué)以及抗菌活性影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力第8頁/共54頁氟喹諾酮藥物構(gòu)效關(guān)系影響抗菌活性活性所必需基團(tuán)控制抗菌強(qiáng)度以8氟喹諾酮各取代基與毒性的關(guān)系控制茶堿相互作用和遺傳毒性影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力，與副作用無明顯關(guān)系金屬離子鰲和作用如抗酸藥、牛奶、鐵離子二價(jià)陽離子等影響光毒性和遺傳毒性CH3>H>NH2F在副作用方面的影響尚未見報(bào)道控制與GABA的結(jié)合與茶堿的反應(yīng)控制光毒性CF>CCl>N>CH>OMe第9頁/共54頁氟喹諾酮各取代基與毒性的關(guān)系控制茶堿相互作用影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)9主要喹諾酮結(jié)構(gòu)式莫西沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星第10頁/共54頁主要喹諾酮結(jié)構(gòu)式莫西沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星第10頁/共54頁10臨床適應(yīng)癥目前臨床主要應(yīng)用抗菌活性強(qiáng)的第三、四代喹諾酮類藥物。氟喹諾酮類藥物具有廣譜抗菌活性，對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有抗菌活性，此外對(duì)肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌、伯氏柯克斯體也敏感。革蘭陽性菌包括：金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感菌)、肺炎球菌(包括青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌株)、A組化膿鏈球菌。革蘭陰性菌包括：嗜血流感桿菌(包括產(chǎn)生和不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株)、嗜血副流感桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉氏菌(包括產(chǎn)生和不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株)、大腸桿菌、陰溝桿菌、結(jié)核桿菌。第11頁/共54頁臨床適應(yīng)癥目前臨床主要應(yīng)用抗菌活性強(qiáng)的第三、四代喹諾酮類藥物11主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，腸道感染，皮膚軟組織，骨及關(guān)節(jié)感染等腸道感染和傷寒志賀菌引起的菌疾，鼠傷寒、豬霍亂腸炎沙門菌引起的胃腸炎沙門菌引起的傷寒和副傷寒臨床適應(yīng)癥成人患者首選喹諾酮第12頁/共54頁主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，腸道感染，臨床適應(yīng)癥12泌尿生殖系統(tǒng)感染單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎銅綠假單胞菌性尿道炎前列腺炎呼吸系統(tǒng)感染青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染支原體、衣原體肺炎，嗜肺軍團(tuán)菌由于對(duì)結(jié)核桿菌有較好的抗菌活性，亦可用于耐鏈霉素、異煙肼的結(jié)核桿菌,用作第二線藥物治療結(jié)核病。臨床適應(yīng)癥首選環(huán)丙沙星，加替沙星和左氧氟沙星，及β-內(nèi)酰胺類首選環(huán)丙沙星首選左氧氟沙星，莫西沙星和加替沙星替代大環(huán)內(nèi)酯類第13頁/共54頁泌尿生殖系統(tǒng)感染臨床適應(yīng)癥首選環(huán)丙沙星，加替沙星首選環(huán)丙沙星13藥理學(xué)特點(diǎn)革蘭氏陰性桿菌：流感嗜血桿菌，腸桿菌科細(xì)菌，銅綠假單胞菌革蘭陽性球菌：在目前臨床常用的氟哇諾酮類藥物中，對(duì)肺炎鏈球菌的體外抗菌活性由強(qiáng)到弱依次為吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。厭氧菌：克林沙星和西他沙星的抗厭氧菌活性最強(qiáng)。但在氟喹諾酮類藥物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(僅限于復(fù)雜腹腔感染)曾經(jīng)獲得過美國FDA的批準(zhǔn)可用于厭氧菌感染的治療。非典型致病原：在早期上市的氟喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星和氧氟沙星對(duì)非典型致病原也有較好的抗菌活性，但對(duì)肺炎支原體和衣原體屬的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。第14頁/共54頁藥理學(xué)特點(diǎn)第14頁/共54頁14藥理學(xué)特點(diǎn)環(huán)丙沙星：對(duì)除大腸埃希菌以外的腸桿菌科細(xì)菌，不動(dòng)桿菌屬，銅綠假單胞菌具有良好的抗菌作用，對(duì)葡萄球菌屬，鏈球菌屬亦具抗菌活性，首選用于炭疽的一線預(yù)防。左氧氟沙星：對(duì)葡萄球菌和鏈球菌的抗菌活性通常是環(huán)丙沙星的2-4倍，對(duì)厭氧菌的抗菌活性為環(huán)丙沙星的4倍，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性與環(huán)丙沙星相當(dāng)。莫西沙星：抗肺炎鏈球菌抗菌活性是環(huán)丙沙星的64倍，對(duì)其他G+菌的活性是環(huán)丙沙星的4--64倍，對(duì)厭氧菌活性明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星,對(duì)肺炎衣原體的活性是環(huán)丙沙星的17--33倍.對(duì)結(jié)核分枝桿菌有較強(qiáng)活性，與利福平相當(dāng)或略強(qiáng)。第15頁/共54頁藥理學(xué)特點(diǎn)環(huán)丙沙星：對(duì)除大腸埃希菌以外的腸桿菌科細(xì)菌，不動(dòng)桿15禁忌癥及慎用對(duì)氟喹諾酮類藥物過敏者孕婦及哺乳婦女18歲以下患者有癲癇史者避免用于QT間期延長的病人、患有低鉀血癥病人及接受Ia類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或Ⅲ類(如胺碘酮、索托洛爾)抗心律失常藥物治療的病人患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者(如腦動(dòng)脈硬化)肝、腎功能不全，老齡患者葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者第16頁/共54頁禁忌癥及慎用對(duì)氟喹諾酮類藥物過敏者第16頁/共54頁16目錄臨床應(yīng)用（適應(yīng)癥及禁忌癥）藥代動(dòng)力學(xué)（分布,吸收,代謝,排泄及PK/PD）概述（發(fā)展歷程及作用機(jī)理）喹諾酮在呼吸系統(tǒng)感染中專家共識(shí)及其他臨床監(jiān)護(hù)（不良反應(yīng)及相互作用、注意事項(xiàng)）第17頁/共54頁目錄臨床應(yīng)用（適應(yīng)癥及禁忌癥）藥代動(dòng)力學(xué)（分布17藥代動(dòng)力學(xué)吸收：口服吸收良好，但可螯合多價(jià)陽離子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等，使F↓。分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、尿、膽汁（環(huán)丙沙星）、前列腺組織中濃度>血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度<血濃，除莫西沙星（腦膜炎時(shí)：腦脊液/血藥濃度=750%，其余小于50%）。代謝與排泄：培氟-主要肝代謝、膽汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形腎排；其他藥物肝腎清除均很重要。第18頁/共54頁藥代動(dòng)力學(xué)吸收：口服吸收良好，但可螯合多價(jià)陽離子如Fe2+18喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征喹諾酮類藥物的殺菌作用呈濃度依賴性，并且具有明顯的抗生素后效應(yīng)，其體內(nèi)細(xì)菌清除率和臨床有效率與AUC[(血清藥物濃度-時(shí)間)曲線下面積]0-24h/MIC或者Cmax(最大藥物濃度或藥物峰濃度)/MIC呈正相關(guān)?？紤]到由于藥物半衰期和毒性的限制，某些喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星不宜采用一日劑量單次給藥的方法來提高Cmax/MIC，因此，目前更傾向于采用AUC0-24h/MIC來評(píng)估和預(yù)測喹諾酮類藥物的細(xì)菌學(xué)療效和臨床療效。第19頁/共54頁喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征喹諾酮類藥物的殺菌作用呈19喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征第20頁/共54頁喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征第20頁/共54頁20不良反應(yīng)藥物上市時(shí)間及國家撤市時(shí)間撤市原因替馬沙星1992，美國1992溶血性貧血，低血糖，腎衰司帕沙星1993，日本1995嚴(yán)重的光毒性格帕沙星1997，德國1999Q-T間期延長曲伐沙星1997，美國1999肝臟毒性加替沙星1999，美國2006血糖紊亂、心臟全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物第21頁/共54頁不良反應(yīng)藥物上市時(shí)間及國家撤市時(shí)間撤市原因替馬沙星1992，21藥物不良反應(yīng)（ADR）胃腸道反應(yīng)肝毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)皮膚及光敏毒性關(guān)節(jié)病變肌腱炎心血管毒性致血糖改變過敏反應(yīng)血液系統(tǒng)毒性腎毒性其他第22頁/共54頁藥物不良反應(yīng)（ADR）胃腸道反應(yīng)心血管毒性第22頁/共54頁22不良反應(yīng)—中樞神經(jīng)毒性機(jī)制：氟喹諾酮藥物可抑制γ氨基丁酸GABA與受體結(jié)合，使神經(jīng)興奮閾值降低，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮表現(xiàn)：頭痛、失眠，重者精神異常、抽搐、驚厥等。高危：老年人，同時(shí)使用非甾體類抗炎藥或茶堿的人群，癲癇病史，腦外傷，低氧血癥患者。

第23頁/共54頁不良反應(yīng)—中樞神經(jīng)毒性機(jī)制：氟喹諾酮藥物可抑制γ氨基丁酸GA23光敏毒性機(jī)制：FQNs進(jìn)入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激發(fā)活性氧產(chǎn)生，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)而損傷皮膚。表現(xiàn)：光毒性反應(yīng)的表現(xiàn)：紅斑、水腫、色素沉著等，嚴(yán)重者出現(xiàn)大皰性皮炎。相關(guān)性：與劑量密切相關(guān)。光毒性還與8位母核上取代基團(tuán)、紫外光照射強(qiáng)度和時(shí)間，以及機(jī)體自身的敏感性有關(guān)。而與年齡無關(guān)。第24頁/共54頁光敏毒性機(jī)制：FQNs進(jìn)入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激24光敏毒性8位取代基的光毒性比較：F≥Cl>N>H>CF3>OCH3代表藥物：F—司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星

Cl—克林沙星

OCH3—加替沙星、莫西沙星、吉米沙星藥物的光毒性比較：洛美沙星，氟羅沙星>司帕沙星>依諾沙星>克林沙星>曲伐沙星>加替沙星>莫西沙星>氧氟沙星，環(huán)丙沙星，諾氟沙星

第25頁/共54頁光敏毒性8位取代基的光毒性比較：F≥Cl>N>H>CF3>O25關(guān)節(jié)病變軟骨毒性的機(jī)制：FQNs與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，造成局部鎂離子缺乏,進(jìn)而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細(xì)胞基質(zhì)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞基質(zhì)的退變，損傷了軟骨細(xì)胞，造成軟骨細(xì)胞壞死與硫酸軟骨素空泡。表現(xiàn)：關(guān)節(jié)僵硬，頜關(guān)節(jié)痛。大多可逆。相關(guān)性：年齡，劑量。成人和兒童分別約為0.1%和2%-3%。所有FQNs都可造成軟骨損傷。代表藥物：培氟沙星第26頁/共54頁關(guān)節(jié)病變軟骨毒性的機(jī)制：FQNs與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，造成局26關(guān)節(jié)病變兒童用藥的合理性學(xué)者觀點(diǎn)：不宜用于18歲下骨髂生長發(fā)育尚未完全兒童患者，但在目前尚無其他有效安全治療藥物的感染患者，可充分權(quán)衡利弊后采用，如假單胞菌感染引起兒童肺囊性纖維化（目前氟喹諾酮在兒科領(lǐng)域應(yīng)用的有關(guān)資料主要是關(guān)于環(huán)丙沙星的），但尚需進(jìn)行嚴(yán)格對(duì)照試驗(yàn)，以確定其治療作用和遠(yuǎn)期安全性(骨、關(guān)節(jié))。其他應(yīng)用：治療其他療法難以對(duì)付的重度感染，如傷寒發(fā)熱、志賀菌性痢疾和腸桿菌腦膜炎。權(quán)威文獻(xiàn)：在小兒、18歲以下青少年、孕婦、哺乳期婦女中應(yīng)用的安全性和有效性尚未建立，該藥應(yīng)避免用于18歲以下的未成年人(《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》)。18歲以下未成年患者避免使用本類藥物，妊娠期及哺乳期患者避免應(yīng)用本類藥物(《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》)。藥品說明書：不宜使用，避免使用，禁用。

藥學(xué)建議兒童應(yīng)避免常規(guī)使用，僅在其他藥物治療無效而危及生命時(shí)選用。兒童劑量不應(yīng)超過每日10～15mg/kg體重，療程不超過7天(《實(shí)用兒科學(xué)》)。

第27頁/共54頁關(guān)節(jié)病變兒童用藥的合理性第27頁/共54頁27肌腱炎機(jī)制：引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死表現(xiàn)：肌痛，肌腱炎，腱斷裂代表藥物：培氟沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星危險(xiǎn)人群：合并使用甾體激素，60歲以上老人，運(yùn)動(dòng)員第28頁/共54頁肌腱炎機(jī)制：引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死第28頁/共528心血管毒性機(jī)制：FQNs有直接改變心臟節(jié)律的潛力。藥物進(jìn)入心肌細(xì)胞后，阻滯K+通道，使復(fù)極減慢，QT間期延長，引發(fā)心律不齊。表現(xiàn)：血壓升高或下降、心肌梗死、心動(dòng)過緩、心律不齊或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(TDP)。

相關(guān)性：劑量第29頁/共54頁心血管毒性機(jī)制：FQNs有直接改變心臟節(jié)律的潛力。藥物進(jìn)入心29心血管毒性(2)代表藥物：主要致QT間期延長：第4代FQNs。司帕沙星>格帕沙星>莫西沙星>加替沙星>吉米沙星>左氧氟沙星>環(huán)丙沙星司帕(9-28ms)>格帕(10ms)>莫西(6ms)>左氧(3ms)>加替(2.9ms)

主要致TDP：加替沙星(27/10million)>左氧氟沙星(5.4/10million)>環(huán)丙沙星(0.3/10million)格帕沙星因發(fā)生嚴(yán)重尖端扭轉(zhuǎn)型室速致死而被撤市。危險(xiǎn)人群：合用可延長QT藥(三環(huán)類抗抑郁藥、胺碘酮、特非那定、紅霉素、西沙比利等)，或引起心動(dòng)過緩的藥物(如普萘洛爾)，或CYP450抑制劑；電解質(zhì)紊亂。第30頁/共54頁心血管毒性(2)代表藥物：第30頁/共54頁30致血糖改變機(jī)制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制糖異生。表現(xiàn)：糖尿病者高血糖或低血糖；正常人發(fā)生高血糖。一般發(fā)生在用藥3天之內(nèi)（4-10天）。

代表藥物：加替沙星、左氧氟沙星危險(xiǎn)人群：合用口服降糖藥，老人，糖代謝紊亂者。尤其腎功不全的糖尿病患者。

第31頁/共54頁致血糖改變機(jī)制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制糖異生。31不良反應(yīng)過敏反應(yīng)

血管性水腫(包括咽、喉或臉部水腫)、氣道阻塞、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等第32頁/共54頁不良反應(yīng)過敏反應(yīng)第32頁/共54頁32FNQs在特殊人群的使用孕婦、哺乳期婦女及兒童應(yīng)禁用或慎用對(duì)兒童嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，劑量不應(yīng)超過10-15mg/kg，其療程不超過7d。老年及肝腎功能嚴(yán)重減退的患者慎用主要通過肝代謝的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星主要經(jīng)腎排泄的藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，鹽酸加替沙星癲癇病、精神病及腦動(dòng)脈硬化者應(yīng)慎用或不用第33頁/共54頁FNQs在特殊人群的使用孕婦、哺乳期婦女及兒童應(yīng)禁用或慎用第33FNQs的臨床應(yīng)用—圍手術(shù)期預(yù)防感染《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號(hào)，2008年3月24日除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第二代頭孢，環(huán)丙沙星?！蛾P(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號(hào)，2009年3月24日嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第一、二代頭孢，環(huán)丙沙星。美國感染病學(xué)會(huì)公布預(yù)防手術(shù)感染指南(2004）氟喹諾酮類可適用的手術(shù)：經(jīng)腹或陰道子宮切除術(shù)，結(jié)腸手術(shù)。不推薦：心胸和血管手術(shù)；髖或膝關(guān)節(jié)成形術(shù)。氟喹諾酮類須在術(shù)前120分鐘內(nèi)開始滴注第一劑。

第34頁/共54頁FNQs的臨床應(yīng)用—圍手術(shù)期預(yù)防感染《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物34相互作用

經(jīng)細(xì)胞色素酶CYP450途徑代謝的藥物：喹諾酮類藥物按照對(duì)GYP450抑制能力的強(qiáng)弱排序依次為依諾沙星、克林沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和莫西沙星。如喹諾酮+環(huán)孢霉素（腎臟毒性），茶堿+環(huán)丙沙星（盡量避免），環(huán)丙沙星+華法林（增強(qiáng)抗凝），加替沙星+洋地黃。

口服降糖藥

非甾體抗炎藥：喹諾酮類藥物與NSAID聯(lián)用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率，臨床主要表現(xiàn)為失眠、精神緊張和抽搐，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。顯著抑制GABA與突膜細(xì)胞膜的結(jié)合。低劑量的CPFX與布洛芬聯(lián)用時(shí)，即可誘發(fā)驚厥。第35頁/共54頁相互作用經(jīng)細(xì)胞色素酶CYP450途徑代謝的藥物：喹諾酮類藥35相互作用抗心律失常藥：可增加Q-T間期延長的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生致命性心律失常，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。西沙比利:喹諾酮類藥物與西沙比利聯(lián)用也可以導(dǎo)致Q-T間期延長，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。第36頁/共54頁相互作用抗心律失常藥：可增加Q-T間期延長的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)36相互作用含有金屬離子的口服藥:含有鎂、鋁、鐵、鈣、鋅等金屬離子的口服制劑均可導(dǎo)致口服喹諾酮類藥物的生物利用度和血藥濃度大幅度降低。有文獻(xiàn)報(bào)道，同時(shí)服用含金屬離子的藥物可使環(huán)丙沙星的吸收減少90%，在服用抗酸劑前2h或4h后服用上述藥物，則影響輕微。新的氟喹諾酮類藥物受影響的程度相對(duì)較小，一般認(rèn)為，鈣離子制劑對(duì)莫西沙星、加替沙星的吸收影響不明顯。

在服用抗酸劑前2h或4h后服用上述藥物，則影響輕微。第37頁/共54頁相互作用含有金屬離子的口服藥:含有鎂、鋁、鐵、鈣、鋅等金屬離37相互作用第38頁/共54頁相互作用第38頁/共54頁38氨基糖甙類：這兩類藥物對(duì)革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性,通過抑制DNA回旋酶并阻礙細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的雙重作用方式以發(fā)揮其協(xié)同作用,尤其在用于大腸桿菌引起的感染時(shí)藥效增加，同時(shí)聯(lián)用還可防止未被殺死的假單胞菌重新生長。β-內(nèi)酰胺類：β-內(nèi)酰胺類可阻礙細(xì)胞壁黏肽的合成,造成細(xì)胞壁缺損,從而使喹諾酮類易于發(fā)揮殺菌作用。相互作用第39頁/共54頁氨基糖甙類：這兩類藥物對(duì)革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性,通過抑39其他抗菌藥類合用對(duì)療效的影響①與磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善細(xì)胞膜的通透性，可明顯增加環(huán)丙沙星抗綠膿桿菌和金葡菌的作用。②環(huán)丙沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)用對(duì)非典型的分支桿菌具協(xié)同作用,乙胺丁醇聯(lián)用,可使76%的分支桿菌分離株敏感,28%有協(xié)同抑制作用③抗厭氧菌方面，喹諾酮與甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代頭孢菌素聯(lián)用呈無關(guān)作用。相互作用第40頁/共54頁其他抗菌藥類合用對(duì)療效的影響相互作用第40頁/共54頁40合用使毒副反應(yīng)增加的有:①喹諾酮類藥物與萬古霉素二者合用可能導(dǎo)致毒性增加,出現(xiàn)腎小管上皮損害,蛋白尿等中毒癥狀;②喹諾酮藥物與氯霉素、紅霉素同用可導(dǎo)致效用降低,同時(shí),對(duì)肝、腎功能及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)可能進(jìn)一步加重;③環(huán)丙沙星與阿霉素、呋喃妥因合用,增加其毒性;并且對(duì)腎功能不全者損害更大。④與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用時(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素單藥使用即可導(dǎo)致Q-T間期延長，與喹諾酮類藥物聯(lián)用可增加Q-T間期延長和發(fā)生致命性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦聯(lián)合使用。相互作用第41頁/共54頁合用使毒副反應(yīng)增加的有:相互作用第41頁/共54頁41注意事項(xiàng)環(huán)丙沙星注射劑每200mg靜滴時(shí)間不得少于30分鐘，左氧氟沙星注射液每100ml滴注時(shí)間不得少于60分鐘，莫西沙星注射液每400mg滴注時(shí)間應(yīng)大于60分鐘。大劑量應(yīng)用或尿pH>7時(shí)易發(fā)生結(jié)晶尿和腎毒性，故大劑量滴注時(shí)應(yīng)多飲水，避免形成結(jié)晶尿。第42頁/共54頁注意事項(xiàng)環(huán)丙沙星注射劑每200mg靜滴時(shí)間不得少于30分鐘，42注意事項(xiàng)：（1）不宜用于妊娠期婦女。（2）小兒骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全不宜應(yīng)用。18歲以下禁用（3）哺乳期婦女不能用此類藥。（4）抑制茶堿類、華法林在肝內(nèi)代謝，使血濃度升高，引起毒性反應(yīng)。最明顯依諾沙星，其次環(huán)丙沙星。（5）與制酸藥同時(shí)服用，減少腸道內(nèi)吸收，不宜與H2受體阻滯劑合用。

第43頁/共54頁注意事項(xiàng)：第43頁/共54頁43注意事項(xiàng)重癥肌無力患者慎用增加所有年齡段患者的肌腱炎和肌腱斷裂風(fēng)險(xiǎn)由于對(duì)中樞神經(jīng)的影響，服藥期間避免駕駛嚴(yán)格限制本類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥第44頁/共54頁注意事項(xiàng)重癥肌無力患者慎用第44頁/共54頁44FQNs注射劑的使用不宜與堿性溶液配伍氟喹諾酮類藥物常見的成鹽方式有鹽酸鹽、乳酸鹽和甲磺酸鹽，鹽酸鹽的水溶液近中性，而乳酸鹽和甲磺酸鹽的水溶液一般為酸性，pH值約為3.5-4.5。pH值相差過大，發(fā)生藥物溶解度降低而出現(xiàn)沉淀現(xiàn)象。乳酸鹽和甲磺酸鹽不能與堿性藥物或溶液配伍。一般以5%GS、5%GNS或0.9%NS作為溶媒依諾沙星、培氟沙星和氟羅沙星與含氯的溶液有配伍禁忌，只能使用葡萄糖注射液溶解稀釋

本類藥物應(yīng)單獨(dú)輸注，不要與其他藥物混合與其他組輸液依次輸注時(shí)，本組藥物使用前后應(yīng)進(jìn)行沖管本類藥物對(duì)血管有刺激性，高濃度或輸注速度過快可引起靜脈炎、局部疼痛等，故每次用量的稀釋溶媒不少于100ml，以250ml為宜(qd給藥)，輸注速度不宜過快，每100ml輸注時(shí)間不少于1小時(shí)。

依諾沙星注射液和培氟沙星注射液對(duì)光不穩(wěn)定，應(yīng)避光輸注第45頁/共54頁FQNs注射劑的使用不宜與堿性溶液配伍第45頁/共54頁45喹諾酮—耐藥第46頁/共54頁喹諾酮—耐藥第46頁/共54頁46DNA基因突變（主要機(jī)制）:DNA螺旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶活性位點(diǎn)的改變，降低了與氟喹諾酮類的親和力。細(xì)胞膜通透性的改變:大腸桿菌具有微孔蛋白的缺失或突變引起對(duì)藥物的吸收減少或主動(dòng)排出增加的耐藥基因已被證實(shí)。金黃色葡萄球菌及革蘭氏陽性菌缺少細(xì)胞外膜，因而不存在細(xì)胞膜通透性下降的耐藥機(jī)制，但金黃色葡萄球菌耐喹諾酮類藥物與norA介導(dǎo)的膜蛋白泵出系統(tǒng)改變有關(guān)。至今未見由于產(chǎn)酶降解或修飾喹諾酮類而造成細(xì)菌耐藥的報(bào)道。喹諾酮—耐藥機(jī)制第47頁/共54頁DNA基因突變（主要機(jī)制）:DNA螺旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶活性位點(diǎn)47高濃下，細(xì)菌DNA回旋酶染色體突變低濃下，膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低喹諾酮類藥物間有交叉耐藥，與其他抗菌藥間無交叉耐藥性喹諾酮—耐藥特點(diǎn)第48頁/共54頁高濃下，細(xì)菌DNA回旋酶染色體突變喹諾酮—耐藥特點(diǎn)第48頁/48左氧氟沙星（來立信）0.3g靜脈滴注，成人每日0.3g-0.6g，分1-2次靜滴，滴注時(shí)間大于60min治療期間維持適量水化，防止高濃度結(jié)晶尿。第49頁/共54頁左氧氟沙星（來立信）0.3g靜脈滴注，成人每日0.3g-049莫西沙星0.4g僅用于治療或預(yù)防已被證明或強(qiáng)烈懷疑由敏感菌引起的感染每24h一次，單獨(dú)輸注。第50頁/共54頁莫西沙星0.4g僅用于治療或預(yù)防已被證明或強(qiáng)烈懷疑由敏感菌引50諾氟沙星膠囊0.1g用法：一次0.4g,一日2次本品宜空腹服用，多飲水，避免暴露于陽光第51頁/共54頁諾氟沙星膠囊0.1g用法：一次0.4g,一日2次第51頁51FNQs的合理使用小結(jié)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、禁忌證掌握每一品種的特征制定合理的用藥劑量及療程考慮個(gè)體因素避免不合理的聯(lián)合用藥減少機(jī)體在陽光下暴曬時(shí)間考慮特殊人群防止耐藥性的發(fā)生第52頁/共54頁FNQs的合理使用小結(jié)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、禁忌證第52頁/共5452第53頁/共54頁第53頁/共54頁53謝謝您的觀看！第54頁/共54頁謝謝您的觀看！第54頁/共54頁54目錄臨床應(yīng)用（適應(yīng)癥及禁忌癥）藥代動(dòng)力學(xué)（分布,吸收,代謝,排泄及PK/PD）概述（發(fā)展歷程及作用機(jī)理）臨床監(jiān)護(hù)（不良反應(yīng)及相互作用、注意事項(xiàng)）第1頁/共54頁目錄臨床應(yīng)用（適應(yīng)癥及禁忌癥）藥代動(dòng)力學(xué)（分布55起源及發(fā)展簡史退市當(dāng)前市售1996LEVAQUIN?左氧氟沙星AVELOX?莫西沙星TROVAN?曲伐沙星RAXAR?格帕沙星FACTIVE?吉米沙星TEQUIN?加替沙星ZAGAM?司帕沙星200319991997NaildixicAcid萘啶酸1962CIPRO?環(huán)丙沙星1987FLOXIN?氧氟沙星OMNIFLOX?替馬沙星19901992Norfloxacin諾氟沙星1984第一個(gè)氟喹諾酮類藥物1970sFlumequine氟甲喹PipemidicAcid吡哌酸第2頁/共54頁起源及發(fā)展簡史退市當(dāng)前市售1996LEVAQUIN?AVEL56喹諾酮分類分代代表藥物Ⅰ(1962-1969)萘啶酸，吡咯酸Ⅱ(1969-1979)西諾沙星、吡哌酸Ⅲ(1980-1996)諾氟沙星，環(huán)丙沙星，依諾沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星Ⅳ(1997-)莫西沙星，加替沙星第3頁/共54頁喹諾酮分類分代代表藥物Ⅰ(1962-1969)萘啶酸，吡咯酸57各代喹諾酮類藥物的主要發(fā)展趨勢分代抗菌譜抗菌活性應(yīng)用第一代窄(G-,除銅綠)中等泌尿系感染第二代擴(kuò)大(G-,銅綠,部分G+)中等泌尿系、腸道感染第三代廣譜(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)較強(qiáng)敏感菌所致各種感染第四代廣譜(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)強(qiáng)敏感菌所致各種感染第4頁/共54頁各代喹諾酮類藥物的主要發(fā)展趨勢分代抗菌譜抗菌活性應(yīng)用第一代窄58氟喹諾酮類抗菌藥物（FQNs）共同特點(diǎn)：

抗菌譜廣抗菌活性強(qiáng)組織濃度高口服吸收好

無交叉耐藥不良反應(yīng)少

第5頁/共54頁氟喹諾酮類抗菌藥物（FQNs）共同特點(diǎn)：第5頁/共54頁59作用機(jī)制抑制細(xì)菌DNA回旋酶（gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV,從而影響DNA的正常形態(tài)與功能，達(dá)到抗菌的目的。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ：負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。DNA回旋酶：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細(xì)菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。一般治療濃度的喹諾酮對(duì)人體細(xì)胞此酶影響小，不影響人體細(xì)胞生長代謝第6頁/共54頁作用機(jī)制抑制細(xì)菌DNA回旋酶（gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV60作用機(jī)制第7頁/共54頁作用機(jī)制第7頁/共54頁61氟喹諾酮藥物構(gòu)效關(guān)系影響抗菌活性抗菌譜（非典型性致病菌）藥代動(dòng)力學(xué)分布活性所必需基團(tuán)藥物與受體酶蛋白形成離子鍵和氫鍵抗菌活性增強(qiáng)控制抗菌強(qiáng)度以及抗G+菌活性O(shè)H<F<Cl<OCH3<NH<CH3增加脂溶性，組織親和力，細(xì)胞穿透力以及與DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合影響藥物疏水性抗菌譜（G-）藥代動(dòng)力學(xué)影響藥代動(dòng)力學(xué)以及抗菌活性影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力第8頁/共54頁氟喹諾酮藥物構(gòu)效關(guān)系影響抗菌活性活性所必需基團(tuán)控制抗菌強(qiáng)度以62氟喹諾酮各取代基與毒性的關(guān)系控制茶堿相互作用和遺傳毒性影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力，與副作用無明顯關(guān)系金屬離子鰲和作用如抗酸藥、牛奶、鐵離子二價(jià)陽離子等影響光毒性和遺傳毒性CH3>H>NH2F在副作用方面的影響尚未見報(bào)道控制與GABA的結(jié)合與茶堿的反應(yīng)控制光毒性CF>CCl>N>CH>OMe第9頁/共54頁氟喹諾酮各取代基與毒性的關(guān)系控制茶堿相互作用影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)63主要喹諾酮結(jié)構(gòu)式莫西沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星第10頁/共54頁主要喹諾酮結(jié)構(gòu)式莫西沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星第10頁/共54頁64臨床適應(yīng)癥目前臨床主要應(yīng)用抗菌活性強(qiáng)的第三、四代喹諾酮類藥物。氟喹諾酮類藥物具有廣譜抗菌活性，對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有抗菌活性，此外對(duì)肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌、伯氏柯克斯體也敏感。革蘭陽性菌包括：金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感菌)、肺炎球菌(包括青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌株)、A組化膿鏈球菌。革蘭陰性菌包括：嗜血流感桿菌(包括產(chǎn)生和不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株)、嗜血副流感桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉氏菌(包括產(chǎn)生和不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株)、大腸桿菌、陰溝桿菌、結(jié)核桿菌。第11頁/共54頁臨床適應(yīng)癥目前臨床主要應(yīng)用抗菌活性強(qiáng)的第三、四代喹諾酮類藥物65主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，腸道感染，皮膚軟組織，骨及關(guān)節(jié)感染等腸道感染和傷寒志賀菌引起的菌疾，鼠傷寒、豬霍亂腸炎沙門菌引起的胃腸炎沙門菌引起的傷寒和副傷寒臨床適應(yīng)癥成人患者首選喹諾酮第12頁/共54頁主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，腸道感染，臨床適應(yīng)癥66泌尿生殖系統(tǒng)感染單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎銅綠假單胞菌性尿道炎前列腺炎呼吸系統(tǒng)感染青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染支原體、衣原體肺炎，嗜肺軍團(tuán)菌由于對(duì)結(jié)核桿菌有較好的抗菌活性，亦可用于耐鏈霉素、異煙肼的結(jié)核桿菌,用作第二線藥物治療結(jié)核病。臨床適應(yīng)癥首選環(huán)丙沙星，加替沙星和左氧氟沙星，及β-內(nèi)酰胺類首選環(huán)丙沙星首選左氧氟沙星，莫西沙星和加替沙星替代大環(huán)內(nèi)酯類第13頁/共54頁泌尿生殖系統(tǒng)感染臨床適應(yīng)癥首選環(huán)丙沙星，加替沙星首選環(huán)丙沙星67藥理學(xué)特點(diǎn)革蘭氏陰性桿菌：流感嗜血桿菌，腸桿菌科細(xì)菌，銅綠假單胞菌革蘭陽性球菌：在目前臨床常用的氟哇諾酮類藥物中，對(duì)肺炎鏈球菌的體外抗菌活性由強(qiáng)到弱依次為吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。厭氧菌：克林沙星和西他沙星的抗厭氧菌活性最強(qiáng)。但在氟喹諾酮類藥物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(僅限于復(fù)雜腹腔感染)曾經(jīng)獲得過美國FDA的批準(zhǔn)可用于厭氧菌感染的治療。非典型致病原：在早期上市的氟喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星和氧氟沙星對(duì)非典型致病原也有較好的抗菌活性，但對(duì)肺炎支原體和衣原體屬的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。第14頁/共54頁藥理學(xué)特點(diǎn)第14頁/共54頁68藥理學(xué)特點(diǎn)環(huán)丙沙星：對(duì)除大腸埃希菌以外的腸桿菌科細(xì)菌，不動(dòng)桿菌屬，銅綠假單胞菌具有良好的抗菌作用，對(duì)葡萄球菌屬，鏈球菌屬亦具抗菌活性，首選用于炭疽的一線預(yù)防。左氧氟沙星：對(duì)葡萄球菌和鏈球菌的抗菌活性通常是環(huán)丙沙星的2-4倍，對(duì)厭氧菌的抗菌活性為環(huán)丙沙星的4倍，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性與環(huán)丙沙星相當(dāng)。莫西沙星：抗肺炎鏈球菌抗菌活性是環(huán)丙沙星的64倍，對(duì)其他G+菌的活性是環(huán)丙沙星的4--64倍，對(duì)厭氧菌活性明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星,對(duì)肺炎衣原體的活性是環(huán)丙沙星的17--33倍.對(duì)結(jié)核分枝桿菌有較強(qiáng)活性，與利福平相當(dāng)或略強(qiáng)。第15頁/共54頁藥理學(xué)特點(diǎn)環(huán)丙沙星：對(duì)除大腸埃希菌以外的腸桿菌科細(xì)菌，不動(dòng)桿69禁忌癥及慎用對(duì)氟喹諾酮類藥物過敏者孕婦及哺乳婦女18歲以下患者有癲癇史者避免用于QT間期延長的病人、患有低鉀血癥病人及接受Ia類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或Ⅲ類(如胺碘酮、索托洛爾)抗心律失常藥物治療的病人患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者(如腦動(dòng)脈硬化)肝、腎功能不全，老齡患者葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者第16頁/共54頁禁忌癥及慎用對(duì)氟喹諾酮類藥物過敏者第16頁/共54頁70目錄臨床應(yīng)用（適應(yīng)癥及禁忌癥）藥代動(dòng)力學(xué)（分布,吸收,代謝,排泄及PK/PD）概述（發(fā)展歷程及作用機(jī)理）喹諾酮在呼吸系統(tǒng)感染中專家共識(shí)及其他臨床監(jiān)護(hù)（不良反應(yīng)及相互作用、注意事項(xiàng)）第17頁/共54頁目錄臨床應(yīng)用（適應(yīng)癥及禁忌癥）藥代動(dòng)力學(xué)（分布71藥代動(dòng)力學(xué)吸收：口服吸收良好，但可螯合多價(jià)陽離子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等，使F↓。分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、尿、膽汁（環(huán)丙沙星）、前列腺組織中濃度>血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度<血濃，除莫西沙星（腦膜炎時(shí)：腦脊液/血藥濃度=750%，其余小于50%）。代謝與排泄：培氟-主要肝代謝、膽汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形腎排；其他藥物肝腎清除均很重要。第18頁/共54頁藥代動(dòng)力學(xué)吸收：口服吸收良好，但可螯合多價(jià)陽離子如Fe2+72喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征喹諾酮類藥物的殺菌作用呈濃度依賴性，并且具有明顯的抗生素后效應(yīng)，其體內(nèi)細(xì)菌清除率和臨床有效率與AUC[(血清藥物濃度-時(shí)間)曲線下面積]0-24h/MIC或者Cmax(最大藥物濃度或藥物峰濃度)/MIC呈正相關(guān)?？紤]到由于藥物半衰期和毒性的限制，某些喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星不宜采用一日劑量單次給藥的方法來提高Cmax/MIC，因此，目前更傾向于采用AUC0-24h/MIC來評(píng)估和預(yù)測喹諾酮類藥物的細(xì)菌學(xué)療效和臨床療效。第19頁/共54頁喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征喹諾酮類藥物的殺菌作用呈73喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征第20頁/共54頁喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征第20頁/共54頁74不良反應(yīng)藥物上市時(shí)間及國家撤市時(shí)間撤市原因替馬沙星1992，美國1992溶血性貧血，低血糖，腎衰司帕沙星1993，日本1995嚴(yán)重的光毒性格帕沙星1997，德國1999Q-T間期延長曲伐沙星1997，美國1999肝臟毒性加替沙星1999，美國2006血糖紊亂、心臟全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物第21頁/共54頁不良反應(yīng)藥物上市時(shí)間及國家撤市時(shí)間撤市原因替馬沙星1992，75藥物不良反應(yīng)（ADR）胃腸道反應(yīng)肝毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)皮膚及光敏毒性關(guān)節(jié)病變肌腱炎心血管毒性致血糖改變過敏反應(yīng)血液系統(tǒng)毒性腎毒性其他第22頁/共54頁藥物不良反應(yīng)（ADR）胃腸道反應(yīng)心血管毒性第22頁/共54頁76不良反應(yīng)—中樞神經(jīng)毒性機(jī)制：氟喹諾酮藥物可抑制γ氨基丁酸GABA與受體結(jié)合，使神經(jīng)興奮閾值降低，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮表現(xiàn)：頭痛、失眠，重者精神異常、抽搐、驚厥等。高危：老年人，同時(shí)使用非甾體類抗炎藥或茶堿的人群，癲癇病史，腦外傷，低氧血癥患者。

第23頁/共54頁不良反應(yīng)—中樞神經(jīng)毒性機(jī)制：氟喹諾酮藥物可抑制γ氨基丁酸GA77光敏毒性機(jī)制：FQNs進(jìn)入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激發(fā)活性氧產(chǎn)生，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)而損傷皮膚。表現(xiàn)：光毒性反應(yīng)的表現(xiàn)：紅斑、水腫、色素沉著等，嚴(yán)重者出現(xiàn)大皰性皮炎。相關(guān)性：與劑量密切相關(guān)。光毒性還與8位母核上取代基團(tuán)、紫外光照射強(qiáng)度和時(shí)間，以及機(jī)體自身的敏感性有關(guān)。而與年齡無關(guān)。第24頁/共54頁光敏毒性機(jī)制：FQNs進(jìn)入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激78光敏毒性8位取代基的光毒性比較：F≥Cl>N>H>CF3>OCH3代表藥物：F—司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星

Cl—克林沙星

OCH3—加替沙星、莫西沙星、吉米沙星藥物的光毒性比較：洛美沙星，氟羅沙星>司帕沙星>依諾沙星>克林沙星>曲伐沙星>加替沙星>莫西沙星>氧氟沙星，環(huán)丙沙星，諾氟沙星

第25頁/共54頁光敏毒性8位取代基的光毒性比較：F≥Cl>N>H>CF3>O79關(guān)節(jié)病變軟骨毒性的機(jī)制：FQNs與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，造成局部鎂離子缺乏,進(jìn)而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細(xì)胞基質(zhì)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞基質(zhì)的退變，損傷了軟骨細(xì)胞，造成軟骨細(xì)胞壞死與硫酸軟骨素空泡。表現(xiàn)：關(guān)節(jié)僵硬，頜關(guān)節(jié)痛。大多可逆。相關(guān)性：年齡，劑量。成人和兒童分別約為0.1%和2%-3%。所有FQNs都可造成軟骨損傷。代表藥物：培氟沙星第26頁/共54頁關(guān)節(jié)病變軟骨毒性的機(jī)制：FQNs與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，造成局80關(guān)節(jié)病變兒童用藥的合理性學(xué)者觀點(diǎn)：不宜用于18歲下骨髂生長發(fā)育尚未完全兒童患者，但在目前尚無其他有效安全治療藥物的感染患者，可充分權(quán)衡利弊后采用，如假單胞菌感染引起兒童肺囊性纖維化（目前氟喹諾酮在兒科領(lǐng)域應(yīng)用的有關(guān)資料主要是關(guān)于環(huán)丙沙星的），但尚需進(jìn)行嚴(yán)格對(duì)照試驗(yàn)，以確定其治療作用和遠(yuǎn)期安全性(骨、關(guān)節(jié))。其他應(yīng)用：治療其他療法難以對(duì)付的重度感染，如傷寒發(fā)熱、志賀菌性痢疾和腸桿菌腦膜炎。權(quán)威文獻(xiàn)：在小兒、18歲以下青少年、孕婦、哺乳期婦女中應(yīng)用的安全性和有效性尚未建立，該藥應(yīng)避免用于18歲以下的未成年人(《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》)。18歲以下未成年患者避免使用本類藥物，妊娠期及哺乳期患者避免應(yīng)用本類藥物(《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》)。藥品說明書：不宜使用，避免使用，禁用。

藥學(xué)建議兒童應(yīng)避免常規(guī)使用，僅在其他藥物治療無效而危及生命時(shí)選用。兒童劑量不應(yīng)超過每日10～15mg/kg體重，療程不超過7天(《實(shí)用兒科學(xué)》)。

第27頁/共54頁關(guān)節(jié)病變兒童用藥的合理性第27頁/共54頁81肌腱炎機(jī)制：引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死表現(xiàn)：肌痛，肌腱炎，腱斷裂代表藥物：培氟沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星危險(xiǎn)人群：合并使用甾體激素，60歲以上老人，運(yùn)動(dòng)員第28頁/共54頁肌腱炎機(jī)制：引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死第28頁/共582心血管毒性機(jī)制：FQNs有直接改變心臟節(jié)律的潛力。藥物進(jìn)入心肌細(xì)胞后，阻滯K+通道，使復(fù)極減慢，QT間期延長，引發(fā)心律不齊。表現(xiàn)：血壓升高或下降、心肌梗死、心動(dòng)過緩、心律不齊或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(TDP)。

相關(guān)性：劑量第29頁/共54頁心血管毒性機(jī)制：FQNs有直接改變心臟節(jié)律的潛力。藥物進(jìn)入心83心血管毒性(2)代表藥物：主要致QT間期延長：第4代FQNs。司帕沙星>格帕沙星>莫西沙星>加替沙星>吉米沙星>左氧氟沙星>環(huán)丙沙星司帕(9-28ms)>格帕(10ms)>莫西(6ms)>左氧(3ms)>加替(2.9ms)

主要致TDP：加替沙星(27/10million)>左氧氟沙星(5.4/10million)>環(huán)丙沙星(0.3/10million)格帕沙星因發(fā)生嚴(yán)重尖端扭轉(zhuǎn)型室速致死而被撤市。危險(xiǎn)人群：合用可延長QT藥(三環(huán)類抗抑郁藥、胺碘酮、特非那定、紅霉素、西沙比利等)，或引起心動(dòng)過緩的藥物(如普萘洛爾)，或CYP450抑制劑；電解質(zhì)紊亂。第30頁/共54頁心血管毒性(2)代表藥物：第30頁/共54頁84致血糖改變機(jī)制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制糖異生。表現(xiàn)：糖尿病者高血糖或低血糖；正常人發(fā)生高血糖。一般發(fā)生在用藥3天之內(nèi)（4-10天）。

代表藥物：加替沙星、左氧氟沙星危險(xiǎn)人群：合用口服降糖藥，老人，糖代謝紊亂者。尤其腎功不全的糖尿病患者。

第31頁/共54頁致血糖改變機(jī)制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制糖異生。85不良反應(yīng)過敏反應(yīng)

血管性水腫(包括咽、喉或臉部水腫)、氣道阻塞、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等第32頁/共54頁不良反應(yīng)過敏反應(yīng)第32頁/共54頁86FNQs在特殊人群的使用孕婦、哺乳期婦女及兒童應(yīng)禁用或慎用對(duì)兒童嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，劑量不應(yīng)超過10-15mg/kg，其療程不超過7d。老年及肝腎功能嚴(yán)重減退的患者慎用主要通過肝代謝的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星主要經(jīng)腎排泄的藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，鹽酸加替沙星癲癇病、精神病及腦動(dòng)脈硬化者應(yīng)慎用或不用第33頁/共54頁FNQs在特殊人群的使用孕婦、哺乳期婦女及兒童應(yīng)禁用或慎用第87FNQs的臨床應(yīng)用—圍手術(shù)期預(yù)防感染《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號(hào)，2008年3月24日除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第二代頭孢，環(huán)丙沙星?！蛾P(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號(hào)，2009年3月24日嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第一、二代頭孢，環(huán)丙沙星。美國感染病學(xué)會(huì)公布預(yù)防手術(shù)感染指南(2004）氟喹諾酮類可適用的手術(shù)：經(jīng)腹或陰道子宮切除術(shù)，結(jié)腸手術(shù)。不推薦：心胸和血管手術(shù)；髖或膝關(guān)節(jié)成形術(shù)。氟喹諾酮類須在術(shù)前120分鐘內(nèi)開始滴注第一劑。

第34頁/共54頁FNQs的臨床應(yīng)用—圍手術(shù)期預(yù)防感染《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物88相互作用

經(jīng)細(xì)胞色素酶CYP450途徑代謝的藥物：喹諾酮類藥物按照對(duì)GYP450抑制能力的強(qiáng)弱排序依次為依諾沙星、克林沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和莫西沙星。如喹諾酮+環(huán)孢霉素（腎臟毒性），茶堿+環(huán)丙沙星（盡量避免），環(huán)丙沙星+華法林（增強(qiáng)抗凝），加替沙星+洋地黃。

口服降糖藥

非甾體抗炎藥：喹諾酮類藥物與NSAID聯(lián)用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率，臨床主要表現(xiàn)為失眠、精神緊張和抽搐，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。顯著抑制GABA與突膜細(xì)胞膜的結(jié)合。低劑量的CPFX與布洛芬聯(lián)用時(shí)，即可誘發(fā)驚厥。第35頁/共54頁相互作用經(jīng)細(xì)胞色素酶CYP450途徑代謝的藥物：喹諾酮類藥89相互作用抗心律失常藥：可增加Q-T間期延長的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生致命性心律失常，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。西沙比利:喹諾酮類藥物與西沙比利聯(lián)用也可以導(dǎo)致Q-T間期延長，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。第36頁/共54頁相互作用抗心律失常藥：可增加Q-T間期延長的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)90相互作用含有金屬離子的口服藥:含有鎂、鋁、鐵、鈣、鋅等金屬離子的口服制劑均可導(dǎo)致口服喹諾酮類藥物的生物利用度和血藥濃度大幅度降低。有文獻(xiàn)報(bào)道，同時(shí)服用含金屬離子的藥物可使環(huán)丙沙星的吸收減少90%，在服用抗酸劑前2h或4h后服用上述藥物，則影響輕微。新的氟喹諾酮類藥物受影響的程度相對(duì)較小，一般認(rèn)為，鈣離子制劑對(duì)莫西沙星、加替沙星的吸收影響不明顯。

在服用抗酸劑前2h或4h后服用上述藥物，則影響輕微。第37頁/共54頁相互作用含有金屬離子的口服藥:含有鎂、鋁、鐵、鈣、鋅等金屬離91相互作用第38頁/共54頁相互作用第38頁/共54頁92氨基糖甙類：這兩類藥物對(duì)革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性,通過抑制DNA回旋酶并阻礙細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的雙重作用方式以發(fā)揮其協(xié)同作用,尤其在用于大腸桿菌引起的感染時(shí)藥效增加，同時(shí)聯(lián)用還可防止未被殺死的假單胞菌重新生長。β-內(nèi)酰胺類：β-內(nèi)酰胺類可阻礙細(xì)胞壁黏肽的合成,造成細(xì)胞壁缺損,從而使喹諾酮類易于發(fā)揮殺菌作用。相互作用第39頁/共54頁氨基糖甙類：這兩類藥物對(duì)革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性,通過抑93其他抗菌藥類合用對(duì)療效的影響①與磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善細(xì)胞膜的通透性，可明顯增加環(huán)丙沙星抗綠膿桿菌和金葡菌的作用。②環(huán)丙沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)用對(duì)非典型的分支桿菌具協(xié)同作用,乙胺丁醇聯(lián)用,可使76%的分支桿菌分離株敏感,28%有協(xié)同抑制作用③抗厭氧菌方面，喹諾酮與甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代頭孢菌素聯(lián)用呈無關(guān)作用。相互作用第40頁/共54頁其他抗菌藥類合用對(duì)療效的影