(醫(yī)療藥品)臨床藥理與臨床試驗

臨床試驗北京大學臨床藥理研究所侯芳目錄II期臨床試驗前應考慮的倫理原則1我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容2臨床試驗設(shè)計(designofclinicaltrial)2新藥臨床試驗為什么必須設(shè)對照組？3對照藥的選擇3安慰劑(placebo)4(placeboeffect)4安慰劑在藥物評價中的作用4臨床研究病例數(shù)的估計4對照試驗類型5隨機化（Randomization)5盲法試驗Trial6病人的依從性（Patientpliance)6療效評價標準6不良事件與所試藥物之間關(guān)系的判定6Karch與Lasagna778試驗中8試驗結(jié)束后9II期臨床試驗前應考慮的倫理原則1．應遵照執(zhí)行以下幾條：赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導原則、SFDA注冊要求。2．在制訂試驗方案前應充分評估這項試驗的利益與風險。確保試驗設(shè)計中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。準，并獲得批準件。治療開始前應從每名受試患者中獲得自愿簽署的知情同意書。參加試驗的醫(yī)生時刻負有醫(yī)療責任。每個參加試驗的研究人員應具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓練。應在試驗前作好臨床試驗質(zhì)量控制的準備。我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容我國GCP規(guī)定，臨床試驗前應制定試驗方案。該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。臨床試驗方案應包括以下內(nèi)容：臨床試驗的題目和立題理由。發(fā)現(xiàn)和與試驗有關(guān)的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，已知對人體的可能危險與受益。進行臨床試驗的場所，申辦者的姓名、地址；試驗研究者的姓名、資格和地址。中心等.5(6)根據(jù)統(tǒng)計學原理計算出要達到試驗預期目的所需病例數(shù)。給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。擬進行的臨床和實驗室檢查項目、測定次數(shù)和藥代動力學分析等。(10)臨床觀察、實驗檢查的項目和測定次數(shù)、隨訪步驟，保證受試者依從性的措施。中止和停止臨床試驗的標準，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定。(13式和時間。試驗編碼的建立、保存、緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。評價試驗結(jié)果采用的方法（如統(tǒng)計學方法）(17)數(shù)據(jù)處理與記錄保存的規(guī)定。(18)臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。(19)臨床試驗預期的進度和完成日期。(20)試驗結(jié)束后的醫(yī)療措施。如該試驗方案同時作為合同使用時，應寫明各方承擔的職責和論文發(fā)表等規(guī)定。參考文獻臨床試驗設(shè)計(designofclinicaltrial)1(controlledclinicaltrial)2(randomization)3(blindtrialtechnique)4(placebo)5(inclusioncriteria)6(exclusioncriteria)7(dosageandadministration)8(assessmentofresponses)10(informedconsent)11(patientpliance)12(assessmentoftrialsize)13(casereportingforms,CRF)14(datamanagement)15(statisticalanalysis)16(terminationoftrial)17(finalreport)新藥臨床試驗為什么必須設(shè)對照組？當A，B兩藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時首先要確定這種差別（A優(yōu)于B）是由于藥物因素（A藥確實作用比B強）還是由于非藥物因素（偶然因素造成，是假陽性）對照試驗的目的即比較A、B治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學顯著性意義。用統(tǒng)計學的無效假設(shè)（Nullhypothesis）來分析先假定A與B并無差別－－所表現(xiàn)出的差別是非藥物因素即機遇（Probability，概率）所造成，稱為假陽性。當概率P值<5％，甚至<1％，說明A，B之間的差別有95％以上甚至99％以上是藥物本身作用所引起，從而排斥了無效假設(shè)。說明A優(yōu)于B療效不是概率引起，具有統(tǒng)計學顯著意義。假陽性誤差——I類誤差，用值表示當=0.05，說明A優(yōu)于B的結(jié)論是在95%的顯著性水平上排斥無效假設(shè)，即由藥物因素引起的可能性為95%。假陰性誤差：統(tǒng)計學上允許不超過20％。用值表示，1-為把握度。若A優(yōu)于B這一結(jié)果的把握度90%；若=0.2，1-=0.8，說明A優(yōu)于B80%。I類誤差（：值常定為；。愈小，假陽性愈小，所需病例數(shù)愈多。I類誤差（值常定為。愈小，1－愈大，把握度愈大，所需病例數(shù)愈多。通常，值定為0.05，值定為0.2，已能滿足統(tǒng)計學要求。假陽性誤差，是否具有統(tǒng)計學顯著意義，以及判定這種顯著意義的把握度有多大。對照藥的選擇陽性對照藥臨床試驗對照藥品應當是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認較好的品種選擇特定的適應證和對這種適應證公認有效的藥物。陰性對照藥（安慰劑）者。試驗藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。安慰劑(placebo)(placeboeffect)劑量效應相關(guān)性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率(2)劑量效應相關(guān)性安慰劑在藥物評價中的作用排除非藥物因素的作用，降低假陽性(3)排除精神作用在治療中的作用(4)排除疾病本身的自發(fā)變化使用安慰劑對照的注意事項/或有經(jīng)驗臨床醫(yī)生指導下進行。試驗前應制訂病例選擇標準與淘汰標準。急、重病人不設(shè)安慰劑對照。應確保危重病人不被選入試驗對象，并規(guī)定終止試驗的指征。在設(shè)立安慰劑對照的臨床試驗中，應對受試者進行醫(yī)療監(jiān)護。參加試驗的醫(yī)生、護士應經(jīng)過臨床藥理培訓，掌握必要的隨機對照臨床試驗知識。臨床研究病例數(shù)的估計2002年12月SFDA發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定：藥物臨床研究的受試例數(shù)應當根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計學的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。最小病例數(shù)要求：I30II期臨床試驗：100（即試驗藥與對照藥各100例。I0例。可試驗組與對照組各0例0對，另0例試驗藥進行開放試驗。IV根據(jù)試驗需要，按統(tǒng)計學要求，估計試驗例數(shù)：n=[P1×(100-P1)+P2×(100-P2)/(P2-P1)2]×f(，)n=估算的應試驗病例數(shù)P1=標準藥（對照藥）估計有效率P2=一類誤差（常定為0.05）=二類誤差（常定為0.10,1-=0.90）病例數(shù)n=[P1×(100-P1)+P2×(100-P2)/(P2-P1)2]×f(，)假設(shè)：P1＝90％，P2＝95％，＝0.05，＝0.10則n=[90×10＋95×5/(95-90)2]×10.5＝578對照試驗類型平行對照試驗(隨機雙盲或隨機開放對照設(shè)計)治療組對照組B治療組治療組B對照組C治療組治療組B治療組對照組C

交叉對照試驗(自身交叉或拉丁方設(shè)計)二藥比較(設(shè)二個治療組)治療組I(先A藥后B藥)治療組II(先B藥后A藥)三藥比較(設(shè)三個治療組)治療組I(ABC)治療組II(CAB)治療組III(BCA)四藥比較(設(shè)四個治療組)治療組I(ABCD)治療組II(DABC)治療組III(CDAB)治療組IV(BCDA)隨機化（Randomization)隨機化是指將病例分配進入試驗藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機編排的序號入組。其目的為排除分配誤差，使病例或試驗對象均勻分配到各試驗組。常用的隨機方法有：擲幣法隨機數(shù)字法(0~19)11191559061372ABBBBABABAA1B1B2B3B4A2B5A3B6A41611218417108314BAABABABAAB7A5A6B8A7B9A8B10A9A10盲法試驗（BlindTrialTechnique）SingleBlindTrialTechniqueDoubleBlindTrialTechniqueDouble-blind，Double-dummyTrialTechnique盲法試驗準備工作AB藥或不標明AB藥，只標明入試病例序號。編隨機表盲底分別2表（CRF）驗收后啟盲（或總結(jié)后啟盲。必要時由試驗負責醫(yī)師啟盲，需通知和試驗申辦單位。藥盒上編號（病人序號）試驗人員通過培訓，掌握隨機雙盲試驗方法與注意事項。病人的依從性（Patientpliance)病人能否按規(guī)定服藥忘服未能按要求服藥自動減量或停藥加服其他藥物解決方法病人充分理解，給予合作加強管理1/3療效評價標準我國新藥有效性評價采用4級評定標準：痊愈：癥狀、體征、實驗室（化驗等）顯效：以上4個方面之一未恢復正常。進步：有2個方面未恢復正常。無效：治療3天后無變化或惡化。以痊愈＋顯效的病例數(shù)統(tǒng)計有效率。不良事件與所試藥物之間關(guān)系的判定5級標準評定與藥物有關(guān)

7級標準評定與藥物有關(guān)可能與藥物有關(guān)可能與藥物無關(guān)與藥物無關(guān)

可能與藥物有關(guān)可能與藥物無關(guān)可能與藥物無關(guān)與藥物無關(guān)Karch與Lasagna提出不良反應判定標準與藥物有關(guān)物濃度；該反應符合所疑藥物已知的反應類型；(3)很可能有關(guān)(1)該反應的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序；(2)該反應符合所疑藥物已知的反應類型；停藥后該反應得到改善；病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反應?？赡苡嘘P(guān)(1)該反應的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序；(2)該反應符合所疑藥物已知的反應類型；(3)病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應?？赡軣o關(guān)不符合上述標準的任何反應。方案設(shè)計中出現(xiàn)的問題目的不明確入選標準設(shè)置不當或不全病例排除或剔除標準不全診斷標準無依據(jù)各中心病例分配不均勻未考慮盲法對照藥選擇不當非隨機給藥劑量與推薦劑量不符療效判斷標準無依據(jù)研究流程不合理CRF設(shè)計不合理臨床試驗標準操作規(guī)程(SOP)試驗前一、試驗前需得到SDA同意進行臨床試驗的批文。二、要求申辦單位提供臨床試驗樣品被地方藥品檢驗所檢驗合格的證書。（受此項臨床試驗。四、與申辦單位簽訂合同。五、與申辦者討論并修訂臨床試驗方案、病例報告表、知情同意書并簽署試驗方案。六、將臨床試驗方案報送倫理委員會審批，報送材料包括臨床試驗方案，病例報告表同意書及向倫理委員會申請審批的申請表，并等待批準。究人員。八、確定協(xié)作單位參加本項II期臨床試驗單位應具備下列條件：有符合GCP本知識及研究技能。具有標準化實驗室、臨床檢驗室及相應的設(shè)備。GCP該單位在國內(nèi)具有一定的影響、水平。有較好的協(xié)作精神，能嚴格執(zhí)行臨床試驗方案。九、召開臨床協(xié)作會議，討論臨床試驗方案、學習赫爾辛基宣言、GCP指導原則及有關(guān)藥政規(guī)定。十、申辦單位確定監(jiān)視員，各臨床參加單位記錄監(jiān)視員的姓名、單位、電話小時均可找到的電話，以便有嚴重不良事件發(fā)生時4小時內(nèi)報告申辦者。十一、準備臨床試驗的SOP、流程圖。十二、檢查試驗藥品，包括藥名、規(guī)格、批號、含量、有效期、生產(chǎn)廠家等標記是否齊全，質(zhì)量與數(shù)量是否符合要求；熟悉試驗藥物的性質(zhì)、藥效及安全性。十三、試驗藥品由責任心強的專門人員保存和分發(fā)。十四、試驗前獲取受試者自愿簽署的知情同意書。十五、檢查急救設(shè)備和急救藥品，并確保它們處于可用狀態(tài)。試驗中一、臨床試驗小組嚴格執(zhí)行試驗方案、標準操作規(guī)程及流程圖，并按時檢查。二、試驗研究人員不得在試驗中隨意修改試驗方案。案需報倫理委員會批準。倫理委員會批準的修改方案應與原方案一同保存在檔案文件中。四、試驗中研究人員不得進行調(diào)整或變動。如有變化應報告主要研究者和主辦單位。五、試驗藥品的使用應處于嚴格的控制中，藥品的使用情況應由研究者給予明確的記錄。特點，從而可以確定試驗時數(shù)據(jù)的質(zhì)量及確保試驗數(shù)據(jù)的完整性和準確性。24小時內(nèi)報告給研究方案規(guī)定的地方藥政管理部門。八、研究者應與監(jiān)視員或CRO人員按照GCP指導原則的要求保持密切接觸。九、試驗中按期召開臨床試驗協(xié)作會議。后期進行。十一、研究者應隨時準備接受來自主辦者或藥政管理部門對試驗數(shù)據(jù)的檢查或?qū)彶椤Ｔ囼灲Y(jié)束后一、每一臨床試驗單位(小組)必須總結(jié)出在本單位(小組)進行的臨床試驗報告，并連同所有的病例報告表、臨床分離菌呈交給主