齊魯醫(yī)學(xué)曲儀慶侵襲性肺真菌病

侵襲性肺真菌感染治療時(shí)機(jī)與藥物選擇

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

曲儀慶曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁(yè)!國(guó)內(nèi)外侵襲性真菌病診治指南2006年《中華內(nèi)科雜志》編輯委員會(huì)的“侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)”2007年《中華內(nèi)科雜志》編輯委員會(huì)的“血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(修訂版)”2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)的“重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南”2008年修訂2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組及《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯委員會(huì)的“肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)”2008年歐洲癌癥研究和治療組織／侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國(guó)國(guó)立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組(EORTC／MSG)的“侵襲性真菌病修訂定義”2008年美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)(IDSA)的“曲霉病診斷指南”2009年IDSA的“念珠菌病診斷指南”2011年ATS發(fā)布了新版成人肺部真菌感染治療指南

曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁(yè)!侵襲性肺部真菌感染（IPFI)IPFI是不包括真菌寄生和過(guò)敏所致的支氣管肺部真菌感染，分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型。引起IPFI常見(jiàn)的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等IPFI的診斷由宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查和組織病理學(xué)四部分組成臨床診斷IPFI時(shí)要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病診斷IPFl分確診、臨床診斷及擬診3個(gè)級(jí)別曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁(yè)!侵襲性肺部真菌感染診斷—宿主因素宿主因素1.外周血中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L，且持續(xù)>10d⑥

持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上⑦有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長(zhǎng)期住ICU，長(zhǎng)期使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期使用廣譜抗生素等⑤存在移植物抗宿主病2.T<36℃或>38℃和以下之一：①60d內(nèi)有過(guò)持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少，>10d②30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療③有侵襲性真菌感染病史④患有艾滋病曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁(yè)!侵襲性肺部真菌感染診斷—微生物學(xué)1.合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽(yáng)性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）3.合格痰或支氣管肺泡灌洗液新生隱球菌培養(yǎng)陽(yáng)性4.血液標(biāo)本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）連續(xù)2次陽(yáng)性（Elisa）5.血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）連續(xù)2次陽(yáng)性6.血液、胸液標(biāo)本標(biāo)本隱球菌抗原陽(yáng)性微生物學(xué)2.支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽(yáng)性曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁(yè)!宿主因素臨床診斷侵襲性肺部真菌感染臨床特征+真菌學(xué)+

至少符合1項(xiàng)宿主因素，1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征和1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù)曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁(yè)!侵襲性肺部真菌感染的診斷要點(diǎn)級(jí)別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：原發(fā)感染者可無(wú)宿主因素；確診者微生物學(xué)檢查是指肺組織、胸液血液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性（除肺孢子菌外）曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁(yè)!預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)治療搶先治療確診治療IPFI的治療策略具有危險(xiǎn)因素的全部患者粒缺伴抗生素?zé)o效的發(fā)熱患者等，尤其高?；颊攉@益更大基于癥狀和體征、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查治療更為準(zhǔn)確，取決于開(kāi)始治療的依據(jù)治療最為精確根據(jù)病原學(xué)選擇藥物以及治療療程不同的治療人群曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁(yè)!為什么進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療

IPFI在高危病人中發(fā)病率增高定植還是侵襲性感染很難區(qū)別IPFI的診斷（確診）有一定困難延遲治療可明顯增加死亡率曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁(yè)!侵襲性肺曲霉病診斷陽(yáng)性率低標(biāo)本陽(yáng)性率（%）痰8-34BALF45-6250-67經(jīng)皮針吸肺活檢KotloffRM,AmJRespirCritCareMed,2004,107:22曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁(yè)!85%93%91%Casefatalityrate(%)100%100%100%COPD系統(tǒng)性疾病肝硬化其他疾病整體死亡率SOT確診/臨床診斷曲霉病的粗死亡率非惡性腫瘤患者IA死亡率極高InvasiveAspergillosisinCriticallyIllPatientswithoutMalignancyAmJRespirCritCareMed2004,170:621–625曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁(yè)!經(jīng)驗(yàn)治療的療效持續(xù)粒缺發(fā)熱患者應(yīng)用廣譜抗生素并隨機(jī)分組（n=50例）16例同前抗生素治療16例停止抗細(xì)菌治療18例加兩性霉素B0.5mg/kg/d1例曲霉菌病1例細(xì)菌真菌混合感染4例念珠菌病1例曲霉菌病1例波氏假性阿利什霉病真菌感染6%真菌感染

36%真菌感染6%Pizzoetal.AmJMed,1982;72:101-110.最早的經(jīng)驗(yàn)治療報(bào)道經(jīng)驗(yàn)治療可降低IFI的發(fā)生率曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁(yè)!經(jīng)驗(yàn)治療的優(yōu)勢(shì)侵襲性曲霉菌感染的發(fā)生率增加盡早開(kāi)始治療使得死亡率較前下降ClinInfectDis,2007;44:1524–5時(shí)間（年）急性白血病患者化療后發(fā)生IA的比例及接受經(jīng)驗(yàn)治療的療效曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁(yè)!經(jīng)驗(yàn)治療的缺陷藥物的副作用新型抗真菌藥物的出現(xiàn)，使得抗真菌藥物的副作用明顯降低癥狀的非特異性發(fā)熱并非IFI的特異性表現(xiàn)，因而經(jīng)驗(yàn)性治療的缺陷是特異性較差，存在過(guò)度治療的可能診斷新方法GM、G實(shí)驗(yàn)以及PCR檢測(cè)方法的建立、影像學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，為鑒別出真正需要抗真菌治療的患者提供了有力幫助搶先治療曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁(yè)!搶先治療的可行性136例次急性白血病高?；颊?17例次發(fā)熱并伴粒細(xì)胞缺乏19例次無(wú)發(fā)熱41例次應(yīng)進(jìn)行抗真菌經(jīng)驗(yàn)性治療（35%）最終只有9例早期開(kāi)始抗真菌搶先治療（7.7%）繼續(xù)GM及其他檢測(cè)和臨床觀察GM連續(xù)兩次≥0.5（19例）+肺部CT異常和BALF培養(yǎng)陽(yáng)性JohanMaertens,etal.CID,2005,41,1242-50.9例確診或臨床診斷IA2例死于IA，無(wú)患者出現(xiàn)肺外播散性曲霉菌感染只有1例毛霉菌感染患者漏治減少78%的治療曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁(yè)!臨床表現(xiàn)及高危因素血清學(xué)真菌標(biāo)記物真菌PCR檢測(cè)影像學(xué)

以哪種或哪些指標(biāo)作為搶先治療開(kāi)始治療的標(biāo)志？

曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁(yè)!搶先治療的起始標(biāo)志（2）Greeneetal.ClinInfectDis,2007,44:373-9.一項(xiàng)回顧研究：分析235例IPA患者，其中143例（61%）有暈輪征，79例為其他影像學(xué)表現(xiàn)。前者對(duì)抗真菌治療的反應(yīng)明顯優(yōu)于后者，治療后12周的生存率明顯高于后者。提示肺部CT可作為搶先治療的起始標(biāo)志曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁(yè)!搶先治療的起始標(biāo)志（3）Linetal.ClinInfectDis,2001;33:1621–7.以巢式PCR連續(xù)兩次陽(yáng)性作為搶先治療起點(diǎn)的研究42例粒缺發(fā)熱的腫瘤患者進(jìn)入研究18例患者巢式PCR陰性未接受抗真菌治療無(wú)發(fā)生IFI者7例患者PCR陽(yáng)性血培養(yǎng)陰性17例患者PCR陽(yáng)性且血培養(yǎng)陽(yáng)性全部接受AmB治療13例存活，4例死亡但無(wú)死于IC者全部接受AmB治療7例全部確診IC3例死于IC結(jié)果顯示：PCR陽(yáng)性早于血培養(yǎng)1~8天，5例患者(23%)在發(fā)熱的3天內(nèi)出現(xiàn)PCR陽(yáng)性，因此基于PCR的搶先治療可以達(dá)到早期治療的目標(biāo)?？傮w死亡率29%，明顯低于47%-75%的文獻(xiàn)報(bào)道。曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁(yè)!經(jīng)驗(yàn)治療vs.搶先治療從發(fā)熱4-14天開(kāi)始治療經(jīng)驗(yàn)治療組以持續(xù)發(fā)熱為治療起點(diǎn)搶先治療組伴肺炎，感染性休克，鼻竇炎，眼眶病變,肝膿腫，4級(jí)粘膜炎，曲霉定植，或GM抗原陽(yáng)性為起點(diǎn)化療患者隨機(jī)分組：經(jīng)驗(yàn)治療和搶先治療組根據(jù)每天對(duì)肌酐清除率的評(píng)估結(jié)果，兩組均使用兩性霉素B(1mg/kg/天)或兩性霉素B脂質(zhì)體(3mg/kg/天）Cordonnieretal.ClinInfectDis2009;48:1042-1051一項(xiàng)前瞻隨機(jī)對(duì)照研究：曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁(yè)!經(jīng)驗(yàn)治療vs.搶先治療Cordonnieretal.ClinInfectDis2009;48:1042-1051經(jīng)驗(yàn)治療組（n=150）搶先治療組（n=143）P值主要觀察終點(diǎn)總體生存率146（97.3%）136（95.1%）0.31次要觀察終點(diǎn)IFI累積發(fā)生率IFI相關(guān)死亡率體溫持續(xù)>38?C的天數(shù)4（2.7%）0（0）13（5~21）13（9.1%）3（2.1%）12（5~20）<0.020.11NS副作用

肌酐清除率下降水平-8.7±20.8-5.8±27.2NS盡管搶先治療組的IFI發(fā)生率高于經(jīng)驗(yàn)治療組，但搶先治療的花費(fèi)降低且患者總體的生存率療效與經(jīng)驗(yàn)治療相當(dāng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁(yè)!臨床穩(wěn)定：L-AmB1mg/kgL-AmB3mg/kg連續(xù)3天經(jīng)驗(yàn)治療vs.搶先治療德國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究：異基因造血干細(xì)胞移植患者（n=403）1次PCR陽(yáng)性±臨床癥狀基于單次PCR陽(yáng)性的搶先治療組（n=196）隨機(jī)PCR陰性+粒缺發(fā)熱>120h粒缺發(fā)熱>120hn=112n=76臨床惡化：L-AmB3mg/kgHHebart,etal.BoneMarrowTransplant,

2009;43:553-61.經(jīng)驗(yàn)治療組（n=207）曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁(yè)!經(jīng)驗(yàn)治療vs.搶先治療在接受抗真菌治療的兩組患者中，IFI的發(fā)生率相當(dāng)（14.3%vs.15.8%）。至少出現(xiàn)1次PCR陽(yáng)性的搶先治療組較經(jīng)驗(yàn)治療組有更低的IFI發(fā)生率（11.0%vs.18.8%）。HHebart,etal.BoneMarrowTransplant,

2009;43:553-61.IFI發(fā)生率曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁(yè)!經(jīng)驗(yàn)治療vs.搶先治療經(jīng)驗(yàn)治療搶先治療關(guān)鍵取決于開(kāi)始搶先治療標(biāo)志的準(zhǔn)確性同時(shí)也與不同人群相關(guān)曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁(yè)!IPFI治療藥物選擇抗真菌藥抗菌譜參照指南臨床研究曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁(yè)!2008美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)指南：經(jīng)驗(yàn)治療的建議治療情況一線藥物二線藥物評(píng)論經(jīng)驗(yàn)與搶先抗真菌治療經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療用藥如下：L-AMB(3-5mg/kg/dIV)；卡泊芬凈（天70mgIV，隨后50mg/dIV）；伊曲康唑（200mg/dIV或200mgbid口服）；伏立康唑（天6mg/kgIVq12h，隨后3mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h）對(duì)于有真菌感染證據(jù)的高危患者進(jìn)行的搶先治療是經(jīng)驗(yàn)治療的合理擴(kuò)展（如肺部浸潤(rùn)影或半乳甘露聚糖檢測(cè)陽(yáng)性）曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁(yè)!侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)傳統(tǒng)治療為兩性霉素B(或含脂制劑)。但目前通常選用伊曲康唑治療，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。必要時(shí)可聯(lián)合2種不同類型的抗真菌藥物治療。曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁(yè)!美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)－2009年指南：

慢性播散性念珠菌病和呼吸道分泌物中分離出念珠菌的推薦治療病情首選治療備選治療評(píng)論慢性播散性念珠菌病①病情穩(wěn)定患者：氟康唑400mg(6mg/kg)Qd(A-III)；②病情嚴(yán)重患者：兩性霉素B脂質(zhì)體3-5mg/kgQd(A-III)，或兩性霉素B0.5-0.7mg/kgQd(A-III)，待病情穩(wěn)定后換為氟康唑治療(B-III)棘白菌素治療數(shù)周后轉(zhuǎn)換為氟康唑(B-III)①兩性霉素B脂質(zhì)體或兩性霉素B治療數(shù)周后病情穩(wěn)定時(shí)推薦轉(zhuǎn)換為氟康唑治療；②療程：持續(xù)至病變消失(通常需要幾個(gè)月)并且應(yīng)在免疫抑制階段(如化療、移植)維持治療呼吸道分泌物中分離出念珠菌不推薦進(jìn)行治療(A-III)念珠菌肺炎和肺膿腫罕見(jiàn)，確診需要組織病理學(xué)依據(jù)*棘白菌素成人治療劑量：阿尼芬凈200mg+100mgQd；卡泊芬凈70mg+50mgQd；米卡芬凈100mgQd曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁(yè)!侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑、氟康唑近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑‘、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈支氣管．肺念珠菌?。喊啄钪榫腥緫?yīng)用氟康唑，參考病情嚴(yán)重程度確定劑量。亦可選擇伊曲康唑、兩性霉素B(或含脂制劑)、卡泊芬凈(中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)其用于念珠菌治療)、伏立康唑。目前非白念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥率有上升趨勢(shì)，實(shí)驗(yàn)室在培養(yǎng)分離出念珠菌后應(yīng)鑒定出菌種。療程視治療反應(yīng)而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁(yè)!臨床特征侵襲性肺部真菌感染診斷—臨床特征主要特征1.侵襲性肺曲霉的影象像學(xué)特征：早期結(jié)節(jié)實(shí)變影數(shù)天后出現(xiàn)暈輪征10-15天肺實(shí)變區(qū)液化出現(xiàn)空洞，或新月征次要特征2.肺孢子菌的影像學(xué)特征：毛玻璃樣間質(zhì)病變低氧血癥（細(xì)胞免疫抑制患者）1.肺部感染的癥狀和體征2.出現(xiàn)新的肺部浸潤(rùn)影3.持續(xù)發(fā)熱96小時(shí)，經(jīng)積極抗菌治療無(wú)效曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁(yè)!確診侵襲性肺部真菌感染宿主因素臨床特征+組織侵入證據(jù)+真菌學(xué)+至少符合1項(xiàng)宿主因素，1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征和下列1項(xiàng)組織病理學(xué)或微生物學(xué)依據(jù)霉菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出菌絲或球形體，并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性。2.酵母菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出酵母菌和（或）假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽(yáng)性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。3.肺組織標(biāo)本、痰液或支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁(yè)!擬診侵襲性肺部真菌感染宿主因素臨床特征+至少符合1項(xiàng)宿主因素，1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁(yè)!IPFI的治療遵循指南原發(fā)性IPFI多見(jiàn)于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒(méi)有真菌感染的危險(xiǎn)因素，臨床過(guò)程相對(duì)緩和，兇險(xiǎn)程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療(確診治療)。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過(guò)程急驟和兇險(xiǎn)，需綜合分析和判斷，及時(shí)行擬診治療(經(jīng)驗(yàn)治療)或臨床診斷治療治療時(shí)機(jī)：預(yù)防，經(jīng)驗(yàn)，搶先？藥物選擇：？曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁(yè)!IPFI的治療策略高危因素高危因素＋既往真菌感染持續(xù)抗生素治療無(wú)效的發(fā)熱發(fā)熱+異常實(shí)驗(yàn)室/影像學(xué)檢查臨床診斷或確診真菌感染預(yù)防治療二級(jí)預(yù)防經(jīng)驗(yàn)治療搶先治療確診治療抗真菌治療起始點(diǎn)不同的治療起始點(diǎn)曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁(yè)!侵襲性念珠菌病的診斷難題臨床表現(xiàn)缺乏特異性，經(jīng)常誤診深部感染菌株培養(yǎng)很難獲得血培養(yǎng)陽(yáng)性率低（55-70％）1-3尸檢發(fā)現(xiàn)播散性念珠菌病生前診斷率很低，多數(shù)未經(jīng)抗真菌治療4-5早期治療則顯著改善預(yù)后1.TelentiA,RobertsGD.EurJClinMicrobiolInfectDis.1989；8：825-31.2.MurrayPR,HollickGE,etal.JCM.1998；36：1601-3.3.HorvathLL,HospenthalDR,etal.JCM.2003；41：4714-17.4.ChandrasekarPH,WeinmannA,,etal.BMT1995；16：675-81.5.BrandtG.MMW–MunchenerMedizinischeWocheschrift.1976；118：1453-56.曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁(yè)!為什么進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療疾病種類侵襲性曲霉菌感染發(fā)生率（%，范圍）發(fā)生時(shí)間（移植后天數(shù)，范圍）相關(guān)死亡率（%）同基因移植4.8(2-6)20(7-456)78-92異基因移植10(5-26)78(46-120)78-92非清髓性移植11(8-23)107(4-282)63-67肺移植6(3-14)120(4-1410)68肝移植2(1-8)17(6-1107)87腎移植0.7(0-4)82(20-801)77移植患者侵襲性曲霉菌感染的死亡率仍較高ClinMicrobiolRev,2005,18:44–69.曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁(yè)!JournalofCriticalCare(2006)21,322–327 曲霉菌氣道定植患者預(yù)后差預(yù)后患者數(shù)（N=104）臨床診斷/擬診IPA患者(n=29)氣道定植(n=75)P值ICU平均入住時(shí)間（天）90023.50.11預(yù)期死亡率35.5%35.8%35.5%0.95實(shí)際死亡率50%59%47%0.38曲霉氣道定植患者組與臨床診斷/擬診IPA患者組死亡率無(wú)顯著差異曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁(yè)!經(jīng)驗(yàn)治療的優(yōu)勢(shì)擬診IFI的患者治療療效優(yōu)于確診或臨床診斷患者（P=0.004）擬診82%確診/臨床診斷58%對(duì)于造血干細(xì)胞移植患者早期開(kāi)始治療十分重要O.A.Cornely,Mycoses,2010,11.曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁(yè)!經(jīng)驗(yàn)治療的缺陷40%~50%粒缺發(fā)熱廣譜抗生素?zé)o效抗真菌治療血液腫瘤或移植等免疫低下患者真正IFI的發(fā)生率10%~15%約35%的患者可能接受過(guò)度治療過(guò)度有效無(wú)效J.Maertens，ClinInfectDis,2005,41:1242–50曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁(yè)!搶先治療的概念定義尚不統(tǒng)一：?對(duì)粒缺或免疫低下患者，出現(xiàn)感染的癥狀和體征、血清真菌標(biāo)志物檢測(cè)陽(yáng)性（GM、G試驗(yàn)或真菌PCR等）、影像學(xué)典型改變（如肺部暈輪征等）時(shí)給予的抗真菌治療培養(yǎng)

+GM/G實(shí)驗(yàn)+PCR+影像學(xué)

曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁(yè)!搶先治療的可行性結(jié)果提示：

*GM實(shí)驗(yàn)與肺CT聯(lián)合指導(dǎo)的搶先治療只漏治了1例毛霉菌感染患者

*采取搶先治療策略對(duì)于IA患者3個(gè)月的生存率為63.1%，與IFI患者總體生存率63.6%相當(dāng)136例次急性白血病高危患者JohanMaertens,etal.CID,2005,41,1242-50.曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁(yè)!搶先治療的起始標(biāo)志（1）根據(jù)患者的臨床癥狀和體征、高危因素進(jìn)行抗真菌治療的研究提示：選擇性地給予抗真菌治療是安全有效的，并且可以減少過(guò)度治療347例中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱≥5天：66例嚴(yán)重的敗血癥或休克肺,CNS,靜脈竇,腹部,皮膚感染且患者具有高危因素接受抗真菌治療，N=26確診和臨床診斷IFI=11.5%未接受抗真菌治療，N=40確診和臨床診斷IFI=0%30天死亡率=31%

30天死亡率=5%因真菌感染死亡=8%因真菌感染死亡=0%Aquillar-Guisadoetal.BoneMarrowTransplant,2010;45:159-164

曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁(yè)!搶先治療的起始標(biāo)志（2）連續(xù)入組造血干細(xì)胞移植患者(N=99)移植后發(fā)熱患者(N=89)中性粒細(xì)胞減少伴抗生素治療72小時(shí)無(wú)效的持續(xù)發(fā)熱患者(N=53)54%HRCT陰性(N=29)無(wú)HRCT(N=7)HRCT陽(yáng)性(N=15)有臨床癥狀的患者(N=2)未接受抗真菌治療(N=36)接受卡泊芬凈搶先治療(N=17)17%100天內(nèi)無(wú)IFI11例有效，6例換兩性霉素B治療其中1例臨床診斷IA患者死亡Dignanetal.BoneMarrowTransplant,2009;44:51-56.下降68%曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁(yè)!經(jīng)驗(yàn)治療和搶先治療策略

哪種更好？曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁(yè)!7dys9dys經(jīng)驗(yàn)治療vs.搶先治療Cordonnieretal.ClinInfectDis2009;48:1042-1051293例粒缺患者搶先治療組143例根據(jù)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查影像學(xué)檢查開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)治療組150例根據(jù)持續(xù)72小時(shí)以上的發(fā)熱開(kāi)始接受抗真菌治療比例發(fā)熱至開(kāi)始治療時(shí)間治療后持續(xù)發(fā)熱時(shí)間治療費(fèi)用39.2%13dys1475€2252€7dys61.3%p<0.01實(shí)驗(yàn)結(jié)果p<0.001p<0.001曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁(yè)!經(jīng)驗(yàn)治療vs.搶先治療Cordonnieretal.ClinInfectDis2009;48:1042-1051根據(jù)不同危險(xiǎn)度分層抗真菌治療總體生存率P<0.01P<0.01IFI發(fā)生率曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁(yè)!經(jīng)驗(yàn)治療vs.搶先治療HHebart,etal.BoneMarrowTransplant,

2009;43:553-61.搶先治療組n=196經(jīng)驗(yàn)治療組n=207P值接受治療患者例數(shù)112（57.1%）76（36.7%）<0.0001開(kāi)始治療標(biāo)志PCR陽(yáng)性

粒缺持續(xù)發(fā)熱

肺部浸潤(rùn)影49.7%27.2%12.4%—58%22.6%IFI的發(fā)生率

接受L-AmB治療

未接受L-AmB治療16/196（8.2%）15/16（93.7%）1/16（6.3%）17/207（8.2%）13/17（76.5%）4/17（23.5%）NS0.335總體死亡率22（19.6%）18（23.7%）NS德國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究：曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁(yè)!經(jīng)驗(yàn)治療vs.搶先治療搶先治療組早期死亡率低于經(jīng)驗(yàn)治療組搶先治療組IFI相關(guān)死亡率低于經(jīng)驗(yàn)治療組HHebart,etal.BoneMarrowTransplant,

2009;43:553-61.P=0.015死亡率P=0.106曲儀慶侵襲性肺真菌病共53頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁(yè)!經(jīng)驗(yàn)治療vs.搶先治療經(jīng)驗(yàn)治療搶先治療地位定義明確被廣泛接受和指南推薦定義不明確尚未被廣泛接受和應(yīng)用開(kāi)始時(shí)間更早稍晚起始標(biāo)志以持續(xù)或反復(fù)的發(fā)熱為抗真菌治療起點(diǎn)基于患者的危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、真菌標(biāo)志物檢測(cè)、影像學(xué)檢查結(jié)果，但判斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一治療精確度治療缺乏特異性，30%左右的粒缺發(fā)熱患者存在過(guò)度治療可能治療更有針對(duì)性，但存在漏治的可能性，效果取決于指導(dǎo)治療開(kāi)始的方式或標(biāo)志治療費(fèi)用藥物費(fèi)用高可減少治療費(fèi)，但檢測(cè)費(fèi)用更高治療效果以聯(lián)合終點(diǎn)評(píng)估，各種藥物的治療效果相似；IFI的發(fā)生率低于搶先治療，感染相關(guān)死亡率與搶先治療相似可以減少發(fā)生藥物副作用的風(fēng)險(xiǎn)，減少發(fā)生真菌耐藥的可能