高等藥化-抗瘧疾藥課件

抗瘧疾類藥物研究進展琪2014201112抗瘧疾類藥物研究進展琪1目錄瘧疾病的介紹抗瘧疾藥的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程結(jié)語目錄瘧疾病的介紹抗瘧疾藥的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程結(jié)語2瘧疾Q:什么是瘧疾—血液中的暴亂？瘧疾Q:什么是瘧疾—血液中的暴亂？3瘧疾瘧疾（）是由一種單細胞寄生蟲——瘧原蟲直接導(dǎo)致的，一般通過蚊子叮咬傳播。迄今為止人類發(fā)現(xiàn)了4種瘧原蟲，分別是惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲以及卵形瘧原蟲，其中危害最大的是由惡性瘧原蟲和間日瘧原蟲引起的惡性瘧和問日瘧。瘧疾是嚴重危害人類健康的疾病之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織()統(tǒng)計，每年全球發(fā)病人數(shù)達3～5億，年平均死亡人數(shù)高達100～200萬。該病主要分為4個時期潛伏期，發(fā)冷期，發(fā)熱期和出汗期，因此臨床上主要表現(xiàn)為周期性規(guī)律發(fā)作，全身發(fā)冷、發(fā)熱、多汗，長期多次發(fā)作后，可引起貧血和脾腫大等危害人體健康。瘧疾瘧疾（）是由一種單細胞寄生蟲——瘧原蟲直接導(dǎo)致的，一般通4瘧疾瘧疾5瘧疾瘧疾6瘧疾瘧疾7抗瘧疾藥的發(fā)現(xiàn)在中國古代治療瘧疾主要依靠針灸和中草藥。其中針灸是最早治療瘧疾的方法，根據(jù)瘧疾類型的不同、病情的不同有不同的針灸方法，但在治療時機上有要求，《素問·刺瘧》指出：“凡治瘧，先發(fā)如食傾，乃可以治，過之則失時也”；利用中草藥治療瘧疾的記載最早出現(xiàn)在《山海經(jīng)》上，中國藥物大典《本草綱目》記載了174種之多的治療瘧疾的中草藥。在西方，17世紀前南美洲印第安人靠喝金雞納樹皮水治療瘧疾；19世紀中期英國學(xué)者將金雞納樹種子帶到印度尼西亞的爪哇島開始大面積種植；歐洲人將金雞納樹皮提煉成金雞納霜供患者服用，但金雞納樹適合生長于熱帶海拔800～3000m的山地，生長環(huán)境有限造成金雞納霜價格昂貴。抗瘧疾藥的發(fā)現(xiàn)在中國古代治療瘧疾主要依靠針灸和中草藥。其中針8嘧啶類藥物喹啉類藥物青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程嘧啶類藥物喹啉類藥物青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程9喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程天然提取奎寧并確定其分子式1820年，法國化學(xué)家佩雷蒂爾(P．)和卡文頓(J．)從金雞納樹皮中提取到了奎寧()和辛可寧()生物堿，從此科學(xué)家們圍繞著奎寧進行了大量研究。1852年，法國科學(xué)家巴斯德證明了奎寧為左旋體。2年后的1854年，德國的科學(xué)家斯特雷克確定了奎寧的分子式C20H242。雖然奎寧和辛可寧生物堿都具有抗瘧活性，但辛可寧的藥理作用較小，因此奎寧被確定為治療瘧疾的有效成分。奎寧主要作用于紅細胞內(nèi)的瘧原蟲，治療瘧疾非常有效，但奎寧具有金雞納反應(yīng)毒性，這種毒性主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、聽力和視力減弱等。喹啉類藥物10喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程人工合成喹啉類抗瘧藥人類不斷探索治療及預(yù)防瘧疾的藥物，19世紀末到20世紀中期從天然藥物向人工合成藥物轉(zhuǎn)變。1891年德國科學(xué)家古特曼(—)和埃利希()從亞甲藍具有一定抗瘧活性出發(fā)，用一個長鏈的堿性基團去取代亞甲藍分子中的一個甲基所得到的化合物的抗瘧活性明顯增強，這一實驗結(jié)果表明堿性側(cè)鏈對抗瘧活性產(chǎn)生積極影響。喹啉類藥物11喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程喹啉類藥物12喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程在此基礎(chǔ)之上，德國人在1925年將類似堿性側(cè)鏈引入喹啉環(huán)，其具有相當高的抗瘧活性，即成功地合成了第一個抗瘧藥撲瘧喹啉，該藥為化學(xué)藥物治療瘧疾開辟了新紀元。喹啉撲瘧喹啉喹啉類藥物13喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程1934年，德國人安德撒()合成了以氯喹為代表的4-氨基喹啉類抗瘧藥。氯喹喹啉類藥物14喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程4-氨基喹啉的研究表明，7-位氯原子對其活性至關(guān)重要，如用2、3等給電子基或2等吸電子基替代之將導(dǎo)致活性的明顯下降?？s短或延長4-位取代基中的碳鏈其抗瘧活性可保持，而用代謝穩(wěn)定的叔丁基或雜環(huán)（哌啶基、吡咯烷基和嗎啉基等）替代短碳鏈中的二乙氨基后其抗瘧活性明顯增強，如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式，實驗表明其對氯喹耐藥性的瘧原蟲50為9.8，極具有開發(fā)前景。喹啉類藥物15喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程由于瘧原蟲對氯喹抗藥性的產(chǎn)生，促使對氯喹構(gòu)效關(guān)系進一步的研究改造。使其脂肪雙氨基側(cè)鏈改成取代氨酚側(cè)鏈得到咯萘啶(又名瘧乃停)，大量研究表明,它能有效殺滅裂殖體,不論口服、肌肉注射或靜脈點滴,抗瘧療效顯著?？┹拎む愃幬?6喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程通過不同結(jié)構(gòu)的連接子將兩個4-氨基喹啉分子相連形成雙喹啉是克服耐藥性的策略之一。這種改造的大體積的雙分子不易與惡性瘧原蟲中耐藥轉(zhuǎn)運子（）結(jié)合域契合，而其中4個堿性基團使其更易于插入酸性消化泡中。如哌喹（),但廣泛使用后其耐藥性迅速增加，如對瘧原蟲的50為240~320。但在未使用過哌喹的非洲地區(qū)，對已經(jīng)產(chǎn)生了氯喹耐藥性的瘧原蟲仍舊保持較高的敏感性，其50分別為36。喹啉類藥物17喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程在第二次世界大戰(zhàn)期間，由于金雞納樹皮供應(yīng)被干擾的情況下，1950年美國合成了以伯喹為代表的8-氨基喹啉類的抗瘧藥。伯喹喹啉類藥物18喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程的過氧二硫酸鹽的氧化產(chǎn)物，對約氏瘧原蟲感染小鼠顯示體內(nèi)保護療效。8-氨基喹啉環(huán)取代物同樣顯示出較高的藥效活性。如等報道了具有潛在抗瘧活性的化合物A（5H11,R12H5,R2=H）和B（8H1712H5,R2）。氧化產(chǎn)物化合物A和B喹啉類藥物19喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程由于撲瘧喹啉毒性較大，在20世紀20-50年代，伯喹和氯喹成為治療瘧疾的最佳藥，其中8-氨基喹啉類抗瘧藥（除了伯氨喹，還有撲瘧喹、戊烷喹等）用于治療繼發(fā)性紅細胞外期的瘧疾癥狀有較好的療效，4-氨基喹啉類抗瘧藥（除了氯喹，還有羥氯喹啉、氨甲喹、氨酚喹、硝喹等）對紅細胞內(nèi)期的瘧原蟲有殺滅作用。喹啉類藥物20喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程確定奎寧結(jié)構(gòu)，人工合成奎寧1907年，在經(jīng)過大量的實驗的基礎(chǔ)上，德國化學(xué)家拉貝()報道了奎寧的結(jié)構(gòu)。1945年，美國化學(xué)家伍德沃德()和多林()以7-羥基異喹啉為原料經(jīng)過還原、重氮化、縮合等十六個步驟合成奎寧，該奎寧全合成路線成為現(xiàn)代有機合成化學(xué)的里程碑，該合成主要路線如下。喹啉類藥物21喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程喹啉類藥物22喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程奎寧的仲醇基與氯甲酸乙酯反應(yīng)，生成奎寧碳酸乙酯，稱為優(yōu)奎寧，其苦味消失，故又稱無味奎寧?？诜?，在消化道內(nèi)水解出奎寧，因而仍保留抗瘧疾的作用，適合兒童患者服用。喹啉類藥物23喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程通過對奎寧體內(nèi)代謝的研究，發(fā)現(xiàn)2’位易被氧化生成2，2’-二羥奎寧，抗瘧作用大大減弱。因此封閉2’位就可以避免生物氧化的發(fā)生。因此開發(fā)出2-取代喹啉醇類抗瘧疾藥，如甲氟喹（)。以芴環(huán)取代喹啉環(huán)合成了苯芴醇（)。這些藥物體現(xiàn)出較高的藥效活性，而且在臨床上對惡性瘧疾具有良好的治療。喹啉類藥物24嘧啶類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程瘧原蟲不能利用環(huán)境中的葉酸和四氫葉酸，必須自身合成葉酸并轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸后，才能在合成核酸的過程中被利用?？茖W(xué)家們利用瘧原蟲的這一特點，選擇二氫葉酸還原酶（）抑制劑作為抗瘧藥物。一般作用于瘧原蟲在人體內(nèi)的原發(fā)性紅細胞外期。二氫葉酸還原酶抑制劑的代表藥物為1949年合成的乙胺嘧啶，此外還有甲氧芐氨嘧啶，這類藥物多用于預(yù)防瘧疾。乙胺嘧啶嘧啶類藥物25青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程20世紀60年代后，在東南亞及非洲地區(qū)發(fā)現(xiàn)了抗藥性瘧原蟲，傳統(tǒng)的抗瘧藥奎寧、氯喹等已不再有效，數(shù)以千萬計的瘧疾患者的治療面臨嚴重的困難，促使各國積極研究新的抗瘧藥物。青蒿素類藥物26青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程發(fā)現(xiàn)抗瘧的青蒿1967年，屠呦呦及其科研團隊查閱古文獻，受東晉名醫(yī)葛洪(公元283～343年)的著作《肘后備急方》一書中記載“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！钡挠绊?，采用低沸點溶劑乙醚對青蒿進行分離，在1972年從青蒿中提取了具有抗瘧活性的青蒿素。通過元素分析、質(zhì)譜測定及核磁共振譜測定等確定青蒿素的相對分子質(zhì)量為282、分子式為C15H22O5，屬半萜類化合物。在1976年中國科學(xué)院生物物理研究所用X射線晶體衍射法確定了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。青蒿素類藥物27青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程青蒿素類藥物28青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程青蒿素的結(jié)構(gòu)修飾由于青蒿素對瘧原蟲紅細胞內(nèi)期裂殖體有較好的殺滅作用，目前是臨床用各種抗瘧藥中起效最快的一種，但該藥物口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高，須以青蒿素為先導(dǎo)化合物通過化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾來改變藥物活性。青蒿素類藥物29青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程1978年中國科學(xué)院上海藥物研究所李英等用、3。作催化劑通過催化加氫的方式合成了氫化青蒿素，經(jīng)，還原得到還原青蒿素。氫化青蒿素無抗瘧活性，而還原青蒿素有抗瘧活性，這說明青蒿素的過氧基團可能具有抗瘧活性。后經(jīng)研究，其抗瘧性的存在歸于過氧化物-縮酮-乙縮酮-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)。進一步研究認為疏水基團的存在和過氧化物的位置對其活性至關(guān)重要。氫化青蒿素還原青蒿素青蒿素類藥物30青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程根據(jù)上述理論，李英等設(shè)計、合成了幾類衍生物，其中一種蒿甲醚，抗瘧活性是青蒿素的6倍，且與氯喹幾乎無交叉藥性。蒿甲醚青蒿素類藥物31青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程青蒿素9位結(jié)構(gòu)修飾等合成了9位結(jié)構(gòu)修飾衍生物1a～1d，其中以直鏈烷烴取代的化合物抗瘧活性最好。等通過制得青蒿烯關(guān)鍵中間體，然后經(jīng)加成反應(yīng)，制備了9位取代青蒿素衍生物2a～2c，所有的化合物對伯氏瘧原蟲有活性，且2a活性比青蒿素強9倍?；衔?化合物2青蒿素類藥物32青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程青蒿素10位結(jié)構(gòu)修飾蒿甲醚等衍生物在體外具有很好的抗瘧疾活性，但體內(nèi)生物利用度卻較差，究其原因主要是其在體內(nèi)經(jīng)羥基化迅速代謝，并且產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性和半衰期短的二氫青蒿素。而在10位引入苯基可以增強青蒿素衍生物的代謝穩(wěn)定性。O‘等報道了具有抗瘧活性的10位芳香醚衍生物3a～3g，并且分別得到了α、β兩種異構(gòu)體，其中以β異構(gòu)體居多，在對抗氯喹蟲株及氯喹敏感型蟲株的體外實驗中，上述化合物的活性均優(yōu)于青蒿素及蒿甲醚?；衔?青蒿素類藥物33青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程李英等以4-二甲氨基吡啶()為催化劑合成了一系列具有抗瘧活性的10位羧酸酯衍生物4a～4d，所有化合物均為α-異構(gòu)體，經(jīng)鼠瘧抗氯喹瘧原蟲株篩選發(fā)現(xiàn)，部分化合物活性比青蒿素高10倍以上，表明酯類衍生物中的大體積基團有利于該類化合物的穩(wěn)定。化合物4青蒿素類藥物34青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程郭春等將二氫青蒿素結(jié)構(gòu)與縮氨基(硫)脲的結(jié)構(gòu)片段拼合起來，以青蒿素為起始原料，經(jīng)硼氫化鈉還原、三氟乙?；擅押痛呋甚サ确磻?yīng)制得55r,這些化合物對瘧原蟲都有較好的抑制活性(50=0.22～10.63μ）?；衔?青蒿素類藥物35青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程等根據(jù)藥物設(shè)計的拼合原理，將二氫青蒿素與奎寧通過酯鍵拼合得到以下化合物，其抗惡性瘧原蟲和氯喹耐藥株的活性(50=8.95)比青蒿素(50=49.4)和奎寧(50=149)顯著增強。青蒿素類藥物36青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程蒿甲醚、蒿乙醚等衍生物生物利用度較差，進入體內(nèi)后被快速清除，并且伴隨著毒副作用。研究表明，青蒿素10位取代基用碳原子替代氧原子，不僅可以增強水解穩(wěn)定性，而且可以延長半衰期和降低毒副作用。青蒿素類藥物37結(jié)語瘧疾是一種影響范圍大且致命的傳染病，自從有了合成藥物瘧疾的危害日益減少，但瘧疾藥物的開發(fā)仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。第一，由于瘧疾對奎寧的抗藥性和奎寧合成的艱難等，奎寧已經(jīng)退出抗瘧的舞臺。第二，氯喹因其安全性好、特異性強，且經(jīng)濟，從20世紀30年代起就一直被用于治療瘧疾，但瘧原蟲對它的抗藥性也顯現(xiàn)出來，因而研究者致力于從氯喹的構(gòu)效關(guān)系及藥物代謝等方面研制起效快、價格便宜、療程短的新藥。如據(jù)“中國醫(yī)藥報”2014年5月19日報道,葛蘭素史克()和非營利組織“抗瘧藥品事業(yè)會”()近日宣布,啟動一項全球Ⅲ期臨床項目,以評估他非諾喹()用于間日瘧治療及預(yù)防復(fù)發(fā)(根治)的療效和安全性。結(jié)語瘧疾是一種影響范圍大且致命的傳染病，自從有了合成藥物瘧疾38結(jié)語第三，鑒于目前世界青蒿素藥物生產(chǎn)主要依靠我國從天然青蒿中提取，難以滿足市場需求，因此加大研究青蒿素的全合成、生物合成及植物組織培養(yǎng)合成，才能實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)青蒿素。另一方面，仍需進一步改進青蒿素類化合物的溶解性問題，并降低復(fù)發(fā)率的問題。結(jié)語第三，鑒于目前世界青蒿素藥物生產(chǎn)主要依靠我國從天然青蒿中39結(jié)語第四，青蒿素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用解決了過去傳統(tǒng)抗瘧藥物產(chǎn)生耐藥性的問題，但作為一種現(xiàn)在普遍使用的抗虐藥物，也面臨著產(chǎn)生耐藥性的危險，在泰柬邊境地區(qū)已出現(xiàn)了青蒿素耐藥性的現(xiàn)象，并且體外藥物敏感性監(jiān)測檢測時也發(fā)現(xiàn)惡性瘧原蟲野外分離株的敏感性有降低的現(xiàn)象。因此查找并確定青蒿素類藥物耐藥性的產(chǎn)生機制對防治瘧疾具有重要意義。由于尚無法明確其耐藥機制，為防止青蒿素類抗瘧藥產(chǎn)生的大規(guī)模耐藥性，目前針對遏制青蒿素類藥物產(chǎn)生抗性的對策是聯(lián)合用藥。因此迫切需要開發(fā)其他具有抗瘧作用的替代性藥用植物，如大蒜素、仙鶴草、苦艾等。結(jié)語第四，青蒿素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用解決了過去傳統(tǒng)抗瘧藥物產(chǎn)生耐藥性40謝謝各位謝謝各位41抗瘧疾類藥物研究進展琪2014201112抗瘧疾類藥物研究進展琪42目錄瘧疾病的介紹抗瘧疾藥的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程結(jié)語目錄瘧疾病的介紹抗瘧疾藥的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程結(jié)語43瘧疾Q:什么是瘧疾—血液中的暴亂？瘧疾Q:什么是瘧疾—血液中的暴亂？44瘧疾瘧疾（）是由一種單細胞寄生蟲——瘧原蟲直接導(dǎo)致的，一般通過蚊子叮咬傳播。迄今為止人類發(fā)現(xiàn)了4種瘧原蟲，分別是惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲以及卵形瘧原蟲，其中危害最大的是由惡性瘧原蟲和間日瘧原蟲引起的惡性瘧和問日瘧。瘧疾是嚴重危害人類健康的疾病之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織()統(tǒng)計，每年全球發(fā)病人數(shù)達3～5億，年平均死亡人數(shù)高達100～200萬。該病主要分為4個時期潛伏期，發(fā)冷期，發(fā)熱期和出汗期，因此臨床上主要表現(xiàn)為周期性規(guī)律發(fā)作，全身發(fā)冷、發(fā)熱、多汗，長期多次發(fā)作后，可引起貧血和脾腫大等危害人體健康。瘧疾瘧疾（）是由一種單細胞寄生蟲——瘧原蟲直接導(dǎo)致的，一般通45瘧疾瘧疾46瘧疾瘧疾47瘧疾瘧疾48抗瘧疾藥的發(fā)現(xiàn)在中國古代治療瘧疾主要依靠針灸和中草藥。其中針灸是最早治療瘧疾的方法，根據(jù)瘧疾類型的不同、病情的不同有不同的針灸方法，但在治療時機上有要求，《素問·刺瘧》指出：“凡治瘧，先發(fā)如食傾，乃可以治，過之則失時也”；利用中草藥治療瘧疾的記載最早出現(xiàn)在《山海經(jīng)》上，中國藥物大典《本草綱目》記載了174種之多的治療瘧疾的中草藥。在西方，17世紀前南美洲印第安人靠喝金雞納樹皮水治療瘧疾；19世紀中期英國學(xué)者將金雞納樹種子帶到印度尼西亞的爪哇島開始大面積種植；歐洲人將金雞納樹皮提煉成金雞納霜供患者服用，但金雞納樹適合生長于熱帶海拔800～3000m的山地，生長環(huán)境有限造成金雞納霜價格昂貴?？汞懠菜幍陌l(fā)現(xiàn)在中國古代治療瘧疾主要依靠針灸和中草藥。其中針49嘧啶類藥物喹啉類藥物青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程嘧啶類藥物喹啉類藥物青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程50喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程天然提取奎寧并確定其分子式1820年，法國化學(xué)家佩雷蒂爾(P．)和卡文頓(J．)從金雞納樹皮中提取到了奎寧()和辛可寧()生物堿，從此科學(xué)家們圍繞著奎寧進行了大量研究。1852年，法國科學(xué)家巴斯德證明了奎寧為左旋體。2年后的1854年，德國的科學(xué)家斯特雷克確定了奎寧的分子式C20H242。雖然奎寧和辛可寧生物堿都具有抗瘧活性，但辛可寧的藥理作用較小，因此奎寧被確定為治療瘧疾的有效成分?？鼘幹饕饔糜诩t細胞內(nèi)的瘧原蟲，治療瘧疾非常有效，但奎寧具有金雞納反應(yīng)毒性，這種毒性主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、聽力和視力減弱等。喹啉類藥物51喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程人工合成喹啉類抗瘧藥人類不斷探索治療及預(yù)防瘧疾的藥物，19世紀末到20世紀中期從天然藥物向人工合成藥物轉(zhuǎn)變。1891年德國科學(xué)家古特曼(—)和埃利希()從亞甲藍具有一定抗瘧活性出發(fā)，用一個長鏈的堿性基團去取代亞甲藍分子中的一個甲基所得到的化合物的抗瘧活性明顯增強，這一實驗結(jié)果表明堿性側(cè)鏈對抗瘧活性產(chǎn)生積極影響。喹啉類藥物52喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程喹啉類藥物53喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程在此基礎(chǔ)之上，德國人在1925年將類似堿性側(cè)鏈引入喹啉環(huán)，其具有相當高的抗瘧活性，即成功地合成了第一個抗瘧藥撲瘧喹啉，該藥為化學(xué)藥物治療瘧疾開辟了新紀元。喹啉撲瘧喹啉喹啉類藥物54喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程1934年，德國人安德撒()合成了以氯喹為代表的4-氨基喹啉類抗瘧藥。氯喹喹啉類藥物55喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程4-氨基喹啉的研究表明，7-位氯原子對其活性至關(guān)重要，如用2、3等給電子基或2等吸電子基替代之將導(dǎo)致活性的明顯下降。縮短或延長4-位取代基中的碳鏈其抗瘧活性可保持，而用代謝穩(wěn)定的叔丁基或雜環(huán)（哌啶基、吡咯烷基和嗎啉基等）替代短碳鏈中的二乙氨基后其抗瘧活性明顯增強，如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式，實驗表明其對氯喹耐藥性的瘧原蟲50為9.8，極具有開發(fā)前景。喹啉類藥物56喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程由于瘧原蟲對氯喹抗藥性的產(chǎn)生，促使對氯喹構(gòu)效關(guān)系進一步的研究改造。使其脂肪雙氨基側(cè)鏈改成取代氨酚側(cè)鏈得到咯萘啶(又名瘧乃停)，大量研究表明,它能有效殺滅裂殖體,不論口服、肌肉注射或靜脈點滴,抗瘧療效顯著?？┹拎む愃幬?7喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程通過不同結(jié)構(gòu)的連接子將兩個4-氨基喹啉分子相連形成雙喹啉是克服耐藥性的策略之一。這種改造的大體積的雙分子不易與惡性瘧原蟲中耐藥轉(zhuǎn)運子（）結(jié)合域契合，而其中4個堿性基團使其更易于插入酸性消化泡中。如哌喹（),但廣泛使用后其耐藥性迅速增加，如對瘧原蟲的50為240~320。但在未使用過哌喹的非洲地區(qū)，對已經(jīng)產(chǎn)生了氯喹耐藥性的瘧原蟲仍舊保持較高的敏感性，其50分別為36。喹啉類藥物58喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程在第二次世界大戰(zhàn)期間，由于金雞納樹皮供應(yīng)被干擾的情況下，1950年美國合成了以伯喹為代表的8-氨基喹啉類的抗瘧藥。伯喹喹啉類藥物59喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程的過氧二硫酸鹽的氧化產(chǎn)物，對約氏瘧原蟲感染小鼠顯示體內(nèi)保護療效。8-氨基喹啉環(huán)取代物同樣顯示出較高的藥效活性。如等報道了具有潛在抗瘧活性的化合物A（5H11,R12H5,R2=H）和B（8H1712H5,R2）。氧化產(chǎn)物化合物A和B喹啉類藥物60喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程由于撲瘧喹啉毒性較大，在20世紀20-50年代，伯喹和氯喹成為治療瘧疾的最佳藥，其中8-氨基喹啉類抗瘧藥（除了伯氨喹，還有撲瘧喹、戊烷喹等）用于治療繼發(fā)性紅細胞外期的瘧疾癥狀有較好的療效，4-氨基喹啉類抗瘧藥（除了氯喹，還有羥氯喹啉、氨甲喹、氨酚喹、硝喹等）對紅細胞內(nèi)期的瘧原蟲有殺滅作用。喹啉類藥物61喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程確定奎寧結(jié)構(gòu)，人工合成奎寧1907年，在經(jīng)過大量的實驗的基礎(chǔ)上，德國化學(xué)家拉貝()報道了奎寧的結(jié)構(gòu)。1945年，美國化學(xué)家伍德沃德()和多林()以7-羥基異喹啉為原料經(jīng)過還原、重氮化、縮合等十六個步驟合成奎寧，該奎寧全合成路線成為現(xiàn)代有機合成化學(xué)的里程碑，該合成主要路線如下。喹啉類藥物62喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程喹啉類藥物63喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程奎寧的仲醇基與氯甲酸乙酯反應(yīng)，生成奎寧碳酸乙酯，稱為優(yōu)奎寧，其苦味消失，故又稱無味奎寧。口服后，在消化道內(nèi)水解出奎寧，因而仍保留抗瘧疾的作用，適合兒童患者服用。喹啉類藥物64喹啉類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程通過對奎寧體內(nèi)代謝的研究，發(fā)現(xiàn)2’位易被氧化生成2，2’-二羥奎寧，抗瘧作用大大減弱。因此封閉2’位就可以避免生物氧化的發(fā)生。因此開發(fā)出2-取代喹啉醇類抗瘧疾藥，如甲氟喹（)。以芴環(huán)取代喹啉環(huán)合成了苯芴醇（)。這些藥物體現(xiàn)出較高的藥效活性，而且在臨床上對惡性瘧疾具有良好的治療。喹啉類藥物65嘧啶類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程瘧原蟲不能利用環(huán)境中的葉酸和四氫葉酸，必須自身合成葉酸并轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸后，才能在合成核酸的過程中被利用。科學(xué)家們利用瘧原蟲的這一特點，選擇二氫葉酸還原酶（）抑制劑作為抗瘧藥物。一般作用于瘧原蟲在人體內(nèi)的原發(fā)性紅細胞外期。二氫葉酸還原酶抑制劑的代表藥物為1949年合成的乙胺嘧啶，此外還有甲氧芐氨嘧啶，這類藥物多用于預(yù)防瘧疾。乙胺嘧啶嘧啶類藥物66青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程20世紀60年代后，在東南亞及非洲地區(qū)發(fā)現(xiàn)了抗藥性瘧原蟲，傳統(tǒng)的抗瘧藥奎寧、氯喹等已不再有效，數(shù)以千萬計的瘧疾患者的治療面臨嚴重的困難，促使各國積極研究新的抗瘧藥物。青蒿素類藥物67青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程發(fā)現(xiàn)抗瘧的青蒿1967年，屠呦呦及其科研團隊查閱古文獻，受東晉名醫(yī)葛洪(公元283～343年)的著作《肘后備急方》一書中記載“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”的影響，采用低沸點溶劑乙醚對青蒿進行分離，在1972年從青蒿中提取了具有抗瘧活性的青蒿素。通過元素分析、質(zhì)譜測定及核磁共振譜測定等確定青蒿素的相對分子質(zhì)量為282、分子式為C15H22O5，屬半萜類化合物。在1976年中國科學(xué)院生物物理研究所用X射線晶體衍射法確定了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。青蒿素類藥物68青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程青蒿素類藥物69青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程青蒿素的結(jié)構(gòu)修飾由于青蒿素對瘧原蟲紅細胞內(nèi)期裂殖體有較好的殺滅作用，目前是臨床用各種抗瘧藥中起效最快的一種，但該藥物口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高，須以青蒿素為先導(dǎo)化合物通過化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾來改變藥物活性。青蒿素類藥物70青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程1978年中國科學(xué)院上海藥物研究所李英等用、3。作催化劑通過催化加氫的方式合成了氫化青蒿素，經(jīng)，還原得到還原青蒿素。氫化青蒿素無抗瘧活性，而還原青蒿素有抗瘧活性，這說明青蒿素的過氧基團可能具有抗瘧活性。后經(jīng)研究，其抗瘧性的存在歸于過氧化物-縮酮-乙縮酮-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)。進一步研究認為疏水基團的存在和過氧化物的位置對其活性至關(guān)重要。氫化青蒿素還原青蒿素青蒿素類藥物71青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程根據(jù)上述理論，李英等設(shè)計、合成了幾類衍生物，其中一種蒿甲醚，抗瘧活性是青蒿素的6倍，且與氯喹幾乎無交叉藥性。蒿甲醚青蒿素類藥物72青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程青蒿素9位結(jié)構(gòu)修飾等合成了9位結(jié)構(gòu)修飾衍生物1a～1d，其中以直鏈烷烴取代的化合物抗瘧活性最好。等通過制得青蒿烯關(guān)鍵中間體，然后經(jīng)加成反應(yīng)，制備了9位取代青蒿素衍生物2a～2c，所有的化合物對伯氏瘧原蟲有活性，且2a活性比青蒿素強9倍?；衔?化合物2青蒿素類藥物73青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程青蒿素10位結(jié)構(gòu)修飾蒿甲醚等衍生物在體外具有很好的抗瘧疾活性，但體內(nèi)生物利用度卻較差，究其原因主要是其在體內(nèi)經(jīng)羥基化迅速代謝，并且產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性和半衰期短的二氫青蒿素。而在10位引入苯基可以增強青蒿素衍生物的代謝穩(wěn)定性。O‘等報道了具有抗瘧活性的10位芳香醚衍生物3a～3g，并且分別得到了α、β兩種異構(gòu)體，其中以β異構(gòu)體居多，在對抗氯喹蟲株及氯喹敏感型蟲株的體外實驗中，上述化合物的活性均優(yōu)于青蒿素及蒿甲醚?；衔?青蒿素類藥物74青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程李英等以4-二甲氨基吡啶()為催化劑合成了一系列具有抗瘧活性的10位羧酸酯衍生物4a～4d，所有化合物