凝血-炎癥網(wǎng)絡(luò)與抗凝課件

凝血－炎癥網(wǎng)絡(luò)與抗凝蛋白的抗炎作用

1.凝血－炎癥網(wǎng)絡(luò)與抗凝蛋白的抗炎作用

一.炎癥與凝血同屬宿主反應(yīng)

促炎性介質(zhì)

激活免疫相關(guān)細(xì)胞

炎癥

誘生性TF表達(dá)病原微生物入侵

補(bǔ)體激活接觸激活激肽生成凝血XIIa生成

2.一.炎癥與凝血同屬宿主反應(yīng)促炎炎癥與凝血在抵入侵中的作用

炎癥：非特異性免疫－吞噬與降解病原微生物。

凝血：纖維蛋白網(wǎng)―限制病原微生物遷徙。

促炎性介質(zhì)與凝血因子的結(jié)構(gòu)同源性

TF與細(xì)胞因子受體

EPCR與MHC-1類(lèi)/CD1家族分子

炎癥與凝血過(guò)度反應(yīng)SIRS&DIC

3.炎癥與凝血在抵入侵中的作用

炎癥：非特異性免疫－吞噬與降解二.炎癥介質(zhì)促進(jìn)凝血

致病成分：①內(nèi)毒素→LPSBP→CD14→TLR4

②肽聚糖和脂磷壁酸→TLR2

NF-κB

促炎性細(xì)胞因子(TNFα,IL-1?,

IL-8等)

TF表達(dá)4.二.炎癥介質(zhì)促進(jìn)凝血

致病成分：①內(nèi)毒素→LPSBP→C促炎物質(zhì)TF表達(dá)圖5.促炎物質(zhì)TF表達(dá)圖5.促炎物質(zhì)

膜磷脂轉(zhuǎn)位：自身毒素問(wèn)題

血小板反應(yīng)性增高

急性期正性蛋白包括Fbg和PAI增加

負(fù)性蛋白包括TM和EPCR減少

內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞表達(dá)AM，相互反應(yīng)

(E-&P-selectin-PSGL-1,ICAM-CD11/CD18)

VEC受損

6.促炎物質(zhì)膜磷脂轉(zhuǎn)位：自身毒素問(wèn)題

血小板反應(yīng)7.7.三.凝血促進(jìn)炎癥絲氨酸蛋白酶蛋白酶活化受體（PAR）

（凝血酶，F(xiàn)Xa等）

促炎性細(xì)胞分子和黏附分子表達(dá)PAR分布：大多數(shù)細(xì)胞，尤與炎癥有關(guān)細(xì)胞PAR分型：分型基因定位主要激活物PAR-15q13IIaPAR-25q13trypin.tryptase.Xa,VIIa/TFPAR-35q13IIa(為PAR-4輔因子）PAR-419q12IIa

FXa效應(yīng)器蛋白酶受體（EPR）

8.三.凝血促進(jìn)炎癥絲氨酸蛋白酶蛋白酶活化受體（PAR）8N

syntheticreceptoractivatingpeptidesproteaseN’Gprotein

Ccellcellularresponses9.

四.抗凝蛋白的抗炎作用敗血癥時(shí)血漿中抗凝蛋白減少

①

血管內(nèi)凝血對(duì)抗凝蛋白消耗②炎癥細(xì)胞釋放蛋白酶與繼發(fā)性纖溶對(duì)抗凝蛋白的降解③肝和內(nèi)皮細(xì)胞功能不全引起抗凝蛋白合成減少

全身炎癥反應(yīng)綜合征時(shí)補(bǔ)充抗凝蛋白有利于機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)10.四.抗凝蛋白的抗炎作用敗血癥時(shí)血漿中抗凝蛋白減少10.抗凝血酶Ⅲ的抗炎機(jī)制

①滅活絲氨酸蛋白酶，抑制PAR與EPR活化

②AT與GAG結(jié)合刺激PGI2生成，抑制白細(xì)胞－內(nèi)皮細(xì)胞相互反應(yīng)

③抗溶酶體蛋白酶④減輕缺血/再灌引起的組織損傷

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與II期臨床試驗(yàn)療效肯定，III期需重做用量：第一天1000-3000單位，第二，三天多500-1000單位，靜脈滴注11.抗凝血酶Ⅲ的抗炎機(jī)制11.組織因子途徑抑制物（TFPI）的抗炎機(jī)制

①滅活FVIIa/TF和FXa,抑制PAR與EPR活化②抑制IL-6表達(dá)與釋放動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與II期臨床試驗(yàn)療效肯定，III期不夠滿(mǎn)意

爭(zhēng)論：Sepsis時(shí)TFPI不一定降低促炎介質(zhì)并不引起TFPI下調(diào)對(duì)Ⅱa與其他Serpase無(wú)作用

12.組織因子途徑抑制物（TFPI）的抗炎機(jī)制12.活化蛋白C（APC）

ⅡaTMC4bBP.PS

Ⅱa/TM滅活FVaPCPSPC/EPCRAPC/EPCRAPC/PS滅活FVⅢaEPCR

結(jié)合PAI-1蛋白C途徑受抑突出：⑴PC因消耗與合成障礙而減少⑵促炎介質(zhì)引起TM與EPCR表達(dá)下調(diào)⑶C4bBP增加引起游離PS減少13.活化蛋白C（APC）13.

APC抗炎機(jī)制⑴通過(guò)滅活FVa和FVⅢa，使Serpase生成減少，抑制PAR與EPR活化⑵通過(guò)結(jié)合PAI-1與TAFI活化，促進(jìn)纖溶⑶APC與EPCR結(jié)合后進(jìn)入核內(nèi)，直接抑制NF-κB依賴(lài)性基因表達(dá)⑷促進(jìn)抗凋亡基因（A1Bcl-2等）表達(dá)抑制凋亡基因（TRMP等）表達(dá)

14.

APC抗炎機(jī)制14.CoagulationTNFCascade

APCICAM-1XaseE-selectinIκB/NF-κBVCAM-1

IIasecxc-3

APCAdhesionIIaIncreasedgeneexpressionproteins(BCL2-A1,LAP,PCNA,A201,…)NF-κB

Decreasedgeneexpression(TRMP,calreticulin)NF-κB-mediatedgenetranscriptioncellapoptosiscellsurvival

15.Coagulation

III期臨床試驗(yàn)對(duì)rhAPC防治敗血癥的療效肯定用量與用法：Xigris(drotrecoginalfa[activated].rhAPC),EliLilly&Co.

敗血癥，成人24μg/kg/h,靜脈滴注，連續(xù)96h副作用：出血傾向，故不宜推注，防量過(guò)大

以APTT監(jiān)測(cè)

16.III期臨床試驗(yàn)對(duì)rhAPC防治敗血癥的療效肯定16.THANKYOU17.THANKYOU17.凝血－炎癥網(wǎng)絡(luò)與抗凝蛋白的抗炎作用

18.凝血－炎癥網(wǎng)絡(luò)與抗凝蛋白的抗炎作用

一.炎癥與凝血同屬宿主反應(yīng)

促炎性介質(zhì)

激活免疫相關(guān)細(xì)胞

炎癥

誘生性TF表達(dá)病原微生物入侵

補(bǔ)體激活接觸激活激肽生成凝血XIIa生成

19.一.炎癥與凝血同屬宿主反應(yīng)促炎炎癥與凝血在抵入侵中的作用

炎癥：非特異性免疫－吞噬與降解病原微生物。

凝血：纖維蛋白網(wǎng)―限制病原微生物遷徙。

促炎性介質(zhì)與凝血因子的結(jié)構(gòu)同源性

TF與細(xì)胞因子受體

EPCR與MHC-1類(lèi)/CD1家族分子

炎癥與凝血過(guò)度反應(yīng)SIRS&DIC

20.炎癥與凝血在抵入侵中的作用

炎癥：非特異性免疫－吞噬與降解二.炎癥介質(zhì)促進(jìn)凝血

致病成分：①內(nèi)毒素→LPSBP→CD14→TLR4

②肽聚糖和脂磷壁酸→TLR2

NF-κB

促炎性細(xì)胞因子(TNFα,IL-1?,

IL-8等)

TF表達(dá)21.二.炎癥介質(zhì)促進(jìn)凝血

致病成分：①內(nèi)毒素→LPSBP→C促炎物質(zhì)TF表達(dá)圖22.促炎物質(zhì)TF表達(dá)圖5.促炎物質(zhì)

膜磷脂轉(zhuǎn)位：自身毒素問(wèn)題

血小板反應(yīng)性增高

急性期正性蛋白包括Fbg和PAI增加

負(fù)性蛋白包括TM和EPCR減少

內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞表達(dá)AM，相互反應(yīng)

(E-&P-selectin-PSGL-1,ICAM-CD11/CD18)

VEC受損

23.促炎物質(zhì)膜磷脂轉(zhuǎn)位：自身毒素問(wèn)題

血小板反應(yīng)24.7.三.凝血促進(jìn)炎癥絲氨酸蛋白酶蛋白酶活化受體（PAR）

（凝血酶，F(xiàn)Xa等）

促炎性細(xì)胞分子和黏附分子表達(dá)PAR分布：大多數(shù)細(xì)胞，尤與炎癥有關(guān)細(xì)胞PAR分型：分型基因定位主要激活物PAR-15q13IIaPAR-25q13trypin.tryptase.Xa,VIIa/TFPAR-35q13IIa(為PAR-4輔因子）PAR-419q12IIa

FXa效應(yīng)器蛋白酶受體（EPR）

25.三.凝血促進(jìn)炎癥絲氨酸蛋白酶蛋白酶活化受體（PAR）8N

syntheticreceptoractivatingpeptidesproteaseN’Gprotein

Ccellcellularresponses26.

四.抗凝蛋白的抗炎作用敗血癥時(shí)血漿中抗凝蛋白減少

①

血管內(nèi)凝血對(duì)抗凝蛋白消耗②炎癥細(xì)胞釋放蛋白酶與繼發(fā)性纖溶對(duì)抗凝蛋白的降解③肝和內(nèi)皮細(xì)胞功能不全引起抗凝蛋白合成減少

全身炎癥反應(yīng)綜合征時(shí)補(bǔ)充抗凝蛋白有利于機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)27.四.抗凝蛋白的抗炎作用敗血癥時(shí)血漿中抗凝蛋白減少10.抗凝血酶Ⅲ的抗炎機(jī)制

①滅活絲氨酸蛋白酶，抑制PAR與EPR活化

②AT與GAG結(jié)合刺激PGI2生成，抑制白細(xì)胞－內(nèi)皮細(xì)胞相互反應(yīng)

③抗溶酶體蛋白酶④減輕缺血/再灌引起的組織損傷

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與II期臨床試驗(yàn)療效肯定，III期需重做用量：第一天1000-3000單位，第二，三天多500-1000單位，靜脈滴注28.抗凝血酶Ⅲ的抗炎機(jī)制11.組織因子途徑抑制物（TFPI）的抗炎機(jī)制

①滅活FVIIa/TF和FXa,抑制PAR與EPR活化②抑制IL-6表達(dá)與釋放動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與II期臨床試驗(yàn)療效肯定，III期不夠滿(mǎn)意

爭(zhēng)論：Sepsis時(shí)TFPI不一定降低促炎介質(zhì)并不引起TFPI下調(diào)對(duì)Ⅱa與其他Serpase無(wú)作用

29.組織因子途徑抑制物（TFPI）的抗炎機(jī)制12.活化蛋白C（APC）

ⅡaTMC4bBP.PS

Ⅱa/TM滅活FVaPCPSPC/EPCRAPC/EPCRAPC/PS滅活FVⅢaEPCR

結(jié)合PAI-1蛋白C途徑受抑突出：⑴PC因消耗與合成障礙而減少⑵促炎介質(zhì)引起TM與EPCR表達(dá)下調(diào)⑶C4bBP增加引起游離PS減少30.活化蛋白C（APC）13.

APC抗炎機(jī)制⑴通過(guò)滅活FVa和FVⅢa，使Serpase生成減少，抑制PAR與EPR活化⑵通過(guò)結(jié)合PAI-1與TAFI活化，促進(jìn)纖溶⑶APC與EPCR結(jié)合后進(jìn)入核內(nèi)，直接抑制NF-κB依賴(lài)性基因表達(dá)⑷促進(jìn)抗凋亡基因（A1Bcl-2等）表達(dá)抑制凋亡基因（TRMP等）表達(dá)

31.

APC抗炎機(jī)制14.CoagulationTNFCascade

APCICAM-1XaseE-selectinIκB/NF-κBVCAM-1

IIase