血管靶向藥物研究進展

關(guān)于血管靶向藥物研究進展第1頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六血管靶向藥物研究新進展腫瘤抗血管理論的提出恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外腫瘤的應(yīng)用研究第2頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六腫瘤抗血管生成理論的提出

JUDAHFOLKMAN第3頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的治療理念烷化劑、鉑類：結(jié)合各個階段的DNA使之失活抗癌抗生素：來自微生物，結(jié)合DNA、自由基、金屬離子結(jié)合、膜結(jié)合等抗細胞增殖作用植物類：干擾微管系統(tǒng)導(dǎo)致細胞分裂增殖受阻抗代謝藥：干擾核酸/蛋白質(zhì)的合成/代謝第4頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六抗細胞增殖藥物的局限性抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產(chǎn)生耐藥，缺乏靶向性，難以避免的細胞毒性腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，乏氧，藥物遞送↓殘存的腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長！腫瘤微環(huán)境的重要性療效瓶頸、易復(fù)發(fā)難控制第5頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六長期以來，緩解率(RR=CR+PR)一直被作為評價惡性腫瘤療效的標(biāo)準(zhǔn)但許多腫瘤RR雖然提高，卻因腫瘤復(fù)發(fā)或治療的毒副作用而致生存時間縮短。對于晚期非小細胞肺癌，第8周DCR（CR+PR+SD）是比傳統(tǒng)腫瘤緩解率更佳的生存預(yù)測指標(biāo)腫瘤控制的意義：疾病控制率(DCR)是優(yōu)于傳統(tǒng)腫瘤緩解率(CR+PR)的臨床獲益預(yù)測指標(biāo)3項含鉑化療方案隨機試驗984例NSCLC患者的數(shù)據(jù)這給我們一個提示：對于惡性腫瘤，治療的目的不再只是“破壞”而在乎“控制”，若只是一味的追求腫瘤的緩解率(CR+PR)并不一定能帶來真正的臨床獲益。第6頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六21世紀初新一代靶向化療藥物不斷出現(xiàn)，如易瑞沙/特羅凱（EGFRTK酶抑制劑），愛必妥（抗EGFR單克隆抗體）等以腫瘤細胞特異性的基因/蛋白/激素等為靶點，抑制腫瘤細胞生長、增殖的過程提高療效，減少副作用抗細胞增殖藥物的發(fā)展靶向化療藥物的缺陷（局限性）：僅能殺傷腫瘤細胞，對腫瘤細胞賴以生長的微環(huán)境幾乎沒有作用難以長期穩(wěn)定維持療效（腫瘤易復(fù)發(fā)難控制的難題、耐藥）分子靶向藥物的問世第7頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六Anti-AngiogenesisplusstrategyAnti-Angiogenesis內(nèi)皮細胞群（微環(huán)境）腫瘤細胞群（腫瘤細胞本身）腫瘤組織抗細胞增殖治療抗血管生成治療＋腫瘤抗血管生成治療聯(lián)合策略——關(guān)注腫瘤微環(huán)境、全方位打擊第8頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六9恩度抗血管生成作用于微環(huán)境抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，乏氧，藥物遞送↓殘存的腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長腫瘤血管的退化切斷腫瘤細胞營養(yǎng)供給恩度（Endostar）存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓乏氧改善、藥物遞送↑抑制新生和再生血管的生長持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細胞恩度聯(lián)合化療1＋1>2腫瘤治療的新理念第9頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六恩度治療實體瘤應(yīng)用研究新進展腫瘤抗血管生成理論提出恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外腫瘤的應(yīng)用研究第10頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六11ASCO2005—恩度III期臨床試驗ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao

第11頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六患者生存率(%)時間(月)0361291518

9.9個月14.87個月恩度組對照組↑4.97個月1.00.80.60.40.20.0OSIII期臨床：恩度聯(lián)合化療顯著延長晚期NSCLC患者OS王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290NP＋恩度NPP值中位生存時間（月）14.879.900.0000（總?cè)巳?）*總?cè)巳喊[癌和非鱗癌的患者第12頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六13ASCO2010-恩度IV期臨床試驗恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌Ⅳ期臨床研究第13頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六研究設(shè)計開放、大樣本、多中心單臂試驗晚期NSCLC入組2725例臨床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均為不能/不愿手術(shù)或放療患者聯(lián)合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%初復(fù)治初治：1621例(59.66%)復(fù)治：1096例(40.34%)初復(fù)治比例≈1.48：1主要終點:安全性、OS、TTP

次要終點：RR、CBR恩度IV期第14頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六15遠期療效項目PPS95%CIMST（月）17.57[16.51,18.98]1年生存率63.68%2年生存率39.79%

m-TTP（月）7.37[7.01,7.86]17.57月7.37月恩度IV期第15頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六腺癌(95%CI)鱗癌(95%CI)TTP7.57[7.04，8.26]7.34[6.74，8.32]恩度IV期試驗：鱗癌患者同樣受益ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第16頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六恩度IV期試驗：老年患者同樣獲益項目NSurvivalTTPMedian95%CI1yr（SD）2yr(SD)Median95%CI＜65歲170718.32[16.68,19.93]64.58(1.25)39.30(2.09)7.27[6.88,7.86]≥65歲53116.48[14.24,18.29]60.87(2.26)40.81(2.88)7.76[6.97,8.42]項目Hazardratio95%CI≥65歲VS＜65歲1.033[0.884,1.206]ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598*總?cè)巳喊[癌和非鱗癌的老年患者（總?cè)巳?）

第17頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六恩度突破化療瓶頸，改寫了治療圖景20051990s1980s1970sBSC2-5monthsSingle-agentplatinum：6-8monthsplatinum-baseddoublets：8-10monthsEndostar+NP14.87months單藥順鉑與BSC比較明顯改變病人的生存含鉑類兩藥方案明顯優(yōu)于單藥方案第三代方案生存時間相似，生存期瓶頸恩度聯(lián)合化療突破晚期NSCLC一年總生存Endostar+platinum-baseddoublets17.57months2010ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290第18頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六19200620072008200920102011恩度連續(xù)6年被

NCCN推薦為NSCLC一線治療選擇第19頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六恩度治療實體瘤應(yīng)用研究新進展恩度抗血管生成治療機制回顧恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外腫瘤的應(yīng)用研究第20頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六恩度治療惡性胸腹腔積液的多中心臨床研究A組：胸腔恩度給藥,

45mg/次，腹腔給藥60mg/次，d1,d4,d7；3次為1個療程，最多2個療程病理組織學(xué)或細胞學(xué)確診的胸腹部或盆腔惡性腫瘤中等量以上的胸腹腔積液年齡18歲～75周歲；ECOG評分0～2分；預(yù)計生存期≥2個月分層因素初治vs.復(fù)治胸腔積液vs.腹腔積液主要評價指標(biāo)：ORR次要評價指標(biāo)：TTP，PFS，EORTC-QLQC3.0和安全性（NCI-CTCV3.0）B組：胸腹腔PDD,均為40mg/次，d1,d4,d7；

3次為1個療程，最多2個療程C組：胸腔恩度給藥45mg/次，腹腔給藥60mg/次，同時PDD40mg/次，d1,d4,d7；3次為1個療程，最多2個療程1:1:1R第21頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六療效初步評價（基線）樣本量:可評估共252例患者，其中A組91例，B組78例，C組83例分層分析:完成治療分析完成1療程治療病例：69例完成2療程治療病例:167例脫落病例：16例合計初治復(fù)治胸水12510124腹水1279235第22頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六未完成2療程治療原因分析第23頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六療效初步評價-全部患者例數(shù)療效評價ORRP值CRPRSDPDA組9193634749%AvsB0.0762B組78523341036%C組8353730651%CvsB0.0600第24頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六療效初步評價-分層分析（胸水）例數(shù)療效評價ORRP值CRPRSDPDA組4332214358%AvsB0.0986B組4031218438%C組4222414162%CvsB0.0473第25頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六療效初步評價-分層分析（腹水）例數(shù)療效評價ORRP值CRPRSDPDA組4861420442%AvsB0.3365B組3821016632%C組4131313539%CvsB0.4894第26頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六療效初步評價-分層分析（初治）例數(shù)療效評價ORRP值CRPRSDPDA組6752526645%AvsB0.0475B組6141330828%C組6542922551%CvsB0.0086第27頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六療效初步評價-分層分析（復(fù)治）例數(shù)療效評價ORRP值CRPRSDPDA組244118163%AvsB0.8851B組171104265%C組18188150%CvsB0.3796第28頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六安全性—AE數(shù)據(jù)AE名稱A組（N=91）B組（N=78）C組（N=83）發(fā)生例數(shù)發(fā)生率%發(fā)生例數(shù)發(fā)生率%發(fā)生例數(shù)發(fā)生率%疼痛33.333.811.2發(fā)熱44.422.689.6咳嗽33.30033.6食欲不振66.645.122.4惡心、嘔吐55.519241214腹痛3.84.433.800腹瀉3.8045.100低白蛋白血癥44.40022.4乏力88.881056白細胞降低44.422.600中性粒細胞降低44.411.300血小板下降22.20000尿素氮升高22.233.811.2肌酐升高22.222.622.4電解質(zhì)紊亂11.122.611.2心率失常11.10011.2第29頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六安全性—SAE數(shù)據(jù)中心名稱入組編號組別隨機日期SAE日期SAE描述與藥物關(guān)系轉(zhuǎn)歸吉林省腫瘤002C組2011-4-222011-4-28腸梗阻可能有關(guān)癥狀消失032B組2011-9-122011-9-27死亡無關(guān)133A組2012-3-272012-4-30死亡可能有關(guān)275A組2013-3-222013-4-7死亡無關(guān)臨沂腫瘤080C組2011-12-312012-1-9死亡無關(guān)182C組2012-7-282012-8-2腸梗阻無關(guān)癥狀消失哈醫(yī)一院089A組2012-1-162012-2-18死亡無關(guān)安醫(yī)附院107C組2012-2-152012-3-23死亡無關(guān)192B組2012-8-102012-9-25死亡無關(guān)八一醫(yī)院117C組2012-2-222012-3-2呼吸困難無關(guān)死亡復(fù)旦腫瘤144C組2012-4-192012-4-16死亡無關(guān)237C組2012-12-42012-12-11急性腎功能不全可能有關(guān)癥狀消失安徽省立155A組2012-5-102012-6-1死亡無關(guān)唐都醫(yī)院293C組2013-4-222013-4-25死亡可能有關(guān)第30頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六研究的初步結(jié)論恩度單藥治療惡性漿膜腔積液，安全有效；初治患者恩度組和恩度聯(lián)合順鉑組的療效優(yōu)于順鉑單藥組；在胸水中，恩度聯(lián)合順鉑組療效優(yōu)于單用順鉑，恩度單藥組也顯示出較好的療效。第31頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六恩度惡性黑色素瘤臨床試驗JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)Randomized,double-blind,andmulticenterphaseIItrialofrh-endostatinplusdacarbazineversusdacarbazinealoneasfirst-linetherapyforthepatientswithadvancedmelanoma.(NCT00813449)北京腫瘤醫(yī)院(郭軍)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、云南腫瘤醫(yī)院中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院、天津腫瘤醫(yī)院、解放軍八一醫(yī)院第32頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六StudyDesignFirstScheduledTumorAssessmenttumorprogressionordose-limitingtoxicityPreviouslyuntreatedmetastaticMelanoma(N=110)RBaselineTumorAssessmentScreeningRepeatedcyclesEndostar7.5mg/m2D1-14q3wPlacebod1-14q3wRepeatedcycles=blindedrandomization(1:1)RDacarbazine250mg/m2d1-5q3wDacarbazine250mg/m2d1-5q3wWk6Wk1Q6wks

ScheduledTumorAssessmentTreatmentscheduleWithoutprogressionordoselimitingtoxicityFollowupJClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)第33頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六恩度治療惡性黑色素瘤臨床試驗

(NCT00813449)censoredcensoredEndostarPlacebomPFS5.0msvs.1.5msLogrankP=0.004No.ofpatientsinfollowupEndostar+DTICPlacebo+DTIC565429182511175124729351404020202020201010101010JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)PFS(lastfollowup2011-11-30)第34頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六恩度聯(lián)合DTIC一線治療惡性黑色素瘤顯著延長OSEndostar+dacarbazine

Placebo+dacarbazine56

545445

42433139

1934

11271114919

1011810

79

67

6103

2432

1101010PatientsatRisk,nEstimatedSurvivalRate,%Placebo+Dacarbazine

(n=54)Endostar+Dacarbazine

(n=56)Yr122.251.0Yr28.910.2censoredcensoredPlacebo+DacarbazineEndostar+DacarbazineOSMedianOS:16mosvs.7mosP=0.003

Breslowtest

JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)(lastfollowup2011-11-30)第35頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六AdverseEventsPlacobo+Dacarbazine(n=54)Endostar+Dacarbazine(n=56)TotalEventsGrade3/4EventsTotalEventsGrade3/4EventsAllevents900822Drug-relatedevents760802*Treatment-relateddeaths0--0--*Grade?events：increasedtransaminaseandthrombocytopenia

SafetyOverviewJClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)第36頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六SummaryEndostarplusDacarbazineimprovemPFSvs.Dacarbazinealoneasthe1stlinetherapyEstimated1-and2-yrsurvivalrates1yr:22.2%vs.51%，2yr:

8.9%vs.10.2%Mightbeanewregimenfortheuntreatedptswithadvancedmelanoma.JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)第37頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六恩度抗腫瘤血管靶向治療新探索恩度持續(xù)靜脈泵新給藥方法的探索第38頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六恩度給藥方法改進的探討恩度目前在臨床應(yīng)用的給藥方法是每天滴注3-4小時連續(xù)14天，休息7天的方式，由于恩度的半衰期只有10小時左右，所以這樣會造成體內(nèi)血藥濃度波動過大，無法維持穩(wěn)態(tài)的濃度。如果采用持續(xù)靜脈泵入的給藥方法，或許可以通過維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，避免每日單次給藥造成的血藥濃度波動過大，從而持續(xù)抑制腫瘤血管生成，同時并不增加藥物的毒性,進一步提高恩度的療效和患者的依從性，將給患者帶來更大的獲益。這種設(shè)想是否可行呢？第39頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六持續(xù)給藥的概念是使血漿藥物濃度持續(xù)上升直至藥物消除速度與給藥速度相等臨床前研究表明內(nèi)皮抑素持續(xù)給藥產(chǎn)生的療效好于相同劑量的短程靜脈給藥。更加廣譜的抗血管新生藥物、低劑量持續(xù)給藥將會改善預(yù)后--JudahFolkmanCopyright?2011OncologyTimes.PublishedbyLippincottWilliams&Wilkins.內(nèi)皮抑素持續(xù)給藥將會改善預(yù)后Goodman,Alice.OncologyTimes.29(2):38-39,January25,2007.第40頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六內(nèi)皮抑素泵持續(xù)給藥提高療效KiskerO,etal.CancerRes,2001,61(20):7669-7674.AnnalsofOncology16:1695–1701,2005廣譜的抗血管新生藥物內(nèi)皮抑素，有效劑量內(nèi)使用微型滲透泵給藥能夠產(chǎn)生更好的抑瘤效果，并且內(nèi)皮抑素持續(xù)給藥有提高藥物活性的作用。第41頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六持續(xù)靜脈滴注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLCⅠ期臨床研究#評價持續(xù)靜脈滴注（CIV）

恩度聯(lián)合培美曲塞+卡鉑方案治療晚期NSCLC的耐受性、安全性及療效揭示恩度CIV時的人體藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，是否能夠與IV時達到橋接為持續(xù)靜脈滴注恩度聯(lián)合培美及卡鉑這一全新的給藥方式及化療方案奠定臨床基礎(chǔ)#持續(xù)靜脈滴注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLCⅠ期臨床研究（NCT01531790）2012BOA南京第42頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六試驗流程卡鉑AUC5,培美曲塞500mg/m2

上泵：240ml5天恩度劑量d1d6d7d12d17d22換泵：240ml5天恩度劑量換泵：240ml5天恩度劑量換泵：240ml5天恩度劑量PK采血：0h、1h、2h、4h、8h、24h、48h、72h、96h、120h、122h、124h、128h、132h、144h16個采血點

停止給藥持續(xù)靜脈滴注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLCⅠ期臨床研究（NCT01531790）2012BOA南京第43頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六恩度持續(xù)靜脈泵與靜脈滴注藥代曲線比較#持續(xù)靜脈滴注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLCⅠ期臨床研究（NCT01531790）*

楊林,王金萬,湯仲明.重組人血管內(nèi)皮抑素I期臨床研究.[J].中國新藥雜志,2004,13(6):548-553恩度持續(xù)靜脈泵#恩度靜脈滴注*Mean

(ng/ml)Time

(hr)5天靜脈泵AUC/(第7天靜滴AUC*5)=124.4%第44頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六安全性分析安全性分析：所有13例患者都已完成4周期化療持續(xù)靜脈滴注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLCⅠ期臨床研究（NCT01531790）2012BOA南京第45頁，共50頁，2022年，5月20日，5點37分，星期六臨床療效評價共計入組15例患者，可評價患者