甲狀腺激素的合成與代謝

甲狀腺激素的合成與代謝甲狀腺激素主要有甲狀腺素，又稱甲碘甲腺原氨酸（thyroxine,3,5,3',5'-tetraiodotyyronine,T4）和三碘甲腺原氨酸（3,5,3'-triiodothyronine,T3）兩種，它們都是酷氨酸碘化物。另外，甲狀腺也可合成極少量的逆-T3（3,3',5'-T3或reverseT3,rT3），它不具有甲狀腺激素有生物活性（圖11-8）。I XHi圖11-8甲狀腺激素有化學結構甲狀腺激素合成的原料有碘和甲狀腺球蛋白，在甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基上發(fā)生碘化，并合成甲狀腺激素。人每天從食物中大約攝碘100-200ug,占合身碘量的90%。因此，甲狀腺與碘代謝的關系極為密切。在胚胎期11-12周，胎兒甲狀腺開始有合成甲狀腺激素的能力，到13-14周在胎兒垂體促甲狀腺激素的刺激下，甲狀腺加強激素的分泌，這對胎兒腦的發(fā)育起著關鍵作用，因為母體的甲狀腺激素進入胎兒體內的量很少。甲狀腺激素的合成過程包括三步:目錄（一）甲狀腺腺泡聚碘（二）I-的活化（三）酷氨酸碘化與甲狀腺激素的合成（四）甲狀腺激素有貯存、釋放、運輸與代謝（一）甲狀腺腺泡聚碘由腸吸收的碘，以I-形式存在于血液中,濃度為250ug/L，而ug/L內I-濃度比血液高20-25倍，加上甲狀腺上皮細胞膜靜息電位為-50mV,因此，I-從血液轉運進入甲狀腺上皮細胞內，必須逆著電化學梯度面進行主動轉運，并消耗能量。在甲狀腺腺泡上皮細胞在底面的膜上,可能存在I-轉運蛋白，它依賴Na+-K+-ATP酶活動提供能量來完全I-的主動轉運，因為用哇巴因抑制ATP酶，則聚碘作用立即發(fā)生障礙。有一些離子，如過氯酸鹽的C004-、硫氰桎鹵的SCN-GnI-競爭轉運機制，因此能抑制甲狀腺的聚碘作用。摘除垂體可降低聚碘能力，而

給予TSH則促進聚碘。用同位素（Nal31I）示蹤法觀察甲狀腺對放射性碘的攝取，在正常情況下有20%-30%的碘被甲狀腺攝取，臨床常用攝取放射性碘的能力來檢查與判斷甲狀腺的功能狀態(tài)。（二） I-的活化攝入腺泡上皮細胞的I-，在過氧化酶的作用下被活化，活化的部位在腺泡上皮細胞項端質膜微絨毛與腺泡腔交界處（圖11-9）?；罨^程的本質，尚未確定，可能是由I-變成I2或I0。或是與過氧化酶形成某種復合物。ITC，童模hMilDITirnrMIT醸泡曲〉用4I0。或是與過氧化酶形成某種復合物。ITC，童模hMilDITirnrMIT醸泡曲〉用4Il-fG —十瞬平卜r嚴Tn圖11-9甲狀腺激素合成及代謝示意圖TPO：過氧化酶TG:甲狀球蛋白I-的活化是碘得以取代酪氨酸殘基上氫原子的先決條件。如先天缺乏過剩，I-不以活化，將使甲狀腺激素有合成發(fā)生障礙。（三）酷氨酸碘化與甲狀腺激素的合成在腺泡上皮細胞粗面內質網的核糖體上，可形成一種由四個肽鏈組成的大分子糖蛋白，即甲狀腺球蛋白（thyroglobulin,TG）,其分子量為670000，有3%的酪氨酸殘基。碘化過程就是發(fā)生在甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基上，10%的酪氨酸殘基可被碘化。放射自顯影實驗證明，注入放射性碘幾分鐘后，即可在甲狀腺腺泡上皮細胞微絨毛與腺泡腔壁的上皮細胞殘部，即能碘化甲狀腺球蛋白，說明碘化過程發(fā)生在甲狀腺腺泡上皮細胞微絨毛與腺泡交界處。甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基上的氫原子可被碘原子取代或碘化，首先生成一碘酪氨酸殘基（MIT）和二碘酪氨殘基（DIT）,然后兩個分子的DIT耦聯生成四碘甲腺原氨酸（T4）；一個分子的MIT與一個分子的DIT發(fā)生耦聯，形成三碘甲腺原氨酸（T3）,還能合成極少量的rT3（圖11-9）上述酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的耦聯作用，都是在甲狀腺球蛋白的分子上進行的，所在甲狀腺球蛋白的分子上既含有酪氨酸、碘化酪氨酸，也常含有MIT、DIT和T4及T3。在一個甲狀腺球蛋白分子上，T4與T3之比為20：1,這種比值常受碘含量的影響，當甲狀腺內碘化活動增強時，DIT增多，T4含量也相應增加，在缺碘時，MIT增多，則T3含量明顯增加。甲狀腺過氧化酶是由腺上皮細胞的核糖體生成的，它是一種含鐵卟啉的蛋白質，分子量為60000-100000，在腺上皮頂緣的微絨毛處分布最多。實驗證明，甲狀腺過氧化酶的活性受TSH的調控，大鼠摘除垂體48h后，甲狀腺過氧化酶活性消失，注入TSH后此酶活性再現。甲狀腺過氧化酶的作用是促進碘活化、酪氨酸殘基碘化及碘化酪氨酸的耦聯等，所以，甲狀腺過氧化酶晨甲狀腺激素的合成過程中起關鍵作用，抑制此酶活性的藥物，如硫尿嘧啶，便可抑制甲狀腺激素的合成，可用于治療甲狀腺功能亢進。（四）甲狀腺激素有貯存、釋放、運輸與代謝1．貯存在甲狀腺球蛋白上形成的甲狀腺激素，在腺泡腔內以膠質的形式貯存。甲狀腺激素有貯存有兩個特點：一是貯存于細胞外（腺泡腔內）；二是貯存的量很大，可供機體利用50-120天之久，在激素貯存的量上居首位，所以應用抗甲狀腺藥物時，用藥時間需要較長才能奏效。2?釋放當甲狀腺受到TSH刺激后，腺泡細胞頂端即活躍起來，伸出偽足，將含有T4、T3及其他多種碘化酪酸殘基的甲狀腺球蛋白膠質小滴，通過吞飲作用，吞入腺細胞內（圖11-9）吞入的甲狀腺球蛋白隨即與溶酶體融合而形成吞噬體，并在溶酶體蛋白水解酶的作用下，將T4、T3以及MIT和DIT水解下來。甲狀腺球蛋白分子較大，一般不易進入血液循環(huán)，而MIT和DIT的分子雖然較小，但很快受脫碘酶的作用而脫碘，脫下來的碘大部分貯存在甲狀腺內，供重新利用合成激素，另一小部分從腺泡上皮細胞釋出，進入血液。T4和T3對腺泡上皮細胞內的脫碘不敏感，可迅速進入血液。此外，尚有微量的rT3、MIT和DIT也可從甲狀腺釋放，進入血中。已經脫掉T4、T3、MIT和DIT的甲狀腺球蛋白，則被溶酶體中的蛋白水解酶所水解。由于甲狀腺球蛋白分子上的T4數量遠遠超過T3,因此甲狀腺分泌的激素主要是T4,約占總量的90%以上，T3的分泌量較少，但T3的生物活性比T4約大5倍3?運輸T4與T3釋放入血之后，以兩種形式在血液中運輸，一種是與血漿蛋白結合，另一種則呈游離狀態(tài)，兩者之間可互相轉化，維持動態(tài)平衡。游離的甲狀腺激素在血液中含量甚少，然而正是這些游離的激素才能進入細胞發(fā)揮作用，結合型的甲狀腺激素是沒有生物活性的。能與甲狀腺激素結合的血漿蛋白有三種：甲狀腺素結合球蛋白（thyroxine-bindingglobulin,TBG）、甲狀腺素結合前白蛋白（thyroxine-bindingprealbumin,TBPA）與白蛋白。它們可與T4和T3發(fā)生不同程度的結合。血液中T4有99.8%是與蛋白質結合，其余10%與白蛋白結合。血中T4與TBG的結合受TBG含量與T4含量變化的影響，TBG在血漿聽濃度為10mg/L，可以結合T4100-260ugoT3與各種蛋白的親和力小得多，主要與TBG結合，但也只有T4結合量的3%。所以,T3主要以游離形式存在。正常成年人血清T4濃度為51-142nmol/L,T3濃度為1.2-3.4nmol/Lo4.代謝血漿T4半衰期為7天，半衰期為1.5天，20%的T4與T3在肝內降解，也葡萄糖醛酸或硫酸結合后，經膽汁排入小腸，在小腸內重吸收極少，絕大部分被小腸液進一步分解，隨糞排出。其余80%的T4在外周組織脫碘酶（5'-脫碘酶或5-脫碘酶）的作用下，產生T3（占45%）與rT3（占55%）。T4脫碘變成T3是T3的主要來源，血液中的T3有75%來自T4，其余來自甲狀腺；rT3僅有少量由甲狀腺分泌，絕大部分是在組織內由T4脫碘而來。由于T3的作用比T4大5倍，所以脫碘酶的活性將