結(jié)直腸的鋸齒狀病變及其腫瘤課件

結(jié)直腸的鋸齒狀病變及其腫瘤

Theserratedlesionsandrelatedtumorsinthecolonandrectum四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科李甘地2017.4南京“息肉”（polyp）腸道管腔上皮的增生與脫落失去平衡“息肉”定義為任何粘膜的隆起有柄（pedunculated）和廣基（sessile，無(wú)蒂）結(jié)腸的息肉樣病變腫瘤性息肉增生性息肉和鋸齒狀病變腺瘤性息肉（伴有或不伴有異型增生）管狀腺瘤管狀絨毛狀腺瘤絨毛狀腺瘤遺傳有關(guān)息肉綜合征（P-J息肉等）非腫瘤性息肉幼年性息肉炎性息肉錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉ClassificationofSerratedColonicPolyps(WHO2010modified)Non-dysplasticSerratedPolypsNormalarchitecture,normalproliferation

MicrovesiculalrHPGobletcellHPMucin-poorHPAbnormalarchitecture,abnormalproliferationSessileserratedadenoma/polypsDysplalsticSerratedPolypsSessileserratedpolypwithdysplasiaSerratedadenoma（traditional）ConventionaladenomawithserratedarchitectureUnclassifiableserratedpolyp(eitherwithorwithoutdysplasia)

2010年版WHO分類將傳統(tǒng)的增生性息肉類病變列入癌前病變稱為散發(fā)性鋸齒狀息肉（sporadicserratedpolyps）增生性息肉（Hyperplasticpolyps,HPs）廣基鋸齒狀腺瘤/息肉（sessileserratedadenoma/polyp,SSA/P）傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（traditionalserratedadenoma,TSA）建議不再使用巨大增生性息肉，增生性息肉變種，和鋸齒狀腺瘤等命名廣基鋸齒狀腺瘤和廣基鋸齒狀息肉為同義詞不能區(qū)分的病變稱為“鋸齒狀病變，不能分類”鋸齒狀病變的范圍定義：上皮呈鋸齒或星狀排列的上皮性息肉包括：增生性息肉（Hyperplasticpolyp,HP）廣基（無(wú)柄）鋸齒狀腺瘤/息肉（Sessileserratedadenoma/polyp,SSA/P）傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（Traditionalserratedadenoma,TSA）增生性息肉（HP）占鋸齒狀病變的75%以上分為微泡狀（microvesecular）富于杯狀細(xì)胞（goblet-cellrich）粘蛋白減少（mucin-poor）共同組織學(xué)特點(diǎn)為：隱窩拉長(zhǎng)和不同程度的腺腔呈鋸齒狀隱窩直，增殖細(xì)胞位于下1/3鋸齒狀腺腔位于接近腔面處隱窩基底狹窄，由未分化細(xì)胞（干細(xì)胞）組成，并可見(jiàn)散在的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞AdenomasandclassicalHyperplasticpolyps近端結(jié)腸多見(jiàn)一般小于5mm可以多發(fā)增生性息肉（hyperplasticpolyp）D.IV型膠原免疫組化染色顯示膠原增多增生性息肉的亞型微泡型（最多見(jiàn)）腺上皮內(nèi)有小滴狀粘液，伴有或不伴有杯狀細(xì)胞鋸齒更為明顯無(wú)細(xì)胞不典型性富于杯狀細(xì)胞型（少見(jiàn)）幾乎全部細(xì)胞為杯狀細(xì)胞鋸齒較為不明顯無(wú)細(xì)胞不典型性粘液減少型（罕見(jiàn)）粘液減少鋸齒明顯反應(yīng)性細(xì)胞核不典型性微泡型HPSessile廣基（無(wú)柄）微小粘液泡位于胞漿內(nèi)左半結(jié)腸多于右半結(jié)腸直徑一般小于0.5cmHyperplasticpolyp，microvesiculartypeMicrovesicularHyperplasticpolypsHyperplasticpolyp-microvesicular富于杯狀細(xì)胞型HP廣基鋸齒不明顯隱窩拉長(zhǎng)杯狀細(xì)胞增多增生性息肉，富于杯狀細(xì)胞型粘液減少型HP廣基粘液分泌減少鋸齒明顯隱窩擴(kuò)大腺體上皮細(xì)胞小胞漿少增生性息肉，粘蛋白減少型HyperplasticPolypsMolecularFeaturesMicrovesicularGobletcellBraf80%RareKrasRare54%CIMP-high68%RareP53--廣基鋸齒狀腺瘤/息肉（SSA/P）扁平，寬，廣基隱窩扭曲分化與增殖異常右半結(jié)腸多于左半結(jié)腸一般直徑大于0.5cm占所有結(jié)腸息肉的9%廣基鋸齒狀腺瘤/息肉廣基鋸齒狀腺瘤/息肉廣基鋸齒狀息肉/腺瘤A.鋸齒狀隱窩含有粘液分泌，B.隱窩基底部擴(kuò)張C.隱窩基底分支狀，L形或者倒T形，D.C圖的放大SessileserratedadenomawithdysplasiaSessileserratedadenomawithdysplasiaofthecolon鋸齒狀腺瘤伴有高級(jí)別異型增生A.典型鋸齒狀腺瘤區(qū)域與異型增生分界明顯B.同AC.高倍顯示無(wú)異型增生的鋸齒狀腺瘤腺體D.高倍顯示高級(jí)別異型增生腺體，上面腺體無(wú)異型增生鋸齒狀腺瘤癌變A.成角異型腺體侵入粘膜下層B.表面腺體為典型鋸齒狀腺瘤C.淋巴管內(nèi)癌栓增生性息肉與廣基鋸齒狀腺瘤的鑒別大小一般小于0.5cm分裂相少，僅見(jiàn)于隱窩基底核異型性在基底部，輕度隱窩擴(kuò)張（鋸齒）見(jiàn)于表面胞漿不嗜酸性無(wú)表面細(xì)胞核分層無(wú)水平隱窩表面上皮基底膜膠原帶增厚大小一般大于0.5cm分裂相多，見(jiàn)于隱窩基底和中部核異型性中度以上，見(jiàn)于隱窩基底和中部隱窩擴(kuò)張（鋸齒）見(jiàn)于基底部和整個(gè)腺體胞漿嗜酸性表面細(xì)胞核分層可見(jiàn)水平隱窩表面上皮基底膜膠原帶不增厚廣基鋸齒狀腺瘤/息肉（A）和增生性息肉（C）的MUC-6免疫組化染色（B，D），顯示隱窩底部增生區(qū)的不同fromModernpathology廣基鋸齒形腺瘤/息肉（SSA/P）占所有結(jié)直腸鋸齒狀病變的15-25%現(xiàn)在被認(rèn)為是散發(fā)性具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的癌的前體病變可能也是CpG島甲基化所致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌的前體形態(tài)學(xué)特點(diǎn)增生區(qū)細(xì)胞的改變導(dǎo)致的正常隱窩結(jié)構(gòu)的徹底改變?cè)錾鷧^(qū)細(xì)胞不僅位于隱窩基底，而且到達(dá)隱窩的下1/3，甚至更高，不對(duì)稱分布Ki67染色可很好地顯示增生細(xì)胞分布隱窩基底擴(kuò)張呈L或倒T字母樣，或錨樣鋸齒狀腺腔明顯，出現(xiàn)在隱窩基底部，而增生性息肉的鋸齒狀腺腔出現(xiàn)在隱窩的腔面核不典型性輕微，可以出現(xiàn)在隱窩任何區(qū)域，包括隱窩頂部直管狀隱窩可以出現(xiàn)，但不超過(guò)1/3腺體廣基鋸齒形腺瘤/息肉（SSA/P）SSA/P伴有異型增生（dysplasia）該病變伴有MLH1基因甲基化和微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）形態(tài)學(xué)上除了類似傳統(tǒng)的腺瘤（細(xì)長(zhǎng)的富于染色質(zhì)的細(xì)胞核和胞漿嗜堿性），還可見(jiàn)細(xì)胞呈立方狀，胞漿嗜酸性，泡狀核和明顯的核仁，稱為“serrateddysplasia”以前稱為“mixedSSA/P-tubularadenomas”較傳統(tǒng)腺瘤更加容易進(jìn)展為癌SSA/PDiagnosisInterobserverConcordenceCategoryFirstroundSecondroundThirdroundTSA0.810.780.83SSA/P0.450.320.49HP0.520.420.52Overall0.560.470.58Concordanceoneachcategory(Kvalue)AmJSurgPathol2008,232:30-35傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（TSA）該術(shù)語(yǔ)原來(lái)用于所有的伴有鋸齒狀病變和異性增生的病變因此，TSA，伴有細(xì)胞學(xué)上異型增生的SSA/P，和具有鋸齒狀結(jié)構(gòu)的腺瘤均可診斷為T(mén)SA，造成混亂，因此，WHO分類建議不再使用“鋸齒狀腺瘤”重新定義的TSA指：絨毛狀生長(zhǎng)，上皮細(xì)胞有異型增生，但不同于傳統(tǒng)腺瘤的異型增生以往的“絲狀息肉”現(xiàn)在收入TSA，作為一個(gè)亞型少見(jiàn)，約為1%傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（TSA）突出粘膜，無(wú)柄，絨毛狀粘膜上皮為高柱狀，核呈鉛筆狀，排列致密，胞漿嗜酸性分裂相極少見(jiàn)流產(chǎn)隱窩（abortivecrypt），指未到達(dá)粘膜肌的隱窩，又稱為“異位隱窩”（ectopiccrypt）為老化的腺瘤與SSA/P鑒別重要，因?yàn)門(mén)SA與高度MSI無(wú)關(guān)，而可能與低度MSI有關(guān)傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（TSA）有蒂或者廣基嗜酸性胞漿粘液減少左半結(jié)腸多于右半結(jié)腸大小不一Traditionalserratedadenoma絲狀息肉?。╢iliformpolyposis）粘膜突起呈手指狀鏡下見(jiàn)粘膜覆蓋的具有平滑肌和血管的粘膜下層“Filiform”SerratedAdenomaTSATSA:molecularfeaturesBraf 30-60%Kras 10-27%*APC 5-28%MGMT 17-26%P53 19-20%*associatedwithHGDandcarcinomaMolecularChangersinTSAAccordingtoAnatomicSiteLocationcolonKrasBrafMGMThMLH1APC*1Left(m=79)34.2%*255.7%58.2%51.9%35.4%Right(N=33)15.2%54.6%75.8%66.7%39.4%*1Methylation*2P=0.03Kimetal.AJSP2010,34(5):667-675Adenomawith

serratedarchitecture增生性息肉病

（HyperplasticPolyposis）WHO2010年分類改為鋸齒狀息肉病定義至少有5個(gè)組織學(xué)診斷的位于近端到乙狀結(jié)腸的增生性息肉，其中2個(gè)直徑大于10mm或者具有任何數(shù)量的位于近端到乙狀結(jié)腸的增生性息肉，病人的直系親屬有增生性息肉病或者結(jié)腸增生性息肉數(shù)量大于30個(gè)形態(tài)學(xué)上主要為SSA/P，少數(shù)為HPs可能有遺傳傾向進(jìn)展為結(jié)腸癌可能性增加鋸齒狀息肉病A.多個(gè)息肉B.典型病變C.無(wú)柄鋸齒狀息肉D.伴有異型增生關(guān)于鋸齒狀息肉的問(wèn)題微泡性增生性息肉與廣基鋸齒狀腺瘤/息肉的最少的形態(tài)學(xué)鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)？mvHP與SSP具有相同的分子生物學(xué)改變，但分布定位不同...在SSP病變中可以發(fā)現(xiàn)mvHP存在的大片區(qū)域僅僅需要一個(gè)L形隱窩就可以診斷SSP？大小和定位是否可以幫助mvHP和SSP的診斷？mvHP一般小于5mm，位于左半結(jié)腸SSP伴有”dysplasia”的診斷強(qiáng)調(diào)在SSP內(nèi)有異型增生如果在臨近的管狀腺瘤有異型增生，不應(yīng)計(jì)入關(guān)于鋸齒狀息肉的問(wèn)題SSP與TSA的關(guān)系？二者并無(wú)聯(lián)系，僅僅是命名相似TSA罕見(jiàn)（少于所有結(jié)腸息肉的1%），常常位于左半結(jié)腸，有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)MRenzymesretained;oftenKRASmutations;developmentofHGDassociatedwithP53mutations杯狀細(xì)胞性增生性息肉（GobletcellHP）與mvHP無(wú)關(guān)常常位于遠(yuǎn)端結(jié)腸，罕見(jiàn)有BRAF突變，50%有KRAS突變鋸齒狀息肉綜合征以前稱為增生性息肉綜合征為多發(fā)mvHP和SSP，（generalizedmethylation）→endoscopicsurveillance,surgery?BRAFV600EexpressioninserratedlesionsBRAFV600E突變是結(jié)腸鋸齒狀病變癌變途徑中的重要突變近來(lái)發(fā)現(xiàn)mvHP于SSA/P具有同樣的組織學(xué)和分子生物學(xué)特點(diǎn)，因此也被認(rèn)為示結(jié)直腸癌的癌前病變奧地利維也納大學(xué)用免疫組化方法檢測(cè)194例結(jié)直腸鋸齒狀病變，其中42例SSA/P，16TSA，136例HP和20例管狀絨毛狀腺瘤的BRAFV600E突變，同時(shí)用分子生物學(xué)方法檢測(cè)BRAF基因15號(hào)外顯子和KRAS基因的2號(hào)外顯子突變結(jié)果：BRAFV600E陽(yáng)性SSA/P42/42 100%TSA15/16 94%HP84/136 62%mvHP病例中BRAFv600E表達(dá)與鋸齒狀病變的細(xì)胞異型性相關(guān)BRAFV600E的免疫組化染色陽(yáng)性可以提示HP向SSA/P進(jìn)展，和進(jìn)一步進(jìn)展為BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌ModermPathology2014,27,135-144Gut,2017;66(1):97-106最近的《Gut》雜志刊登了Bettington等做的一項(xiàng)相關(guān)研究（Clinicopathologicalandmolecularfeaturesofsessileserratedadenomaswithdysplasiaorcarcinoma.Gut,2017;66(1):97-106）。該課題組首次對(duì)大樣本（137例）合并異型增生或癌變的鋸齒狀腺瘤的臨床病理及分子學(xué)特征進(jìn)行探索研究，以期更加準(zhǔn)確的了解其臨床特征以及癌變機(jī)制，從而爭(zhēng)取做到早期發(fā)現(xiàn)，靶向治療該研究收集患者的臨床數(shù)據(jù)并匯總統(tǒng)計(jì)，并對(duì)樣本進(jìn)行BRAF、KRAS基因突變及CpG島甲基化表型（CIMP）的檢測(cè)，以及對(duì)MLH1、p53（可評(píng)估抑癌基因TP53突變情況）、p16（由CDKN2A編碼，一種腫瘤抑制蛋白）、β連環(huán)素（表示W(wǎng)NT途徑激活）及0-6-甲基鳥(niǎo)嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT，一種錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)中的DNA修復(fù)酶）進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色P16immunostainingBeta-cateninimmunostainAMMRD（錯(cuò)配修復(fù)缺陷）SSAD；BMMRP（錯(cuò)配修復(fù)正常）SSAD，二者形態(tài)學(xué)均為扁平生長(zhǎng)，有鋸齒狀改變和異型增生；C和D為MLH1免疫組化染色，C有缺失，D有核表達(dá)；E和F:P53免疫組化染色，EP53缺失，F(xiàn)P53過(guò)度表達(dá)結(jié)果鋸齒狀腺瘤的平均大小為9mm，86.5%的標(biāo)本位于結(jié)腸近端SSAD患者年齡與合并癌變的SSAs患者年齡相仿，但是較單純SSAs患者大17年92.7%為BRAF突變型，94%表現(xiàn)為CIMPSSAs惡變過(guò)程中，根據(jù)MLH1表達(dá)水平分為MMRD組（74.5%）與錯(cuò)配修復(fù)功能正常（mismatchrepairproficient，MMRP）組（25.5%）。相比于MMRP組，MMRD組表現(xiàn)為高齡（76.7%/71%；p<0.0029）、女性（70%/36%；p<0.0008）、近端結(jié)腸（91%/72%；P<0.02）、CIMP（98%/80%；p<0.02）以及缺乏p53（7%/34%；p<0.001）等特征鋸齒狀腺瘤異型增生或癌變區(qū)域p16的缺失（43.1%）以及核β連環(huán)素的表達(dá)（55.5%），在兩組患者中均為常見(jiàn)該研究可以得出以下結(jié)論：合并異型增生或癌變的SSAs直徑一般較小（<10mm），但稍大于單純SSAs大部分位于結(jié)腸近端，內(nèi)鏡下不易發(fā)現(xiàn)大約3/4患者由MMRD途徑介導(dǎo)癌變過(guò)程盡管發(fā)生率較低，但MMRP患者更易進(jìn)展為侵襲性高的結(jié)直腸癌亞型，故亦有重要意義根據(jù)上述年齡變化，可以推測(cè)SSAs經(jīng)歷一段時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)的無(wú)異型增生期（大約17年），而后迅速癌變。其癌變過(guò)程涉及MLH1及CDKN2A基因的沉默、WNT途徑的激活以及TP53基因的突變因此，努力做到早期發(fā)現(xiàn)單純SSAs并予以完整切除以及清楚了解其癌變過(guò)程中涉及的分子生物學(xué)機(jī)制，從而進(jìn)行靶向化學(xué)治療，有利于患者預(yù)后MolecularAbnormalitiesofColonPolypsandCancerPolyp/cancerCIMPhighMLH1methylationM