彭健講安全性評(píng)價(jià)課件

治療用生物制品臨床前安全性

評(píng)價(jià)（系統(tǒng)）的特殊性彭健國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥審中心審評(píng)二部2004年5月21日?杭州治療用生物制品的臨床前安全性評(píng)價(jià)

-主要內(nèi)容特殊考慮的必要性評(píng)價(jià)一般原則研究設(shè)計(jì)關(guān)注點(diǎn)研究?jī)?nèi)容和基本要求審評(píng)的主要思路常見(jiàn)問(wèn)題和對(duì)策幾點(diǎn)說(shuō)明相關(guān)指導(dǎo)原則的制定本文適用范圍臨床前評(píng)價(jià)研究和評(píng)價(jià)“仿制性”？/“已有標(biāo)準(zhǔn)”？必要性-與化學(xué)藥的相同點(diǎn)

評(píng)價(jià)目的一致確定潛在的毒性靶器官和毒性反應(yīng)的性質(zhì)、程度及其可逆性；確定臨床監(jiān)測(cè)的安全性參數(shù)；推算人體使用的安全起始劑量以及隨后的劑量遞增方案。主要特點(diǎn)（不同于化藥）質(zhì)控特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)確認(rèn)的不完全性-產(chǎn)品質(zhì)量控制的過(guò)程性-沒(méi)有仿制品、對(duì)試驗(yàn)樣品的要求

生物活性檢測(cè)的重要性-質(zhì)量控制內(nèi)容（尤其“仿制性”產(chǎn)品、藥效重要內(nèi)容和安全性評(píng)價(jià)的量化指標(biāo)生物學(xué)特點(diǎn)：種屬特異性-相關(guān)動(dòng)物

免疫原性-研究過(guò)程和結(jié)果解釋

多功能性-受體的多組織分布和受體活性的多向性，毒性來(lái)源和評(píng)價(jià)重點(diǎn)

治療用生物制品的臨床前安全性評(píng)價(jià)

-評(píng)價(jià)的一般原則具體問(wèn)題具體分析執(zhí)行《非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》何謂具體問(wèn)題具體分析？

CASE（要素）CASE（評(píng)價(jià)）產(chǎn)品的設(shè)計(jì)思路分子結(jié)構(gòu)作用機(jī)制、活性特點(diǎn)安全性擔(dān)憂相關(guān)動(dòng)物免疫原性臨床適應(yīng)癥、用藥人群臨床用藥周期已有相關(guān)安全性信息技術(shù)、經(jīng)濟(jì)可行性等等研究?jī)?nèi)容（重點(diǎn)）研究階段性試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果評(píng)價(jià)

研究設(shè)計(jì)的關(guān)注點(diǎn)生物制品安全性擔(dān)憂的性質(zhì)和來(lái)源藥理作用的放大或延伸免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制等雜質(zhì)或污染物所致的相關(guān)毒性受試物的質(zhì)量要求臨床前與臨床試驗(yàn)用產(chǎn)品具有可比性批號(hào)和測(cè)活結(jié)果相關(guān)動(dòng)物種屬/模型的選擇動(dòng)物數(shù)量/給藥劑量的選擇動(dòng)物數(shù)量與檢測(cè)次數(shù)關(guān)系合理的臨床倍數(shù)免疫原性（抗體）研究?jī)?nèi)容和基本要求生物活性測(cè)定/藥效學(xué)試驗(yàn)：結(jié)合機(jī)理、活性特點(diǎn)安全性藥理試驗(yàn):結(jié)合在急毒、長(zhǎng)毒中急性毒性試驗(yàn)：結(jié)合在藥理試驗(yàn)中長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)：免疫毒性

生殖毒性試驗(yàn)

遺傳毒性和致癌性試驗(yàn)：一般不要求局部耐受性試驗(yàn)：結(jié)合在其他毒理試驗(yàn)中藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：一般不需進(jìn)行代謝研究研究?jī)?nèi)容和基本要求免疫毒性免疫原性-解釋結(jié)果免疫抑制、刺激反應(yīng)I期臨床研究前在常規(guī)的動(dòng)物重復(fù)給藥試驗(yàn)中這重點(diǎn)（同時(shí)）觀察相關(guān)的免疫指標(biāo)，包括血液學(xué)（細(xì)胞分類(lèi)）、詳細(xì)的免疫器官組織病理學(xué)檢查和淋巴器官稱重。若上述研究發(fā)現(xiàn)明顯異常，還應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的免疫功能試驗(yàn)以明確其作用的機(jī)理，為臨床研究方案的設(shè)計(jì)提供重要參考。過(guò)敏反應(yīng)-人源蛋白豚鼠價(jià)值很小，尚無(wú)可靠手段審評(píng)的主要思路創(chuàng)新的生物制品基本內(nèi)容具體問(wèn)題具體分析“仿制性”和改變生產(chǎn)工藝的治療用生物制品（注冊(cè)類(lèi)別7、10、15）從比較研究角度證實(shí)其質(zhì)控和生物學(xué)活性（必要時(shí)包括藥代動(dòng)力學(xué)特征）基本相似。毒理方面：一般一種相關(guān)動(dòng)物，一個(gè)月長(zhǎng)毒試驗(yàn)方面；一般藥理研究可結(jié)合于長(zhǎng)毒，主要藥效學(xué)研究應(yīng)結(jié)合活性檢測(cè)。必要時(shí)，進(jìn)行比較研究資料或增加要求。若能充分確證其一致性，也可減免要求。其他制品結(jié)合其特點(diǎn)和上述思路具體具體分析常見(jiàn)問(wèn)題及對(duì)策

問(wèn)題管理方面：技術(shù)要求/指導(dǎo)原則研究方面：設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)對(duì)策管理者：技術(shù)要求制定力度溝通交流研究者：認(rèn)識(shí)品種和研究特殊性提高設(shè)計(jì)合理性和針對(duì)性考慮國(guó)情和可行性問(wèn)題和對(duì)策

對(duì)技術(shù)指導(dǎo)的理解和國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀：哪些類(lèi)別做哪些研究（+）每項(xiàng)研究應(yīng)如何進(jìn)行（－/±）為什么要如此研究(－)什么時(shí)候做哪些研究(－)常見(jiàn)問(wèn)題

-總體考慮方面

品種臨床價(jià)值和定位？試驗(yàn)設(shè)計(jì)與立題依據(jù)割裂試驗(yàn)設(shè)計(jì)忽視品種特點(diǎn)和安全性擔(dān)憂科學(xué)的，“case-by-case”的設(shè)計(jì)思路通過(guò)藥理作用來(lái)選擇相關(guān)動(dòng)物可采用一種動(dòng)物免疫原性非常重要遺傳毒性通常不要求代謝研究通常不要求兩年的致癌性試驗(yàn)通常不要求沒(méi)有仿制品？大多數(shù)品種的研究?jī)?nèi)容相似通過(guò)代謝來(lái)選擇相關(guān)動(dòng)物要求采用嚙齒和非嚙齒類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)

通常沒(méi)有免疫原性要求進(jìn)行遺傳毒性研究

要求進(jìn)行代謝研究

要求進(jìn)行兩年的致癌性試驗(yàn)有仿制品生物制品小分子化合物非臨床安全性評(píng)價(jià)的主要不同

參考文獻(xiàn)

國(guó)內(nèi)相關(guān)法規(guī)、技術(shù)要求（附件及指導(dǎo)原則）借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)（相關(guān)指導(dǎo)原則、研究成果等）國(guó)外相關(guān)指導(dǎo)原則

ICH1997-主要針對(duì)創(chuàng)新性治療用生物制品的“生物技術(shù)藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（S6）”EMEA2001年-包括仿制性生物制品的“含蛋白類(lèi)生物技術(shù)藥品的一致性研究的指導(dǎo)原則附錄-非臨床和臨床考慮”FDA1996年-包括仿制性生物制品的“證明人用生物制品（包括治療用生物技術(shù)產(chǎn)品）一致性的指導(dǎo)原則”ICH

Q5E-ComparabilityofBiotechnological/BiologicalProductsSubjecttoChangesinTheirManufacturingProcess（Draft2003）FDA-developingaguidanc