糖尿病藥物的選擇課件

理性解讀循證客觀辨析差異

評析吡格列酮和羅格列酮的差異酮中尋異

T2DM的基本病理生理機制LebovitzHE,etal.JClinEndocrinolMetab2001;86:280–288.

胰島素抵抗細胞功能?Diagram1胰島素受體突變胰島素介導的假性肢端肥大癥PPARγ的突變脂肪營養(yǎng)不良胰島素信號通路2激素：高胰島素血癥、胰島素拮抗激素營養(yǎng)攝入增加：葡萄糖、循環(huán)FFA氧化應激老齡化3FFA脂肪衍生激素：脂聯素、瘦素、抵抗素脂肪衍生促炎癥性因子：TNF-α、IL-6、TGF-β、MCP-1、CRP脂肪沉積異常胰島素抵抗的發(fā)病機制遺傳環(huán)境肥胖糖尿病治療新理念基于病理生理的治療加強針對性，提高有效性胰島素抵抗是預防糖尿病并發(fā)癥的核心靶標基于病理生理的治療2型糖尿病治療的出路

改善胰島素敏感性

應貫穿于

2型糖尿病治療的全程TZD的問世

糖尿病治療歷程的重要里程碑壯麗的偶然發(fā)現TZD發(fā)展道路上的輝煌與曲折May25,1999

文迪雅?

FDA批準Oct.10,2002

Avandamet?

FDAapprovalNov.23,2005

Avandaryl?

FDAapproval文迪雅說明書加入心肌缺血的黑框警告文迪雅?(馬來酸羅格列酮);葛蘭素史克艾可拓?(鹽酸吡格列酮);武田&禮來TZDclass

labelingrevisionsJul15,1999

艾可拓?

FDA批準曲格列酮：1997年批準上市；2000年3月因嚴重肝毒性退市文迪雅事件引發(fā)對心血管安全性的顧慮2007年7月30日，FDA

藥物安全委員會和內分泌與代謝藥品

(EM)專家咨詢委員會召開會議并投票表決：FDA的咨詢小組以20：3的票數得出文迪雅可能確實會增加心臟病的患病幾率，但同時也以22：1的票數允許文迪雅繼續(xù)銷售。FDA遵循了這一建議，并向文迪雅的藥品標簽上添加了一條隱晦的黑體字，警告該產品或將增加心臟病的風險。2008年7月1日-2日，內分泌與代謝藥品(EM)專家咨詢委員會建議：

2型糖尿病治療藥物上市前以及上市后，

均要進行心血管系統安全性的評價美國FDA9月23日宣布，將嚴格限制抗糖尿病藥文迪雅(羅格列酮)的使用，僅用于那些其他藥品不能控制病情的2型糖尿病患者。這些新的限制性措施是針對那些提示患者使用文迪雅治療發(fā)生心血管事件（如心臟病發(fā)作和卒中）的風險可能升高的數據而采取的。FDA藥管局局長MargaretA.Hamburg,M.D.說：“FDA今天公布此項措施，是在認真權衡了羅格列酮用藥利弊后，為保護患者利益而采取的”。文迪雅事件最新進展FDA當天還責令GSK公司召集一個獨立的專家組來評估公司開展的臨床試驗

RECORD的關鍵部分。在FDA評估懷疑

RECORD在判定心血管事件中可能出現潛在偏倚，因此FDA要求進行獨立的評估以明確此問題。管理局已經叫停了GSK公司一項名為

TIDE的臨床試驗。文迪雅事件最新進展歐洲藥品管理局EMA23日在一份聲明中說：“歐洲藥品管理局今天決定，建議暫停文迪雅的銷售?！绷硗?，這一機構還建議停止銷售另外兩種同樣含有羅格列酮的糖尿病藥物?！斑@些藥物將在今后數月內退出歐洲市場”。聲明還指出：“現在正在服用這些藥物的患者應與醫(yī)生討論替代治療方案?！蔽牡涎攀录钚逻M展Nissen博士稱FDA對文迪雅的嚴格限制加上歐洲對它的禁令將使得它的使用率下降到之前的1%水平。艾可拓的命運如何？城門失火，殃及池魚？TZD：針對胰島素抵抗TZD代謝作用效果細胞核胞漿細胞膜PPAR提高受體敏感性InsulinReceptorAdaptedfromDebriletal.JMolMed2001;79:30–47;Kersten&Wahli.EndocrRev2000;89:141–151;Escher&Wahli.MutatRes2000;448:121–138;TakedaUKLtd.PioglitazoneSmPCFeb2009;GSKUK.RosiglitazoneSmPCJan2005TZD為過氧化物酶體增生激活受體γ（PPARγ)的高度選擇性及強力的激動劑PPARγ被激活后調控與胰島素效應有關的多種基因的轉錄，這些基因的功能涉及葡萄糖的產生、轉運、利用以及脂肪代謝的調節(jié)PPAR激活啟動特定基因表達格列酮維甲酸AGGTCAXAGGTCAPRE(DR-1)編碼序列PPARRXR共抑制子(SMRT,N-COR,等)共激活子(SRC-1,PGC-1,等)LipoproteinLipase,PEPCK,αP2

TZDs結合到PPARγ核受體，從而改變血糖調節(jié)和脂質調節(jié)的重要調控基因的轉錄PPARγ反應元件藥物分子核心的獨特作用HCLONHOOC42IINNCH2OOONHHCHCCO2HCO2HIIC19H20N2O3SHCIC19H19N3O3SC4H4O4鹽酸吡格列酮馬來酸羅格列酮從藥物分子核心結構來看，不同的TZD作用于不同的代謝途徑，從而產生不同的生物效應，影響藥物的臨床療效和臨床獲益。結構決定一切激活的基因總數=147吡格列酮激活總數=52羅格列酮激活總數=65曲格列酮激活總數=122吡格列酮羅格列酮曲格列酮23815108470抑制的基因總數=179吡格列酮抑制總數=70羅格列酮抑制總數=140曲格列酮抑制總數=126吡格列酮羅格列酮曲格列ZDs調節(jié)不同的基因當所有的TZDs調節(jié)一些基因時，每一種TZD也會獨特地調節(jié)特殊的某些基因這些特定的基因調節(jié)對臨床獲益的影響還沒有證實-2-101ChangeinHbA1c(%)TIME(years)0123456PIOPIORosiglitazoneDURABILITYOFGLYCEMICCONTROLWITHTHIAZOLIDINEDIONESHanefeld(n=250)Charbonnel(n=317)Chicago(n=232)ADOPT(n=1,456)PIOPERISCOPE(n=178)PIORECORD(n=301)ROSENSTOCK(n=115)ROSITan(n=249)PIO0-0.4-0.7-0.8-0.2-0.3-0.5-0.6艾可拓?

45mgQD羅格列酮4mgBID-0.1-0.7*?-0.6??P<0.001vs基線GoldbergR,etal.Presentedat:TheAmericanHeartAssociationScientificSessions;20047.6基線7.5基線6.9終點自基線的平均變化（%）*組間P=nsHead-to-Head研究：HbA1c結果6.9終點24月0510152014.9*?7.8?GoldbergR,etal.Presentedat:TheAmericanHeartAssociationScientificSessions;2004Head-to-Head研究：HDL-C的結果*P<0.001兩組間?P≤0.001vs基線HDL-C的變化（%）艾可拓?（N=363）羅格列酮（N=356）1,394基線1,341*1,368基線1,488?1,5501,5001,4501,4001,3501,3001,200GoldbergR,etal.Presentedat:TheAmericanHeartAssociationScientificSessions;20041,2501501251007550250-25-50-75-100艾可拓?（N=333）羅格列酮（N=325）艾可拓?（N=333）羅格列酮（N=325）*P=0.017基線vs終點?P≤0.005基線vs終點?p<0.001組間LDL微粒濃度（nmol/L）LDL微粒濃度的平均變化nmol/L）終點終點Head-to-Head研究：LDL微粒濃度110.5-50.5?專家共識：TZDs對血脂譜的影響“對于可引起動脈粥樣硬化的脂質治療方面，TZDs類藥物具有有益的或中立的作用；吡格列酮較羅格列酮療效更優(yōu)越。

—ADA/EASD,200628p=0.020.012-0.001-0.0050.0000.0050.015后壁CIMT與基線相比的平均變化(mm)格列美脲吡格列酮Chicago研究顯示：

艾可拓?可以延緩CIMT的進展多中心、隨機、雙盲、對照研究，于芝加哥地區(qū)的28個臨床中心納入462名2型糖尿病患者，分別接受吡格列酮15-45mg/d及格列美脲1-4mg/d治療，觀察經過72周后CIMT的變化。MazzoneT,etal.JAMA.2006;296:2572-25810.010PERISCOPE研究再次證實：艾可拓?顯著延緩動脈粥樣硬化進展JAMA.2008;299(13):1561-1573多中心、隨機、雙盲研究，納入了美國97個醫(yī)院543名患有冠脈疾病的2型糖尿病患者，使用冠脈內血管超聲成像技術，觀察分別進行吡格列酮15-45mg/d及格列美脲1-4mg/d治療18個月后，患者粥樣斑塊體積自基線的改變。格列美脲艾可拓?vs格列美脲P=0.002P<0.001P=0.440.16%0.73%0.8%0.6%0.4%0.2%0.0%-0.2%-0.4%動脈粥樣斑塊體積自基線變化（%）艾可拓?PROactive研究吡格列酮對預防2型糖尿病伴心血管病高危人群的大血管病變進展的作用PROactive研究：艾可拓?使全因死亡

非致死性心梗和卒中風險顯著降低16%Lancet2005;366:1279–12890612182430360510152025時間(月)事件發(fā)生率(%)安慰劑艾可拓?HR=0.84(95%CI0.72-0.98)p=0.02716%顯著降低HbA1c0.5%，（p＜0.001）增加HDL-C9%(p<0.001)減少TG13%(p<0.001)吡格列酮對預防2型糖尿病伴心血管病高危人群的大血管病變進展的作用NissenSE,WolskiK.NEnglJMed.2007;356:2457-2471.薈萃了42個研究入選標準：研究時間>24周隨機對照研究終點包括心?；蛐脑葱运劳隹傆?5,560名患者隨機接受羅格列酮治療，12,283名患者進入對照組這些研究包括1999年羅格列酮提交FDA審批的5個注冊研究。DREAM研究與ADOPT研究亦包括在內1.43*1.64?*p=0.03?p=0.061.02.03.01.5比值比(OR)心血管死亡心梗心梗及心源性死亡的總發(fā)生率Nissen對羅格列酮的薈萃分析：引發(fā)擔憂20406080100120140周LicoffAM,etal.JAMA.2007;298(10):1180-11880246810=0.82(95%CI,0.72-0.94)p=0.0050Lincoff薈萃分析的主要終點：風險比估計事件發(fā)生率（%）Kaplan-Meier曲線：至全因死亡，非致死性心梗，或非致死性卒中的時間對照組吡格列酮組至發(fā)生死亡，非致死性心梗，或非致死性卒中18%該薈萃分析納入了19個隨機、對照、雙盲研究，共計16390名2型糖尿病患者，以系統評價吡格列酮對缺血性心血管事件的影響。結果發(fā)現，吡格列酮可顯著降低死亡、心梗、卒中風險達18%。0.751.251.51.751.01.4(FDA-所有缺血性事件)心血管事件相對風險

羅格列酮vs吡格列酮HazardRatio1.43Nissenmeta分析:心梗1.64Nissenmeta分析:心血管死亡1.31GSK分析:心血管死亡,心梗,卒中1.16記錄的心梗Pasty/Furberg(RECORD,ADOPT,

DREAM,allsmalltrails)-心梗1.33FDA(心血管死亡,心梗,卒中)1.2PROactiveFDA-PIO

meta分析0.750.840.83FDA-PIOmeta分析+PROactive在大型RCT試驗和Meta分析中心血管事件風險

吡格列酮&羅格列酮Diamondetalmeta-analysis(MI,highestestimate)Diamondetalmeta-analysis(MI,lowestestimate)HRorORorRRFDAmeta-analysis(SeriousIHD)GSKmeta-analysis(MI)NissenandWolskimeta-analysis(MI)Singhetalmeta-analysis(MI)FDAmeta-analysis(IHD)RECORDinterim(Fatal/nonfatalMI)RECORDinterim(Primarycompositeendpoint)RECORDinterim(CVdeath/MI/stroke)GSKmeta-analysis(IHD)FDAmeta-analysis(CVdeath/MI/stroke)01.53.00.51.02.02.5Lincoffetal(Death/MI)Lincoffetal(Death/MI/stroke)Lincoffetal(MI)PROactive(Death/MI/stroke)PROactive(Fatal/nonfatalMI)PROactive(Primarycompositeendpoint)PROactive(RecurrentMI)PROactive(Recurrentstroke)羅格列酮吡格列酮ErdmannE.RevEndocrinol2008;May;16–20相關的羅格列酮試驗試驗設計不是為了回答特定藥物的問題沒有足夠效力驗證羅格列酮的心血管風險(不管是肯定或否定的結果)RECORDACCORDBARI2D薈萃分析艾可拓?水腫發(fā)生風險僅為羅格列酮的1/2BerlieHD,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice.2007(76):279-289共納入26個前瞻性、隨機、對照研究，包括了15332名2型糖尿病患者評價TZD的療效和安全性。水腫發(fā)生相對風險1.002.003.004.005.00(N=1698)(N=8624)3.583.751.182.42全體人群安慰劑對照研究艾可拓?羅格列酮最新薈萃分析直接比較艾可拓與羅格列酮的心血管作用JAMA2010;304(4):411-418回顧性觀察分析美國Medicare保險數據庫≥65歲的老年糖尿病患者，平均年齡74.4歲N=227,5712006.7-2009.6，起始即給予羅格列酮或艾可拓治療FDA藥物安全研究員大衛(wèi)·格雷厄姆DavidGraham艾可拓vs.羅格列酮艾可拓顯著降低嚴重心血管事件JAMA2010;304(4):411-418心血管復合終點（急性心梗、卒中、心衰、全因死亡）事件比例隨機分組時間（月）羅格列酮艾可拓艾可拓vs.羅格列酮：急性心梗風險↓6%(P=0.18)卒中風險↓27%(P<0.001)心衰風險↓25%(P<0.001)全因死亡風險↓14%(P<0.001)18%DavidGraham認為，與同類但安全得多的藥物Actos相比，沒有任何理由讓這個極具風險的糖尿病藥物繼續(xù)留在市場上。心血管單項終點急性心梗、卒中、心衰、全因死亡羅格列酮的心臟安全性增加缺血性心血管事件的風險（如心絞痛、心肌梗死）現有數據并無定論風險尚未確定，亦未除外不推薦與胰島素合用與胰島素單用相比，心血管事件風險增加2倍：心衰(2%vs0.9%)急性心肌缺血(2.8%vs1.4%)不推薦與硝酸酯類合用增加心肌缺血風險吡格列酮的心血管安全性與胰島素合用心衰報道增多在NYHAII/III級的心衰患者，EF<40%因心衰而夜間住院的風險增加>64歲，與胰島素合用的患者更易發(fā)生對CV死亡率無影響既往有大血管病史的患者，PROactive研究重度心衰發(fā)生率增加(5.7%vs4.1%與安慰劑相比)死亡率未增加(1.5%vs1.4%與安慰劑相比)整體大血管事件無增加ADA