降糖藥物及其糖尿病治療的臨床應(yīng)用和瞻望

doi：10.16658/ki.1672-4062.2016.13.193[摘要]2型尿病是以胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足為特征的代謝性疾病害人類(lèi)健康?？固悄虿∷幬锓N類(lèi)繁多，各有優(yōu)缺點(diǎn)，有傳統(tǒng)的促胰島素分泌劑、腸促胰島素、胰島素增敏劑、各種作用時(shí)間不同的胰島素等。該文將各種不同機(jī)制的降糖藥物，以及最新研究有可能用于糖尿病的藥物分七大類(lèi)作一綜述。[關(guān)鍵詞2型尿?。凰幬镏委?；新進(jìn)展；綜述[中圖分類(lèi)號(hào)]r587[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)]a文章編]1672-40622016）07（）-0193-02糖尿病是因胰島素分泌量相對(duì)或絕對(duì)不足所致的以高血糖為特征的一種代謝性疾病，多數(shù)為2型尿病。如果患者沒(méi)有行綜合治療，患者血糖長(zhǎng)期處于較高水平，會(huì)損害相應(yīng)靶器官，出現(xiàn)相應(yīng)急慢性并發(fā)癥，甚或危及患者生命安全?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主張?jiān)缙诟深A(yù)、早期聯(lián)合用藥、早期強(qiáng)化治療和修復(fù)胰島功能的治療理念，目的在于減少或延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生。該文主要闡述降糖藥物及其在治療糖尿病時(shí)的合理應(yīng)用。1雙胍、α-萄糖苷酶抑制劑、噻啶烷二酮類(lèi)和胰淀素類(lèi)似物1.1雙胍這類(lèi)藥物能提高胰島素敏感性肝臟輸出葡萄糖能力中的葡萄糖被肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和肝臟吸收的數(shù)量較多，增強(qiáng)腸道利用葡萄糖的能力，減少脂肪酸氧化和增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體數(shù)量，達(dá)到降低血糖之目的。臨床應(yīng)用最為廣泛的是二甲雙胍，其優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在不刺激內(nèi)源胰島素分泌，單獨(dú)使用不引起低血糖，并能降低體質(zhì)量，所以全球多個(gè)權(quán)威指南均推薦二甲雙胍作為生活方式干預(yù)失敗后口服降糖的一線首選藥物。惡心、腹脹、腹瀉、口腔金屬味等是應(yīng)用二甲雙胍的主要不良反應(yīng)，禁用于合并心功能和肝腎功能衰竭、酒精中毒、酮癥酸中毒、昏迷前期等的糖尿病患者。1.2α-萄糖苷酶抑制劑糖苷酶可以促進(jìn)食物的吸收過(guò)程。在唾液、胰液淀粉酶作用下，食物中的碳水化合物分解為寡糖α-萄糖、果糖，在小腸粘膜細(xì)胞刷狀緣處經(jīng)糖苷酶作用將上述物質(zhì)分解為單糖，之后小腸上段上皮細(xì)胞吸收單糖進(jìn)入血液循[1]α-萄糖苷酶抑制劑可抑制葡萄糖苷酶的活性，降低葡萄糖生成和吸收的速率，降低餐后血糖峰值，合理調(diào)整血糖水平，減少血糖對(duì)胰腺的刺激，提高胰島素敏感性，保護(hù)胰腺的功能，有效預(yù)防并減少并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)會(huì)。阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇為目前用于治療餐后高血糖α-萄糖苷酶抑制[2]。暫時(shí)性胃脹為此類(lèi)藥物的主要不良反應(yīng)，與劑量有關(guān)，應(yīng)緩慢調(diào)整用藥劑量，腎功能障礙者可應(yīng)用此類(lèi)藥物。1.3噻啶二酮類(lèi)藥物這類(lèi)藥物通過(guò)增強(qiáng)外周葡萄糖移去率和抑制肝糖原輸出，改善骨骼肌、肝臟、脂肪組織的胰島素敏感性降低血液循環(huán)的胰島素和葡萄糖水平輕胰島細(xì)胞的負(fù)荷3]還降低脂毒性作用，直接保護(hù)胰β細(xì)。此類(lèi)藥物的優(yōu)勢(shì)在于不刺激胰島素分泌，無(wú)胰島素存在時(shí)不具備降糖作用，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖。羅格列酮、吡格列酮為此類(lèi)藥物的代表，用藥后可出現(xiàn)水腫。用藥期間要監(jiān)測(cè)肝功能，不宜用于合并心功能不全的糖尿病患者，慎用于原有水腫的糖尿病患者。1.4胰淀類(lèi)似物――普蘭林肽普蘭林肽是內(nèi)源性胰島淀粉樣多肽的非聚合異構(gòu)體，酷似胰島淀粉樣多肽的作用，可降低胰島素依賴和非胰島素依賴者的餐后血糖；能抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空和抑制食欲4]普蘭林肽可作為1型2型糖尿病的輔助治療藥物可與胰島素合用但不能取代胰島素。低血糖是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。2促胰素分泌劑

2.1磺脲此類(lèi)藥物可以選擇性作用于胰β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌，同時(shí)能發(fā)揮外源性胰島素的生理功能，加強(qiáng)胰島素受體后作用。最常見(jiàn)和最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)是低血糖，也可增加患者體質(zhì)量?；请孱?lèi)現(xiàn)已發(fā)展到第三代。甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲等屬于第一代藥物，其中醋酸己脲可以促進(jìn)腎臟排泄尿酸，適用于糖尿病伴痛風(fēng)的患者。格列苯脲、格列吡嗪、格列齊持、格列波脲和格列喹酮屬于第二代藥物，較第一代藥物的作用強(qiáng)、不良反應(yīng)小且癥狀輕微，降糖作用可達(dá)24h之久格列喹酮適用于輕中度腎功能減退的糖尿病患者；格列齊持可治療糖尿病代謝紊亂，還可阻止血管病變，改善視網(wǎng)膜病變和腎功能，適用于肥胖或伴有血管病變的糖尿病患者。格列美脲是第三代磺酰脲類(lèi)藥物的代表。這種藥物使用方便，與受體結(jié)合和解離速度快，降低低血糖的發(fā)生機(jī)會(huì)，作用維持時(shí)間較長(zhǎng)，每天只需口服1次5]。2.2非磺類(lèi)促胰島素分泌劑此類(lèi)藥物可與胰β細(xì)胞膜外依的鉀離子通道上的36kda蛋白特異性結(jié)合，可關(guān)閉鉀通道，使β細(xì)胞去極化，鈣通道開(kāi)放后鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)胰島素分。這種作用有賴于功能正常的細(xì)胞，模擬胰島素生理分泌，作用時(shí)間短起效快，僅對(duì)餐胰島素分泌有較強(qiáng)的刺激作用，在空腹及餐后對(duì)胰島素分泌無(wú)刺激作用、良好控制患者整體血糖，嚴(yán)重低血糖發(fā)生率顯著低于磺脲類(lèi)。無(wú)論肥胖與否，不進(jìn)餐不服藥。瑞格列奈、那格列奈等為臨床常用藥物，應(yīng)用后低血糖較常見(jiàn)，但反應(yīng)較輕微；禁用β細(xì)衰竭、合并酮癥酸中毒和嚴(yán)重肝腎損害的糖尿病患者。2.3腸促島素2.3.1胰血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物包括艾塞那肽、利拉魯肽等，是由小腸粘膜l細(xì)分泌的一種多肽類(lèi)物，可以與特異性受體結(jié)合而發(fā)揮降糖作用。這類(lèi)藥物可直接影響胰島β細(xì)胞用要現(xiàn)在β細(xì)數(shù)量和葡萄糖敏感性，增強(qiáng)β細(xì)胞功能及其分泌能力加相胰島素分泌降胰島素/島素比率烈抑制胰島a細(xì)分泌胰高糖素；促進(jìn)島d細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素，后者作為旁分泌激素參與抑制機(jī)體分泌胰高糖素；抑制食欲及攝食；延緩胃內(nèi)容物排空；改善合并冠脈病變2型尿病患者的血管內(nèi)皮功能。輕中度消化道反應(yīng)為此類(lèi)藥物主要的常見(jiàn)不良反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重低血糖反應(yīng)。2.3.2二肽肽酶4抑制二肽肽酶脯氨酰寡肽酶家族源聚體的跨膜絲氨酸蛋白酶。它能滅活包括腸促胰島素在內(nèi)的體內(nèi)多種激素。二肽基肽酶4抑劑通過(guò)抑制二肽基肽酶4活而發(fā)揮保護(hù)內(nèi)源性腸促胰島素的作用，提高血清腸促胰島素水平，提高了葡萄糖刺激胰島素分泌的能力。西他列汀、沙格列汀等屬于此類(lèi)藥物，這類(lèi)藥物使用方便，口服1次d即不反應(yīng)較輕鼻或流涕咽喉痛痛瀉和關(guān)節(jié)痛等為常見(jiàn)不良反應(yīng)，不會(huì)提高胰腺炎發(fā)病率。3胰島胰島素為臨床常用降糖藥物，應(yīng)注意其應(yīng)用指征。3.1短效島素這是臨床最常用的一種普通胰島素，一般應(yīng)用后2030min起，最強(qiáng)作用時(shí)間為2～4，持續(xù)時(shí)間為5～。用法為：每日三餐前1530皮下注射，必要時(shí)睡前小劑量加注1次3.2中效島素中效胰島素即中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素床應(yīng)用的諾和靈n泌林n甘舒霖n屬此類(lèi)胰島素。用藥后1.5～2.5h起效，最強(qiáng)作用時(shí)間為～，持續(xù)時(shí)間約為18～h。每天早餐前或（和）晚餐前1h注射次或。3.3長(zhǎng)效島素長(zhǎng)效胰島素即魚(yú)精蛋白鋅胰島素，用藥后34h起，最強(qiáng)作用時(shí)間為14～20h，持

續(xù)時(shí)間約為24～36h。每天早餐或晚餐前1h皮注射1。3.4超短人胰島素類(lèi)似物這種胰島素制劑吸收快，起效、最強(qiáng)作用時(shí)間和持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短。皮下注射10～20min內(nèi)起效，最強(qiáng)作用時(shí)間為30～60min持續(xù)時(shí)間為2～。3次d于前或餐后即刻注射，也可餐時(shí)注射。目前有賴脯人胰島素類(lèi)似物、門(mén)冬胰島素、賴谷胰島素等制劑。3.5超長(zhǎng)人胰島素類(lèi)似物這種胰島素制劑注射后3～4h起，無(wú)最強(qiáng)作用時(shí)間，持續(xù)時(shí)間為24～h。每天早餐后晚餐前注射1次可甘精胰島素、地特胰島素為臨床常用制劑。3.6短效中效胰島素混合制劑短效和中效胰島素混合制劑是指按照不同比例將短效胰島素制劑和中效制劑混合，產(chǎn)生作用時(shí)間介于兩者之間和30r靈50r林70/30等屬于混合型胰島素制劑。這類(lèi)藥物具有模擬正常生理狀態(tài)下餐時(shí)胰島素釋放的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，可更好地控制空腹和餐后血糖。每天注射1～次。下注射后1020min內(nèi)起效，最強(qiáng)作用時(shí)間為1～h，持續(xù)時(shí)間可達(dá)24h。實(shí)際應(yīng)用時(shí)，可根據(jù)患者血糖情況，自行確定兩種胰島素制劑的混合比例。4降血藥物新思路4.1鈉葡糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制這種抑制劑可以通過(guò)抑制-葡糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的性來(lái)特異性阻斷腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，通過(guò)尿排出多余的葡萄糖而達(dá)到降糖目的。該藥物的優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在不增加患者的體質(zhì)量，不出現(xiàn)低血糖反應(yīng)?？梢?jiàn)鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2在調(diào)葡萄糖的動(dòng)態(tài)平衡中具有重要的作用，選擇性-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2