原發(fā)性肝癌發(fā)病的分子機制課件

原發(fā)性肝癌發(fā)病的分子機制主講：余東啟組員：陳藝輝

胡洋原發(fā)性肝癌primaryhepatocelluarcarcinoma,HCC

是指肝細胞或肝內膽管細胞發(fā)生的癌，是惡性程度及轉移率很高的腫瘤之一。其中來源于肝細胞的肝細胞癌最為常見，占肝癌的83%。2概念肝癌發(fā)生的“正負”調節(jié)原癌基因抑癌基因HBV與肝細胞癌化學誘發(fā)及其他致癌因素信號通路的異?；罨?發(fā)病機制5

1.原癌基因的激活

調控細胞生長和增殖的正常細胞基因。突變后轉化成為致癌的癌基因癌基因的激活機制①點突變②病毒誘導與啟動子插入③基因擴增④染色體斷裂與重排6點突變—ras基因家族

ras基因被激活最常見的方式就是點突變.以第12密碼子突變最為常見,而且多為GGT突變成GTT.其編碼的蛋白質是RAS蛋白。在傳遞細胞生長分化信號方面起重要作用Ras蛋白：單鏈多肽，原癌基因ras編碼，作用類似于G蛋白

RasGTP-活性狀態(tài)

RasGDP-無活性狀態(tài)

本身無調節(jié)活性結構78

ras基因突變使得GAP不能作用Ras-GTP，持久處于活化狀態(tài)，從而可不斷傳遞增殖信號至細胞核而使細胞發(fā)生惡性轉化。p21基因是C1P家族中的一員,它是位于p53基因下游的細胞周期素依賴性激酶抑制因子。P21是細胞周期抑制蛋白，可以通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）的活性來控制細胞由G1期進入S期，從而抑制DNA的合成，使細胞停止分化，出現(xiàn)凋亡P2112

P-53

p53基因定位于17p13，由11個外顯子組成。對于發(fā)生DNA損傷的細胞可抑制其在修復之前進行增值，并促進其發(fā)生凋亡，從而避免癌變。

突變的P53蛋白不僅喪失以上功能，而且可與非突變的P53蛋白結合，使其失去活性。同時與Ras基因協(xié)同，促進癌變。14DNA損傷p53活化p21基因轉錄細胞阻滯在G1期

如果DNA損傷不能被修復，p53持續(xù)增高引起細胞凋亡。1、概念15二、HBV與肝細胞癌

乙肝病毒結構示意圖乙肝病毒結構示意圖乙型肝炎病毒（HBV）：是嗜肝DNA病毒，為球形顆粒里。外層為外殼蛋白，內含單股雙鏈DNA及DNA多聚酶。順式激活作用反式激活作用162、致癌機制17順式激活作用

HBV-DNA插入到肝細胞原癌基因附近，直接啟動或增強癌基因的表達。18反式激活作用

即HBV-DNA隨機整合到肝細胞基因組DNA上，通過轉錄并翻譯成蛋白質后，再激活自身基因或肝細胞的原癌基因。現(xiàn)認為反式激活因子(transactivator)可能是HBxAg(乙型肝炎病毒x抗原)黃曲霉毒素B1（AFB1）池塘中藍綠藻產(chǎn)生的藻類毒素華支睪吸蟲感染亞硝胺類(二乙基亞硝胺)、偶氮芥類、有機氯農(nóng)藥、雄激素、某些類固醇類藥物以及酒精長期持續(xù)接受輻射20三、化學誘發(fā)及其他致癌因素21黃曲霉素

黃曲霉毒素有20多種，其中致癌作用最強的是黃曲霉素B1，其毒性比亞硝胺強75倍，比砒霜強68倍。若低劑量攝入，可造成慢性中毒，它能損害動物的肝臟，引起肝細胞壞死、肝纖維化、肝硬化等病變，可誘發(fā)肝癌。23HBV、AFB1與P53

1、在某些肝癌可因HBV的整合而引起p53基因的一個等位基因丟失

2、暴露于黃曲霉素B1

（AFB1）可導致p53基因第249密碼子第三個堿基的突變（G—>T）,從而使編碼的氨基酸由Ser（絲氨酸）變?yōu)锳rg（精氨酸），這種突變在HCC的檢出率為8%。HBV對AFB1所致的突變具有協(xié)同作用。此外，p53基因還可有多密碼（226,243,244,245,248）的突變，內含子的突變以及內含子與外顯子拼接部位的突變。依突變性質的不同可致p53蛋白不能表達或者不穩(wěn)定。

3、在早期肝癌p53的失活并非由于p53基因的突變，而是HBV的HBx蛋白或HCV的核心蛋白（core

protein）與p53蛋白相結合所致。

24四、信號通路的異常活化

多種信號通路的異?；罨瘏⑴c了肝癌的發(fā)生與演化,選擇性阻斷腫瘤細胞信號傳導通路，破壞其自控性生長調節(jié)機制,早已成為腫瘤研究領域的熱點,所以確立信號傳導通路的調節(jié)機制至關重要。RAS-MAPK(絲裂原激活蛋白激酶)通路WNT相關通路26Raf蛋白：

具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性

Ras使Raf定位于質膜，激活Raf的激酶活性。MAPK系統(tǒng)（mitogen-activatedproteinkinase)：包括MAPK（MEK，細胞外信號調節(jié)激酶）、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK即Raf蛋白），是一組酶兼底物的蛋白分子。

MAPKK：雙激酶，Ser/Thr及Tyr磷酸化

在ras/MAPK信號通路中，ras蛋白可以與其下游的絲氨酸/蘇氨酸激酶raf蛋白相互作用，而導致raf蛋白活化。raf蛋白又通過激活MAPK激酶MEK1和MEK2,從而調控細胞的增值和凋亡。2728（細胞外信號）EGF、PDF等有TPK活性的受體GRB2

PSOS

Pras-GTP

Praf調節(jié)其他蛋白活性MAPKKK

PMAPKKMAPK

P

P

P細胞核反式作用因子調控基因表達細胞