15例垂體巨大腺瘤患者調(diào)強放射治療效果分析

15例垂體巨大腺瘤患者調(diào)強放射治療效果分析垂體腺瘤按照腫瘤大小可分為微腺瘤、大腺瘤和巨大腺瘤，其中巨大腺瘤一般定義為最大徑≥4cm的垂體腺瘤[1]。垂體巨大腺瘤多數(shù)為無功能性腺瘤，其數(shù)量為功能性腺瘤的2倍（68.8%比31.2%）。在無功能性垂體腺瘤中，31.5%為垂體巨大腺瘤，而在功能性垂體腺瘤中，垂體巨大腺瘤僅占3.8%[2]。垂體巨大腺瘤的占位效應(yīng)明顯，是其最突出的臨床表現(xiàn)。對視交叉的壓迫可能產(chǎn)生視力視野受損、對鞍區(qū)周圍骨質(zhì)的壓迫可使骨質(zhì)破壞造成頭痛，對腦干、海綿竇內(nèi)顱神經(jīng)的壓迫可導致顱神經(jīng)損傷。此外，腫瘤增大侵入眶內(nèi)可使眼球突出，侵入鼻腔可致鼻腔阻塞。同時，可對正常垂體組織產(chǎn)生影響，造成不同程度的垂體激素缺乏，功能性腺瘤分泌的過量激素可引起相應(yīng)的臨床癥狀。

手術(shù)切除是垂體巨大腺瘤（泌乳素細胞腺瘤除外）的一線治療方法，可迅速緩解占位效應(yīng)并降低功能性腺瘤過高的激素分泌水平。經(jīng)鼻蝶竇入路手術(shù)、開顱手術(shù)均為治療垂體巨大腺瘤的手術(shù)方式。文獻報道垂體巨大腺瘤近全切除的概率為56%～84.6%[3-5]。因此，仍存在部分腫瘤因侵犯廣泛或反復(fù)復(fù)發(fā)而使手術(shù)難以達到近全切除。在此種情況下，放射治療成為此類患者的治療選擇。本文總結(jié)北京協(xié)和醫(yī)院放射治療科采用調(diào)強放射治療技術(shù)治療術(shù)后仍為垂體巨大腺瘤患者的效果，以期為臨床醫(yī)生提供借鑒和參考。1

資料與方法1.1研究對象本研究以2012年10月至2018年10月在北京協(xié)和醫(yī)院放射治療科接受調(diào)強放射治療技術(shù)治療的垂體巨大腺瘤患者為研究對象。病例納入標準：（1）診斷明確的垂體腺瘤經(jīng)過一線治療后有放射治療指征；（2）進行放射治療時，腫瘤大小仍符合垂體巨大腺瘤的診斷標準；（3）完成全程放射治療療程。排除標準：（1）病例資料不全；（2）隨訪時間不足6個月。本研究已通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會審批(審批號:S-K1800)。1.2研究方法1.2.1資料收集本研究為回顧性研究。從北京協(xié)和醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫提取患者的病歷資料:（1）一般資料：包括性別、年齡、體質(zhì)量等；（2）臨床資料：包括垂體腺瘤的類別、手術(shù)情況、病理結(jié)果、內(nèi)分泌激素水平、影像學檢查、視力視野檢查、藥物治療、放射治療、臨床癥狀等；（3）隨訪資料：包括隨訪時間、內(nèi)分泌激素水平、疾病相關(guān)的影像學檢查、視力視野檢查等。1.2.2放射治療方法應(yīng)用直線加速器6MV-X線調(diào)強放射治療，采用固定野調(diào)強（FF-IMRT）或容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強（VMAT）技術(shù)。采用熱塑面網(wǎng)進行體位固定，2～3mmCT薄層掃描進行模擬定位，定位圖像與3D-T1增強MRI融合進行靶區(qū)和危及器官（OARs）勾畫。大體腫瘤靶區(qū)（GTV）定義為MRI上可見的腫瘤區(qū)域，外放2～3mm形成計劃靶區(qū)（PTV）。應(yīng)用ECLIPSE治療計劃系統(tǒng)設(shè)計治療計劃，處方劑量56～60Gy（中位數(shù)為60Gy），分28～30次完成，每周5次。OARs體積劑量限值：腦干、視交叉、視神經(jīng)0.03cc≤54～60Gy，顳葉3%≤60Gy，晶體1%≤8Gy。1.2.3觀察指標1.2.3.1腫瘤生長控制率腫瘤大小的測量以放射治療為基線，測量最大徑線在隨訪影像學圖像相應(yīng)層面的變化。對于功能性垂體腺瘤還應(yīng)評價相應(yīng)的激素分泌水平。參照McCormack等[6]的垂體腺瘤療效評價標準：（1）完全緩解（CR）：影像學上腫瘤完全消失；（2）部分緩解(PR)：腫瘤縮小≥30%；（3）腫瘤進展（PD）：腫瘤增大＞10%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶；（4）腫瘤穩(wěn)定（SD）：介于PR與PD之間。以此為標準，本研究定義腫瘤生長控制率為：(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。1.2.3.2激素緩解率對于功能性腺瘤，除進行腫瘤生長控制評價外，還需對相應(yīng)的激素水平下降程度進行評價，同樣參照McCormack等[6]的標準，（1）CR：為激素水平降至正常范圍；（2）PR：為激素水平下降＞20%；（3）PD：為激素水平繼續(xù)升高＞20%；（4）SD：為介于PR和PD之間。以此為標準，本研究定義的激素緩解率為：（CR+PR）/(CR+PR+SD+PD)×100%。1.2.3.3放射治療相關(guān)并發(fā)癥垂體功能減退是垂體腺瘤放射治療最常見的并發(fā)癥，考慮到垂體巨大腺瘤本身及手術(shù)可能造成垂體功能減退，本研究定義放射治療相關(guān)垂體功能減退為放療后新出現(xiàn)的垂體激素減低，其他少見并發(fā)癥如放射性視路損傷、腦血管病等需與放射治療相關(guān)性進行判斷后確定。1.2.4患者隨訪所有患者治療后每6～12個月門診隨訪1次，進行垂體前葉功能、視力視野的評估及MRI檢查。1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用Kaplan-Meier法進行緩解率分析，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。2結(jié)果2.1一般臨床資料共15例符合納入和排除標準的患者入選本研究。其中，男性8例，女性7例；中位年齡32歲；無功能性腺瘤8例，垂體生長激素細胞腺瘤4例，垂體泌乳素細胞腺瘤2例，垂體生長激素及泌乳素細胞混合腺瘤1例。7例功能性垂體腺瘤存在相應(yīng)的激素過量分泌癥狀；9例患者放射治療前存在不同程度的視力下降和視野缺損，其中3例為單眼失明；6例具有頭痛癥狀；1例患者出現(xiàn)明顯鼻腔堵塞癥狀。除1例無功能性腺瘤患者因腫瘤廣泛侵及顱內(nèi)外僅行活檢外，其他患者均行1～4次腫瘤切除手術(shù)，末次手術(shù)距離放射治療開始時間為2～10個月（中位時間為4個月）。手術(shù)方式及次數(shù)、腫瘤病理及侵襲范圍詳見表1。表1

患者臨床資料及治療效果8例患者在放射治療前或放射治療期間合并應(yīng)用藥物治療，包括替莫唑胺（TMZ）、奧曲肽、溴隱亭或卡麥角林。15例患者經(jīng)手術(shù)治療后殘存腫瘤體積仍巨大，符合垂體巨大腺瘤的診斷標準，經(jīng)放射治療計劃系統(tǒng)評估測算，入組病例放射治療時的腫瘤最大徑均≥4cm，體積為26～449.7mL（中位數(shù)為42.5mL）。2.2腫瘤生長控制率15例患者治療后中位隨訪時間為32.1個月（18.5～93.3個月）。腫瘤生長控制率為93.3%。在最終隨訪期內(nèi)，11例患者的腫瘤體積達到PR，3例患者達到SD，1例垂體泌乳素細胞腺瘤患者放射治療后4個月腫瘤體積達到PR并持續(xù)20個月，隨后出現(xiàn)顱內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移，診斷為垂體癌。此例患者經(jīng)手術(shù)治療后1年，再次出現(xiàn)腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)腦疝而死亡。8例患者放射治療期間聯(lián)合應(yīng)用藥物（TMZ、奧曲肽、溴隱亭或卡麥角林）治療，其中6例腫瘤達到PR；7例患者單純采用調(diào)強放射治療，其中6例達到PR。兩組間總體部分緩解率差異無統(tǒng)計學意義（75%比85.7%，P=0.291），但調(diào)強放射治療聯(lián)合藥物治療組較單純調(diào)強放射治療組達到PR的中位時間明顯縮短（7個月比23.3個月）。調(diào)強放射治療聯(lián)合TMZ治療的4例患者腫瘤體積均達到PR，未應(yīng)用TMZ治療的11例患者中8例達到PR，兩組間比較存在顯著性差異（100%比72.7%，P=0.001）；而在達到PR的中位時間上，調(diào)強放射治療聯(lián)合TMZ組較單純調(diào)強放射治療組明顯縮短（5個月比23.3個月）。5例患者術(shù)后病理Ki-67指數(shù)＞5%，最高達25%，高倍鏡視野下可見核分裂像，此部分患者相較于Ki-67指數(shù)≤5%的患者，可更快達到PR（1年部分緩解率：80%比20%；達到PR的中位時間：7個月比23.3個月）。2.3激素緩解率

7例功能性垂體巨大腺瘤患者中，2例垂體生長激素細胞腺瘤患者采用單純放射治療，其中1例于放射治療后15個月胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平達到CR，另1例于放射治療后12個月時IGF-1水平達到PR。1例垂體生長激素及泌乳素細胞混合腺瘤患者，在放射治療聯(lián)合卡麥角林治療后30.5個月達到激素水平PR。1例垂體泌乳素細胞腺瘤患者和2例垂體生長激素細胞腺瘤患者在放射治療期間聯(lián)合應(yīng)用了生長抑素類似物或卡麥角林/溴隱亭治療，分別于治療后19.5個月、30.5個月和34.5個月評價其激素緩解率，結(jié)果顯示3例患者的激素水平均未下降。另1例垂體泌乳素細胞腺瘤患者在放射治療聯(lián)合TMZ治療后1個月泌乳素水平即達到PR并持續(xù)14個月，此后再次出現(xiàn)泌乳素水平升高，并在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)存在轉(zhuǎn)移病灶。7例功能性垂體巨大腺瘤患者放射治療后的激素水平變化情況詳見圖1。圖1

7例功能性垂體巨大腺瘤患者放射治療后的激素水平變化情況（以放射治療前IGF-1或PRL激素水平為基線，顯示隨訪中相應(yīng)激素水平與基線的比值）GH、PRL：同表1；IGF-1：胰島素樣生長因子-12.4放射治療相關(guān)并發(fā)癥

10例患者放射治療前均存在不同程度的垂體功能低下，其中9例出現(xiàn)性腺軸受損，6例出現(xiàn)甲狀腺軸受損，3例出現(xiàn)腎上腺軸受損。放射治療后隨訪期內(nèi)，4例患者出現(xiàn)新發(fā)垂體功能受損。其中1例為甲狀腺功能減退，發(fā)生時間為放射治療后15個月；另3例為腎上腺皮質(zhì)功能減退，發(fā)生時間分別為放射治療后4個月、12個月和20個月。所有患者在放射治療后的隨訪中（經(jīng)主觀評價或客觀視野檢查）未出現(xiàn)新發(fā)或進一步加重的視力下降及視野受損。1例患者于放射治療后2個月、3個月時均出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，經(jīng)藥物治療后未再復(fù)發(fā)。3討論3.1調(diào)強放射治療技術(shù)的優(yōu)勢大部分垂體巨大腺瘤患者經(jīng)手術(shù)治療可達到90%以上的腫瘤切除。因此，將放射治療應(yīng)用于垂體巨大腺瘤患者在臨床較為少見。放射治療是垂體腺瘤的治療方法之一，其腫瘤生長控制率10年可達80%～94%、20年可達75%～90%[7]。目前，臨床上使用的垂體腺瘤放射治療技術(shù)包括立體定向放射外科（SRS）和分次立體定向放射治療（FSRT）。由于垂體巨大腺瘤直徑均在4cm以上，體積巨大，不適合進行SRS治療。因此，F(xiàn)SRT成為其合理選擇。隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強放射治療技術(shù)因其精確度高和劑量分布的高適形性，利于保護靶區(qū)周邊正常組織而廣泛應(yīng)用于身體各部位腫瘤的治療。對于顱內(nèi)腫瘤，調(diào)強放射治療技術(shù)相較于三維適形放射治療或常規(guī)放射治療技術(shù)，可顯著降低正常腦組織的受照劑量[8-9]。同時，由于調(diào)強放射治療劑量分布的高適形性，采用分次治療的劑量分割方式（圖2），可保證腫瘤周邊的視交叉、視神經(jīng)及腦干在放射耐受劑量之內(nèi)。圖2

1例垂體巨大腺瘤患者調(diào)強放射治療治療計劃劑量分布綠色為98%等劑量曲線，與腫瘤形狀高度適形，高劑量區(qū)避讓了后方腦干及兩側(cè)顳葉3.2腫瘤生長控制情況放射治療雖不能像手術(shù)一樣直接消除腫瘤，迅速緩解垂體腺瘤引起的占位效應(yīng)，但抑制腫瘤生長的效果較為顯著，并能長期發(fā)揮作用。本研究15例垂體巨大腺瘤患者經(jīng)調(diào)強放射治療后，除1例患者出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移外，其余患者腫瘤均達到了穩(wěn)定或縮小。即使出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移而診斷為垂體癌的患者，照射過的原發(fā)腫瘤仍處于PR狀態(tài)。因此，放射治療后，垂體巨大腺瘤患者的腫瘤控制臨床有效率較高。Minniti等[10]采用FSRT治療垂體巨大腺瘤患者，其5年和10年的局部控制率分別為97%和91%。本研究發(fā)現(xiàn)，放射治療聯(lián)合藥物治療與單純放射治療的最終緩解率無統(tǒng)計學差異，但放射治療聯(lián)合TMZ治療的緩解速度明顯快于單純放射治療或放射治療聯(lián)合其他藥物。TMZ是一種烷化劑，已被推薦用于治療難治性垂體瘤和垂體癌[11]。多項研究表明，對于難治性垂體腺瘤和垂體癌，放射治療聯(lián)合TMZ治療相較于單純放射治療或單純TMZ治療更有效[6,12-15]。垂體巨大腺瘤最突出的臨床表現(xiàn)為占位效應(yīng)引起的相關(guān)癥狀，因此快速去除占位效應(yīng)非常重要。本研究表明，放射治療聯(lián)合TMZ治療可達到快速縮小腫瘤體積從而緩解占位效應(yīng)的目的（圖3）。圖3

1例無功能性垂體巨大腺瘤患者采用調(diào)強放射治療聯(lián)合替莫唑胺治療后的T1增強MRI變化趨勢A.放射治療前；B.放射治療后1個月；C.放射治療后6個月；D.放射治療后12個月；E.放射治療后36個月部分垂體腺瘤病理提示Ki-67指數(shù)增高，并伴有核分裂像，其在病理特點上有潛在的類似于惡性腫瘤細胞的傾向，臨床上常表現(xiàn)為生長迅速、易復(fù)發(fā)。理論上講，放射治療對于惡性腫瘤細胞的殺傷效應(yīng)高于良性腫瘤細胞，因此對于增殖較快的垂體腺瘤具有較好的療效。研究中5例患者Ki-67指數(shù)＞5%，其中4例≥15%，5例患者放射治療后達到PR的中位時間為7個月，明顯快于其他患者（中位時間為23.3個月）。但同時注意到，此類腫瘤易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，可發(fā)展為垂體癌。本研究1例垂體巨大泌乳素腺瘤患者的病理提示Ki-67指數(shù)達25%、p53（+），采用放射治療聯(lián)合TMZ治療，雖然局部治療效果較好，但最終出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，并發(fā)展為垂體癌。3.3內(nèi)分泌緩解情況功能性垂體腺瘤的激素緩解率與腫瘤大小存在直接關(guān)系[16]。因此，垂體巨大腺瘤如伴隨激素分泌功能，放射治療后很難達到內(nèi)分泌CR。本研究7例功能性垂體巨大腺瘤患者中，僅1例垂體生長激素細胞腺瘤患者達到生化指標（IGF-1）的CR，3例患者未出現(xiàn)激素水平下降。Zhao等[17]應(yīng)用伽馬刀治療垂體巨大腺瘤患者，5例功能性腺瘤患者中僅1例達到內(nèi)分泌CR，4例未出現(xiàn)變化。Shimon等[18]報道了12例垂體巨大生長激素細胞腺瘤患者接受放射治療1年后的效果，僅1例患者達到CR。部分功能性垂體巨大腺瘤患者對生長抑素類似物和溴隱亭/卡麥角林治療不敏感，藥物治療效果不佳，故此類藥物與放射治療聯(lián)合應(yīng)用亦難以提高療效，而TMZ聯(lián)合放射治療對于緩解腫瘤內(nèi)分泌功能較為有效。本研究1例垂體泌乳素細胞腺瘤患者采用放射治療聯(lián)合TMZ治療，其PRL水平迅速下降，治療結(jié)束后1個