先靈葆雅公司腫瘤及生物制品部

李德巖博士先靈葆雅公司腫瘤及生物制品部佩樂能：12KD、最優(yōu)化設計的聚乙二醇干擾素-2b024487296120144168192

半衰期3-8小時(平均4小時)1

血清干擾素濃度為零1

病毒重新出現(xiàn)2時間(小時)干擾素濃度下降,HCVRNA滴度升高1.XuZX,etal.Hepatology.1998;28(suppl):702A.

2.LamN,etal.Hepatology.1997;26:226–31.干擾素濃度聚乙二醇化(PEGylation）的作用

蛋白質(zhì)藥物的PEG化通過下面三個作用達到延長半衰期的目的：防止腎小球濾過減少免疫原性阻止蛋白酶降解干擾素的信號傳導干擾素應答基因干擾素干擾素受體病毒復制STAT1/2PKR2’5’OAS聚乙二醇分子大小對活性的影響5KD12KD30KD20KD體外及體內(nèi)活性IFN-2bEASL2001:Schering-PloughResearchInstituteSchering-PloughCorporation,DataonfileAdaptedfromWyssetal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002PEG分子量逐淅增加

半衰期

抗病毒活性高(長)

低(短)EASL2001:Schering-PloughResearchInstituteSchering-PloughCorporation,DataonfileAdaptedfromWyssetal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002佩樂能（12KD）在延長半衰期與保留抗病毒活性間取得最佳平衡30KD30KD5KD5KD12KD佩樂能的分子設計原則延長半衰期，一周一次，避免半衰期過長，體內(nèi)藥物蓄積最大程度保留生物學活性EASL2001:Schering-PloughResearchInstituteSchering-PloughCorporation,DataonfileAdaptedfromWyssetal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002佩樂能:聚乙二醇甘樂能12KD甘樂能(Intron)(干擾素-2b)佩樂能(Peg-Intron)(聚乙二醇干擾素-2b)佩樂能保留30%腎臟清除率Stokes分子半徑(Angstroms)相對清除率(%)020406080100103080100PEG5KDPEG12KD(PEG-IFN-2b,佩樂能

)PEG20KDWyssetal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002Xian-HuiHeetal.,LifeSciences,1999佩樂能能半衰衰期40小小時佩樂能甘樂能吸收t1/24.6hr2.3hr半衰期~40hr

~4hr

Vd/F(分布容積)0.99L/kg1.4L/kgCL/F(清除率)22.0mL/hr.kg231.2mL/hr.kg佩樂能能1.5μμg/kg持續(xù)作作用168小時時，一一周一一次佩樂能1.5μμg/kg小時濃度干擾素a-2b(pg/mL)0204060801001201101001000甘樂能3MU140160180EASL2001:Schering-PloughResearchInstitute,DataonFile第168小小時血清佩佩樂能能的濃濃度仍高于于甘樂樂能的的峰濃濃度周一周二周三周四周五周六周日PEG干擾素素-2b與-2a比較PEG干擾素-2bPEG干擾素-2a給藥方式按體重個體化給藥單一固定劑量給藥劑量1.5g/kg180gFDA批準時間2001年1月2002年12月病人數(shù)（2002年）300,000???佩樂能能的藥藥代動動力學學特性性總結(jié)結(jié)佩樂能聚乙二醇-2a干擾素類型-2b-2a聚乙二醇分子量12kD40kD半衰期40h80h48周時的谷濃度320pg/ml16,000pg/ml腎臟清除率30%無完全清除時間10-14天28-56天比活性9×107/mg9×106/mg抗病毒活性28%甘樂能1%或7%羅蕘愫GlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:556.HarrisJM,etal.ClinPharmacokinet2001;40:539.Midi,etalHepatology2002;36:371.PegasysTM(peginterferon-2a).Productinformation.Nutley,NJ:Hoffmann-LaRocheInc2002.PEG-IntronTM(peginterferon-2b).Productinformation.Kenilworth,NJ:ScheringCorporation2001.*personalcommunication,LBlatt(February2003)andcalculatedinCPEassayusingA549cellsandVSV.PEG-IFN-2b藥代學Median~500pg/mlPEG-IFN-2a藥代學Median~7000pg/ml結(jié)論論佩樂能是12KD聚乙二醇干干擾素-2b最優(yōu)化分子子設計：延延長半衰期期的同時，，最大程度度地保留抗抗病毒活性性半衰期40小時28%甘樂樂能活性一周一次，，給藥方便便謝謝!謝謝觀看/