前沿進展-癌癥的機制課件

癌癥的發(fā)生及發(fā)展----前沿進展引言癌細(xì)胞是癌癥的罪魁禍?zhǔn)?！癌?xì)胞的共同特征：瘋狂的增殖！癌細(xì)胞來源于人體的正常細(xì)胞。癌癥的發(fā)生與患者的特殊經(jīng)歷或者生活方式有關(guān)煙囪工的故事20世紀(jì)日本學(xué)者三際克三郎在兔子的耳朵上反復(fù)涂抹煤焦油。數(shù)月后，兔耳朵上生了皮膚癌。20世紀(jì)30年代后，

人們發(fā)現(xiàn)很多物質(zhì)

都有致癌作用。

亞硝胺可以通過胎盤，傳給胎兒多環(huán)芳香烴類某些金屬：如鉻、鎳、砷等也可致癌重金屬鉻超標(biāo)膠囊的重金屬鉻含量超過國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定2mg/kg的限量根據(jù)《每周質(zhì)量報告》欄目調(diào)查，在浙江省新昌縣，一些藥用膠囊生產(chǎn)廠從河北、江西等地購買用工業(yè)皮革下腳料加工的工業(yè)明膠，代替食用明膠作為原料生產(chǎn)藥用膠囊，并將這些膠囊賣到了藥企。修正藥業(yè)集團股份有限公司羚羊感冒膠囊1009014.44mg/kg二戰(zhàn)后期，人們發(fā)現(xiàn)經(jīng)常接觸X-射線的人易患皮膚癌和白血病。居里夫人因為過度接觸放射性物質(zhì)患上白血病，于1934年7月4日逝世。火上澆油：非誘變因素的致癌物酒精本身并不具有誘變能力，當(dāng)酒精和煙草聯(lián)手，口腔癌和咽喉癌的發(fā)病率提高了30倍。原癌基因：細(xì)胞內(nèi)調(diào)控細(xì)胞生長增殖的基因，一般不表達(dá)或表達(dá)量很低。癌基因：由原癌基因轉(zhuǎn)變而成，能夠促使人或動物的正常細(xì)胞發(fā)生癌變。1909年，美國學(xué)者勞斯動從雞身上發(fā)現(xiàn)了腫瘤病毒，勞斯肉瘤病毒（Roussarcomavirus，RSV）。1966年，諾貝爾獎。提取雞肉瘤的無細(xì)胞濾液SarcomaSarcoma鳥類肉瘤病毒(ASV)病毒假說：癌癥是一種傳染病，經(jīng)由病毒傳播。出人意料的是，居然是“病毒說”的研究人員先找到了細(xì)胞原癌基因。派別之爭：

“內(nèi)生說”：癌基因由細(xì)胞原癌基因轉(zhuǎn)變而來。

“病毒說”：癌基因是由病毒強加給細(xì)胞的。病毒分為DNA病毒和RNA病毒。勞斯肉瘤病毒（RSV）屬于RNA病毒，這時在杜爾貝科實驗室一個攻讀博士學(xué)位的研究生蒂明（Temin）發(fā)現(xiàn)，RSV有不同的亞型，每一種亞型的RSV都可以使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，并獲得穩(wěn)定的惡性表型。然而，使Temin感到非常困惑的是，RSV是一種RNA病毒，如果上述推論是正確的話，其邏輯的結(jié)論就是：RSV-RNA可以傳遞給正常細(xì)胞的DNA，從而改變細(xì)胞遺傳性狀。蒂明（Temin）明確意識到，自己基于試驗的結(jié)果已與“中心法則”發(fā)生了尖銳的沖突。他認(rèn)為對他發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象的合理解釋是：在感染的細(xì)胞內(nèi)以RSV-RNA為模版，先合成一個“DNA中間體”（又稱前病毒），這個DNA中間體然后整合到宿主的細(xì)胞DNA中，從而永久地改變了感染細(xì)胞的遺傳特性（癌變）。TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1975DavidBaltimorePrizeshare:

1/3RenatoDulbeccoPrizeshare:

1/3HowardMartinTeminPrizeshare:

1/31975年，在美國加州大學(xué)舊金山分校的一位34歲的病毒學(xué)家Bishop從RSV中分離到第一個病毒癌基因src，該基因編碼分子量為60kDa的磷蛋白質(zhì)。二、從天使到惡魔：原癌基因和癌基因謎底來自勞斯肉瘤病毒（RSV).RSV的其他近親病毒，不能使受感染的雞細(xì)胞變成腫瘤細(xì)胞，他們也沒有Src基因。剔除Src的肉瘤病毒Sarcoma檢測Src基因Src病毒腫瘤細(xì)胞正常細(xì)胞++-Src病毒腫瘤細(xì)胞正常細(xì)胞+++原癌基因-------Src所有鳥類的基因組中都至少有一個正常的Src基因包括人類在內(nèi)的所有脊椎動物的基因在內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了Src基因隨后，在包括果蠅在內(nèi)的遠(yuǎn)緣動物身上也發(fā)現(xiàn)了正常的Src基因的同源基因2、v-onc基因的起源LTRLTRGAGPOLENVSRCLTRLTRGAGPOLENVLTRLTRGAGPOLENV感染前的RSVSarcomaLTRLTRGAGPOLENVSRC感染后的RSVv-src起源于寄主的細(xì)胞基因：c-srcc-src是原癌基因美國人M.Bishop與美國科學(xué)家Varmus因在70年代發(fā)現(xiàn)動物的致癌基因不是來自病毒而是來自動物體內(nèi)正常細(xì)胞內(nèi)所存在的一種基因──原癌基因而獲1989年諾貝爾獎。

BishopVarmus動物細(xì)胞中Src基因廣泛存在，正常情況下，他在動物的細(xì)胞內(nèi)騎著某種特殊的功能，他擁有在適當(dāng)環(huán)境下?lián)u身一變成為癌基因的潛力。癌基因與原癌基因驚人的相似膀胱癌基因和他的前身-----人類正常ras基因都由5000個核苷酸組成，除一個位點外，他們完全相同。原癌基因….GCCGGCGGT……..…GCCGTCGGT……..癌基因點突變原癌基因的特點：廣泛存在于自然界;在進化上高度保守;是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、發(fā)育和分化的重要蛋白質(zhì);在結(jié)構(gòu)上與病毒癌基因相近，正常情況下表達(dá)水平很低；在一定條件下可被激活成癌基因。

原癌基因的五大功能細(xì)胞增殖因子（如sis(PDGF-β）)增殖因子等的受體（如erbB，trk）蛋白磷酸化酶（如src）G蛋白如ras家族中的H-ras，K-ras轉(zhuǎn)錄因子如myc家族，fos家族，Jun家族點突變差之毫厘，謬以千里玉皇大帝王皇犬帝三、前路多艱：癌細(xì)胞的多步發(fā)展癌細(xì)胞發(fā)生的故事似乎很簡單原癌基因….GCCGGCGGT……..…GCCGTCGGT……..癌基因點突變僅引入一個強有力的ras膀胱癌基因也不能是正常的細(xì)胞變成癌細(xì)胞大多數(shù)癌細(xì)胞的形成至少需要4-6個突變基因。癌細(xì)胞的形成是由一系列的突變造成，它們逐漸的改變一個細(xì)胞的遺傳面貌，將他一步步推向失控生長。四、剎車失靈：抑癌基因失活同時具有兩種癌基因的腫瘤十分罕見。當(dāng)一個腫瘤細(xì)胞和一個正常細(xì)胞融合為一個雜交細(xì)胞時，雜交細(xì)胞往往不具備腫瘤的表型。新的假設(shè)：可能存在腫瘤抑制基因，其產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長，若其功能的喪失則可能促進細(xì)胞的癌變。又叫抗癌基因(antioncogene)，是一類對細(xì)胞生長起負(fù)調(diào)節(jié)作用的基因。主要作用是抑制細(xì)胞的過度增殖。丟失、滅活或突變時，往往會使細(xì)胞呈惡性生長。腫瘤抑制基因常見腫瘤抑制基因生長抑制因子：BRCA-1家族性乳腺癌細(xì)胞粘合調(diào)節(jié)蛋白：

DDC大腸癌

APC家族性息肉病信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子：NF1神經(jīng)纖維瘤病細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞

Rb視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤周期調(diào)節(jié)因子：

WT-1Wilms瘤

P53Li-Fraumeni綜合征1.Rb基因

Rb基因是首先從視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)的。具有家族遺傳傾向，多發(fā)生于5歲以下，易發(fā)生顱內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常危及患兒生命。6%為常染色體顯性遺傳，94%為散發(fā)病例，其中25%為遺傳突變，余為體細(xì)胞突變，亦有人認(rèn)為與病毒感染因素有關(guān)。Rb基因是世界上第一個被克隆和完成全序列測定的抑癌基因。定位于13q14，編碼分子量為105KD的核蛋白。調(diào)節(jié)細(xì)胞從G0/G1期進入S期。 其突變可導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生，并與骨肉瘤、乳腺癌及肺小細(xì)胞癌的發(fā)生關(guān)系密切。2.p53

基因

p53基因定位于17q13.1p53蛋白抑制ras（膀胱癌）、c-myc（多種癌癥相關(guān)如乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等）等癌基因的轉(zhuǎn)化作用，調(diào)節(jié)DNA合成的起始。

約50%人類的實體癌均有p53基因的突變，約70-80%的大腸癌有p53基因的突變。阻滯細(xì)胞周期：在細(xì)胞周期中，P53的調(diào)節(jié)功能主要體現(xiàn)在G1和G2/M期校正點的監(jiān)測，與轉(zhuǎn)錄激活作用密切相關(guān)。促進細(xì)胞凋亡：當(dāng)細(xì)胞中P53積累到一定的濃度，就會引起細(xì)胞的凋亡維持基因組穩(wěn)定：DNA受損后，由于錯配修復(fù)的累積，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，遺傳信息發(fā)生改變。P53可參與DNA的修復(fù)過程抑制腫瘤血管生成：P53蛋白能刺激抑制血管生成基因Smad4等表達(dá)，抑制腫瘤血管形成。在腫瘤進展階段，P53基因突變導(dǎo)致新生血管生成，有利于腫瘤的快速生長，常是腫瘤進入晚期的表現(xiàn)。NormalCell

OncogeneTumourSuppressor平衡細(xì)胞增殖及行為CancerCell

OncogeneTumourSuppressor異常細(xì)胞增殖及入侵行為癌的發(fā)生出現(xiàn)在下列情況：突變增加了致癌基因功能并且/或者降低了腫瘤抑制基因的活動原癌基因宛如汽車的油門踏板，它的圖標(biāo)癌基因形式好比將油門一踩到底。相反，腫瘤抑制基因就像剎車。當(dāng)正常細(xì)胞發(fā)育成癌細(xì)胞，他們可能拋棄或者失活腫瘤抑制基因，導(dǎo)致剎車失靈。腫瘤抑制基因的雙保險人類的細(xì)胞擁有兩份同樣的基因拷貝，它們分別來自父母雙方的基因。每代細(xì)胞等位基因同時突變的概率為十億分之一。人體約有200多種細(xì)胞，細(xì)胞總數(shù)在500萬億到600萬億。細(xì)胞們行為規(guī)范，令行禁止，與近鄰和睦相處，使得人體秩序井然。五、細(xì)胞增殖的調(diào)控

限制細(xì)胞增殖有兩種方法1、令行禁止剝奪細(xì)胞生長的因子，或讓細(xì)胞暴露在生長抑制信號之中，導(dǎo)致細(xì)胞休眠。2、細(xì)胞凋亡由于細(xì)胞內(nèi)部程序的激活而發(fā)生的自殺性死亡。多余的細(xì)胞受損的細(xì)胞老化的細(xì)胞（增殖極限）大多數(shù)正常的細(xì)胞僅有分裂60-70次的能力端粒是染色體末端的DNA重復(fù)序列，作用是保持染色體的完整性。正常細(xì)胞沒經(jīng)過一個分裂周期，端粒就會減少50-100個堿基。細(xì)胞分裂的次數(shù)越多，端粒就會越短，無法再保護染色體的末端，染色體也就無法順利復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞的衰老死亡。1、概念：端粒酶是一種RNA與蛋白的復(fù)合體，它以自身RNA上的一個片段為模板通過逆轉(zhuǎn)錄合成端粒重復(fù)序列，并通過一種RNA依賴性聚合酶（如逆轉(zhuǎn)錄酶）機制加到染色體3’末端以延伸端粒。2、組成：RNA（作為模板）蛋白質(zhì)（反轉(zhuǎn)錄酶）3、作用機制：在端粒DNA的復(fù)制時，端粒酶既有模板，又有逆轉(zhuǎn)錄酶這兩方面的作用。其與端粒3′端結(jié)合后，以其RNA為模板，經(jīng)反轉(zhuǎn)錄延長端粒，從而保護DNA雙鏈末段免遭降解及相互融合。端粒酶杰克·紹斯塔克(JackSzostak)伊麗莎白·布萊克本(ElizabethBlackburn)卡羅爾·格雷德(CarolGreider)2009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎六、細(xì)胞癌化的分子機制1、點突變：是最常見的機制由點突變引起的ras指癌基因的激活Ras

的點突變經(jīng)常發(fā)生于密碼子12,13,59和61處。.ActivatedMetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaValGly……EJRasH GTC

Normal MetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaGlyGly……

RasH ATGACGGAATATAAGCTGGTGGTGGTGGGCGCCGGCGGT...1

2

34

5

6

7

89

1011

12

132、LTR插入LTR是逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組兩段的長末端重復(fù)序列，結(jié)構(gòu)中含有很強的啟動子序列。逆轉(zhuǎn)錄病毒的啟動子和增強子的插入激活了c-myc原癌基因當(dāng)反轉(zhuǎn)錄病毒插入c-myc外顯子上游5‘端時,啟動子被激活.右邊的LTR可能作為啟動子參與作用，如果前病毒發(fā)生了缺失，則會阻止從右邊LTR起始的轉(zhuǎn)錄.c-myc

可以被另外一種方式激活，也就是當(dāng)反轉(zhuǎn)錄病毒以轉(zhuǎn)錄相反的方向插入到c-myc基因上游的時候;病毒的LTR作為增強子,激活轉(zhuǎn)錄從c-myc啟動子序列處開始.3、基因重排和染色體移位導(dǎo)致染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常；基因重排包括原癌基因之間以及原癌基因與非原癌基因之間的重排。費城染色體的創(chuàng)建CML（chronicmyelogenousleukemia.慢性髓細(xì)胞性白血?。┤旧w9和22在它們的斷裂點分別含有c-abl和bcr基因，形成bcr-abl融合基因BCR-ABL融合基因的復(fù)制是呈自我組合型，即起形成并不需要其他細(xì)胞信息性蛋白質(zhì)的參與。相反，BCR-Abl基因卻激活以及控制大量蛋白質(zhì)與酶，并加速細(xì)胞的分裂。此外，其還抑制DNA修復(fù)，引起基因組不穩(wěn)定性，并根本上影響慢性粒細(xì)胞性白血病患者的機體惡化。4、缺失一些原癌基因5’上游存在負(fù)調(diào)控序列，該序列的缺失或突變，則喪失抑制癌基因表達(dá)的能力oncogene(-)cancer5、基因擴增均勻染色區(qū)(Homogeneouslystainingregion,HSR)：被復(fù)制的DNA串聯(lián)排列在染色體的同一位置。雙微染色體(Doubleminutechromosomes)：被復(fù)制的DNA呈細(xì)小成對的染色體樣結(jié)構(gòu)。癌基因的擴增可以被認(rèn)為是染色體結(jié)構(gòu)的改變形式之一原癌基因向癌基因的轉(zhuǎn)化Deletionorpointmutationincodingsequence蛋白質(zhì)活性提高但總量不變Geneamplification蛋白質(zhì)活性沒有變化但總量增加Chromosomerearrangement靠近增強子使蛋白質(zhì)總量提高蛋白活性大大提高

protooncogene——癌癥的分子機制七、癌細(xì)胞成功的策略

1、自己動手，豐衣足食生長信號自給自足旁分泌是指細(xì)胞產(chǎn)生的

激素或調(diào)節(jié)因子通過細(xì)胞間隙對鄰近的其他種類細(xì)胞起促進作用。自分泌（autocrine)分泌的細(xì)胞因子主要作用于產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞本身突破直徑1毫米的“緊箍咒”。誘導(dǎo)毛細(xì)血管生成2、充耳不聞，自行其是3、喬裝打扮、蒙混過關(guān)正常情況下，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（簡稱T-reg）能夠抑制機體對體細(xì)胞的免疫反應(yīng)，防止自身免疫的發(fā)生。癌細(xì)胞會將調(diào)節(jié)性T細(xì)胞吸引到周誒，這樣，免疫系統(tǒng)就很難辨認(rèn)攻擊這只“披上羊皮的狼”。4、生死有命、逃脫有術(shù)失活p53等基因，應(yīng)對細(xì)胞凋亡端粒酶重新活化對應(yīng)增殖極限5、狡兔三窟、遍地開花在引起癌癥死亡的病例中，大約有90%是癌細(xì)胞的侵