中國(guó)多黏菌素類藥物臨床合理應(yīng)用多學(xué)科專家共識(shí)解讀

《中國(guó)多黏菌素類藥物臨床合理應(yīng)用多學(xué)科專家共識(shí)》《多黏菌素共識(shí)》總負(fù)責(zé)俞云松瞿介明管向東吳德沛王睿徐英春李健王明貴劉又寧中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)細(xì)菌感染與耐藥防治分會(huì)全球華人臨床微生物與感染學(xué)會(huì)中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥物臨床評(píng)價(jià)研究專業(yè)委員會(huì)中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì)MonashUniversity，Australia《多黏菌素共識(shí)》核心專家陳佰義陳德昌陳良安胡必杰胡付品黃曉軍馬曉春倪語(yǔ)星邱海波施毅王明貴王睿解立新徐英春俞云松卓超張菁《多黏菌素共識(shí)》寫作組成員肇冬梅黃英姿蔡蕓鄭旭婷杜小幸李培陳軼堅(jiān)黃英男郭穎異黃焰霞張麗劉笑芬《多黏菌素共識(shí)》內(nèi)容與特色針對(duì)微生物、藥學(xué)、臨床關(guān)鍵問(wèn)題基于循證，一問(wèn)一答提問(wèn)回答式（37問(wèn)答）基于現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基于臨床專家應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)明確給出推薦意見明確推薦意見（10條）匯聚多學(xué)科智慧集合了國(guó)內(nèi)外微生物、藥學(xué)、臨床學(xué)科多位知名感染專家意見多學(xué)科聯(lián)袂制定（7大學(xué)會(huì)）《多黏菌素共識(shí)》內(nèi)容共識(shí)前言一、共識(shí)的背景二、多黏菌素類藥物的藥學(xué)概述三、多黏菌素類藥物的藥敏折點(diǎn)、藥敏試驗(yàn)方法四、多黏菌素類藥物的耐藥現(xiàn)狀與耐藥機(jī)制五、多黏菌素類藥物的PK/PD六、多黏菌素類藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)證、禁忌證、用法與推薦劑量七、多黏菌素類藥物的主要不良反應(yīng)及臨床對(duì)策八、多黏菌素類藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)的必要性及方法九、多黏菌素類藥物的局部應(yīng)用十、多黏菌素類藥物的單藥與聯(lián)合治療十一、多黏菌素類藥物在特殊人群的使用《多黏菌素共識(shí)》前言：發(fā)起人

劉又寧教授

多黏菌素類抗菌藥物問(wèn)世于20世紀(jì)50年代末，當(dāng)時(shí)主要用于耐藥銅綠假單胞菌感染的治療。后來(lái)因同樣有效但安全性更好的新藥不斷問(wèn)世，此類藥物逐漸淡出臨床。到了20世紀(jì)80年代，因多重耐藥（MDR）革蘭陰性菌的增多，具有特殊抗菌機(jī)制的多黏菌素類藥物重新受到重視而重返臨床。到目前為止，雖不斷有各種新的治療MDR革蘭陰性菌感染的新藥產(chǎn)生，但多黏菌素類藥物的臨床應(yīng)用價(jià)值仍無(wú)法取代。因上市時(shí)間早，多黏菌素類藥物沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)現(xiàn)代藥物開發(fā)過(guò)程中的各種嚴(yán)格驗(yàn)證，至今仍有許多問(wèn)題給臨床醫(yī)生和藥師們?cè)斐衫Щ?。因此，由中?guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì)牽頭，聯(lián)合多學(xué)科相關(guān)領(lǐng)域著名專家與權(quán)威學(xué)術(shù)組織編寫本共識(shí)，在充分參考國(guó)內(nèi)外此類藥品循證醫(yī)學(xué)和臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上，歷經(jīng)一年多時(shí)間，反復(fù)討論，九易其稿，最終成文。其主要目的是為臨床醫(yī)生合理應(yīng)用多黏菌素類藥物提供切實(shí)可行的參考。第一部分：《多黏菌素共識(shí)》背景Q1：多黏菌素類藥物為什么會(huì)重新回歸臨床?1959年用于臨床，由于腎毒性與神經(jīng)毒性，逐漸退出臨床碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌（CRO）感染的出現(xiàn)及流行使臨床醫(yī)生經(jīng)常陷入無(wú)抗菌藥物可用的困境多黏菌素對(duì)CRO均有較好的抗菌活性Q2：為什么要撰寫中國(guó)多黏菌素類抗菌藥物臨床合理應(yīng)用多學(xué)科專家共識(shí)?缺乏PK/PD研究，缺乏高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照研究，臨床使用存在混淆硫酸多黏菌素B和硫酸多黏菌素E及多黏菌素E甲磺酸鈉有何區(qū)別？如何正確評(píng)價(jià)多黏菌素類藥物的敏感性試驗(yàn)結(jié)果？如何確定不同多黏菌素類藥物的劑量？是否需要給予負(fù)荷劑量？不同種類多黏菌素類藥物的不良反應(yīng)有無(wú)差異？如何選擇以多黏菌素類藥物為主的聯(lián)合治療方案……目標(biāo)：優(yōu)化多黏菌素類藥物的臨床合理應(yīng)用，規(guī)范其聯(lián)合治療方案，盡可能降低不良反應(yīng)，減緩耐藥性的發(fā)生第二部分：多黏菌素類藥物的藥學(xué)概述Q3：多黏菌素類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及規(guī)范化名稱是什么？多黏菌素產(chǎn)品英文名稱注射用硫酸多黏菌素BPolymyxinBsulfate注射用多黏菌素E甲磺酸鈉（又稱黏菌素甲磺酸鈉，它是多黏菌素E不具有抗菌活性的前體藥物）SodiumpolymyxinEmethanesulfonate,或Sodiumcolistinmethanesulfonate（CMS），或Sodiumcolistimethate注射用硫酸多黏菌素E（又稱硫酸黏菌素）PolymyxinEsulfate或ColistinsulfateAdvExpMedBiol.2019;1145:1-8.第二部分：多黏菌素類藥物的藥學(xué)概述Q5：多黏菌素類藥物的主要抗菌作用機(jī)制是什么？抗菌譜：多黏菌素B和E的抗菌譜基本一致，屬于窄譜抗菌藥物。對(duì)大部分非發(fā)酵菌和需氧革蘭陰性菌具有強(qiáng)大的抗菌活性。非發(fā)酵菌、腸桿菌目細(xì)菌包括CRE也對(duì)其有高度敏感性；變形桿菌屬、洋蔥伯克霍爾德菌、沙雷菌屬對(duì)其天然耐藥，部分革蘭陰性球菌（如奈瑟菌屬）、大部分革蘭陽(yáng)性菌對(duì)多黏菌素類藥物天然耐藥?？咕鷻C(jī)制：①帶正電荷多黏菌素與細(xì)菌外膜帶負(fù)電荷的脂多糖（LPS）結(jié)合，破壞細(xì)胞膜通透性，使細(xì)胞溶脹，內(nèi)容物外流。②誘導(dǎo)革蘭陰性菌中活性氧（ROS）、超氧化物（O2-）、過(guò)氧化氫（H2O2）和羥自由基（·OH）的形成，，引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷細(xì)菌的DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)。CurrMedResOpin.2015Apr;31(4):707-21.推薦意見1推薦意見1

多黏菌素類藥物包括：注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸鈉（注射用黏菌素甲磺酸鈉）和注射用硫酸多黏菌素E（注射用硫酸黏菌素）。通常的劑量換算方法：硫酸多黏菌素B，1mg=1萬(wàn)U；多黏菌素E甲磺酸鈉，100萬(wàn)U≈80mgCMS≈33mgCBA。硫酸多黏菌素E，1mg=2.27萬(wàn)U。注意?、俣囵ぞ谽甲磺酸鈉是甲磺酸化的化學(xué)產(chǎn)物，含有超過(guò)30種不同甲磺酸化衍生物；②多黏菌素E甲磺酸鈉和硫酸多黏菌素E的劑量不能互換。國(guó)外臨床文獻(xiàn)中（特別是2006年以前）所提colistin實(shí)際是指多黏菌素E甲磺酸鈉（CMS），而不是硫酸黏菌素（硫酸多黏菌素E），所用單位如采用mgCBA/kg，并不是質(zhì)量單位mg/kg，不能混淆。推薦意見2推薦意見2

多黏菌素類藥物敏感試驗(yàn)國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)微量肉湯稀釋法（BMD），根據(jù)我國(guó)的臨床實(shí)際，多黏菌素E（黏菌素）肉湯紙片洗脫（CBDE）、多黏菌素E（黏菌素）瓊脂試驗(yàn)（CAT）和目前一些商品化的肉湯稀釋法也是可以接受的，結(jié)果僅做參考；但不推薦藥物梯度擴(kuò)散法（紙片擴(kuò)散法和Etest法）。本共識(shí)推薦的多黏菌素類藥物敏感試驗(yàn)臨床折點(diǎn)為：敏感（S）：≤2mg/L；耐藥（R）：≥4mg/L。多黏菌素E和多黏菌素B的藥敏結(jié)果可以相互替代，測(cè)試一種藥物可預(yù)測(cè)另一種藥物的敏感性。推薦意見3推薦意見3我國(guó)臨床分離革蘭陰性菌株對(duì)多黏菌素類藥物的耐藥率仍很低，質(zhì)粒介導(dǎo)的mcr耐藥是其重要的耐藥機(jī)制之一；推薦以多黏菌素類藥物為主的聯(lián)合治療，可以降低異質(zhì)性耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，提高治療的成功率。第五部分：多黏菌素類藥物的PK/PDQ12：3種靜脈用多黏菌素類藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化、PK/PD有何不同？Polymyxins多黏菌素PolymyxinB多黏菌素BPolymyxinE/Colistin多黏菌素EPolymyxinBSulfate硫酸多黏菌素BColistinSulfate硫酸黏菌素（又稱硫酸多黏菌素E）ColistinMethanesulphonate（CMS)/Colistinsulfomethate多黏菌素E甲磺酸鈉體外有活性體外無(wú)活性,需轉(zhuǎn)化為黏菌素第五部分：多黏菌素類藥物的PK/PDQ12：3種靜脈用多黏菌素類藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化、PK/PD有何不同？NationRL,etal.ClinInfectDis.2014;59(1):88-94.CMS*Inactivepro-drugColistin多黏菌素ERennalclearance腎臟清除ConvertiontocolistinOtherclearance其它途徑Otherclearance其它途徑Rennalclearance腎臟清除DosingPolymyxinB多黏菌素BRennalclearance腎臟清除Otherclearance其它途徑DosingCMS：多黏菌素E甲磺酸鈉腎功能正常情況下，CMS轉(zhuǎn)化為colistin約20%多黏菌素E甲磺酸鈉在體內(nèi)60%～70%經(jīng)過(guò)腎排出，而多黏菌素E則在腎小管重吸收，僅1%左右經(jīng)腎排出。由于多黏菌素E甲磺酸鈉主要經(jīng)腎排出，不同程度腎功能對(duì)多黏菌素E甲磺酸鈉及其轉(zhuǎn)化的多黏菌素E的藥動(dòng)學(xué)影響較大，需進(jìn)行劑量調(diào)整。硫酸多黏菌素B可在腎小管重吸收，僅約4%經(jīng)腎排出，一般無(wú)需根據(jù)不同程度腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整。推薦意見4推薦意見4

硫酸多黏菌素B與硫酸多黏菌素E均為藥物活性形式，進(jìn)入體內(nèi)后直接發(fā)揮藥效，主要經(jīng)非腎途徑消除。硫酸多黏菌素B靜脈輸注結(jié)束即可達(dá)到血藥峰濃度，更適用于血流感染的治療。多黏菌素E甲磺酸鈉為前體藥物，本身無(wú)活性，需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為多黏菌素E后才能發(fā)揮藥效，多黏菌素E甲磺酸鈉60%～70%經(jīng)腎排出，在尿液中轉(zhuǎn)化為多黏菌素E而適用于尿路感染的治療。受到多黏菌素類藥物最高耐受劑量限制，肺炎患者靜脈用藥時(shí)很難達(dá)到所需的肺組織藥物濃度，推薦對(duì)重癥肺炎同時(shí)輔助多黏菌素類藥物吸入治療。第六部分：多黏菌素類藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)證、禁忌證、用法與推薦劑量Q14：多黏菌素應(yīng)用的適應(yīng)證和禁忌證是什么？主要適用于需氧革蘭陰性菌導(dǎo)致的各種急慢性感染，尤其對(duì)其敏感的銅綠假單胞菌等導(dǎo)致的急性泌尿系感染、肺部感染、腦膜炎和血流感染，以及局部感染和眼結(jié)膜感染。還適用對(duì)其敏感、且其他毒性更低的抗菌藥物治療無(wú)效或禁忌的下述細(xì)菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染：不動(dòng)桿菌屬、氣單胞菌屬（尤其導(dǎo)致菌血癥時(shí)）、大腸埃希菌（尤其泌尿系統(tǒng)感染時(shí)）、腸桿菌屬、克雷伯菌屬（尤其導(dǎo)致菌血癥時(shí)）、嗜麥芽窄食單胞菌、枸櫞酸桿菌屬，以及肺、皮膚軟組織、眼、耳、關(guān)節(jié)感染等。特別是CRO引起的感染。為了延緩耐藥性、維持多黏菌素類藥物的療效，本共識(shí)建議多黏菌素類藥物應(yīng)只用來(lái)治療被確定或強(qiáng)烈懷疑由對(duì)碳青霉烯類耐藥卻對(duì)其敏感的革蘭陰性菌（如CRO）引起的感染，主要是CRE、CRAB、CRPA等。在獲得微生物培養(yǎng)和藥敏結(jié)果后，應(yīng)重新考慮選擇或調(diào)整抗菌治療藥物。當(dāng)無(wú)法獲得病原微生物鑒定結(jié)果時(shí)，當(dāng)?shù)氐牟≡⑸锪餍胁W(xué)和藥敏結(jié)果可作為經(jīng)驗(yàn)性治療的參考。多黏菌素類藥物使用禁忌證為對(duì)其以及其中所含成分過(guò)敏者，嚴(yán)重腎功能不全者慎用。目前國(guó)內(nèi)外有3種多黏菌素類藥物，可以根據(jù)感染部位的不同和所能獲得的藥物情況選擇應(yīng)用。侵襲性感染可以優(yōu)先選擇硫酸多黏菌素B全身應(yīng)用，因?yàn)槎囵ぞ谺在人體有更優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)特性和更低的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。第六部分：多黏菌素類藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)證、禁忌證、用法與推薦劑量Q15：如何把握多黏菌素類藥物的用法與推薦劑量？注射用硫酸多黏菌素BFDA說(shuō)明書：靜脈滴注時(shí)每50萬(wàn)U需溶于300～500mL5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射劑中使用。腎功能正常的成年人和兒童1.5萬(wàn)～2.5萬(wàn)U/kg/d，分2次給藥（1次/12h）；總劑量不超過(guò)2.5萬(wàn)U/kg/d。腎功能正常的嬰兒最大劑量可達(dá)4萬(wàn)U/kg/d。2016年IDSA和ATS制定的2016年HAP/VAP管理臨床實(shí)踐指南：推薦靜脈劑量：腎功能正?；颊?.5～3mg/kg/d（1mg=1萬(wàn)U），分2次靜脈滴注。2019年多黏菌素優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)指南推薦靜脈劑量：腎功能正?；颊哓?fù)荷劑量為2.0～2.5mg/kg（相當(dāng)于2萬(wàn)～2.5萬(wàn)U/kg），輸注1小時(shí)以上；維持劑量為每12小時(shí)1.25～1.5mg/kg（相當(dāng)于1.25萬(wàn)～1.5萬(wàn)U/kg），輸注1小時(shí)以上。每日總劑量q12h給藥的PK優(yōu)于q8h給藥。注射用硫酸多黏菌素B溶于溶劑后需冷藏保存，建議最長(zhǎng)保存時(shí)間不超過(guò)3d。注射用硫酸多黏菌素B負(fù)荷劑量：2.0～2.5mg/kg（相當(dāng)于2萬(wàn)～2.5萬(wàn)U/kg），輸注1小時(shí)以上；維持劑量：為每12小時(shí)1.25～1.5mg/kg（相當(dāng)于1.25萬(wàn)～1.5萬(wàn)U/kg），輸注1小時(shí)以上。第六部分：多黏菌素類藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)證、禁忌證、用法與推薦劑量Q16：重癥患者如何調(diào)整多黏菌素類藥物的劑量?重癥感染患者使用高劑量多黏菌素E甲磺酸鈉治療MDR革蘭陰性菌感染的臨床有效率未見明顯提高，腎毒性都有顯著增加。2012年，意大利巴里的研究觀察MDR不動(dòng)桿菌屬感染的VAP，采用多黏菌素E甲磺酸鈉負(fù)荷量900萬(wàn)U和維持劑量450萬(wàn)U，q12h，臨床治愈率達(dá)82.1%，腎損傷發(fā)生率為17.8%。Q17：腎功能障礙和血液凈化患者如何調(diào)整多黏菌素類藥物的種類及劑量?注射用硫酸多黏菌素B主要經(jīng)過(guò)非腎臟途徑代謝，基于PK/PD的考慮，腎功能障礙患者和連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）患者均不建議調(diào)整每日劑量。推薦意見5推薦意見5

多黏菌素類藥物推薦用于治療嚴(yán)重耐藥革蘭陰性菌（主要是CRE、CRAB、CRPA）引起的嚴(yán)重感染，應(yīng)給予負(fù)荷劑量。常用推薦劑量：硫酸多黏菌素B，負(fù)荷劑量2.0～2.5mg/kg（相當(dāng)于2.0～2.5萬(wàn)U/kg），維持劑量1.25～1.50mg/kg（相當(dāng)于1.25～1.50萬(wàn)U/kg），1次/12h；硫酸多黏菌素B在腎功能障礙和CRRT患者均不建議調(diào)整每日劑量；多黏菌素E甲磺酸鈉主要經(jīng)過(guò)腎臟代謝，腎功能障礙患者建議按照肌酐清除率調(diào)整每日劑量。急性肝功能障礙時(shí)多黏菌素類藥物一般無(wú)需調(diào)整劑量，但需要密切監(jiān)測(cè)。第七部分：多黏菌素類藥物的主要不良反應(yīng)及臨床對(duì)策Q20：如何評(píng)估多黏菌素類藥物的腎毒性及其臨床對(duì)策？多黏菌素類藥物相關(guān)腎毒性可表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、氮質(zhì)血癥以及血肌酐的升高。由多黏菌素類藥物引起的腎毒性報(bào)道較多，根據(jù)不同的腎毒性定義，其發(fā)生率在0-76%；多數(shù)報(bào)道集中于30%-60%。大多數(shù)報(bào)道的腎毒性為輕癥，停藥后腎功能會(huì)逐步恢復(fù)。其發(fā)生機(jī)制與腎近端小管膜蛋白上受體介導(dǎo)的多黏菌素累積攝入導(dǎo)致細(xì)胞凋亡有關(guān)。為避免發(fā)生腎毒性，在應(yīng)用多黏菌素類時(shí)，不應(yīng)超過(guò)本共識(shí)所推薦的劑量。同時(shí)，建議進(jìn)行TDM。應(yīng)避免伴隨使用其他腎毒性藥物。相較于多黏菌素E甲磺酸鈉，目前文獻(xiàn)報(bào)道硫酸多黏菌素B急性腎損傷發(fā)生率相對(duì)較低盡量不應(yīng)超過(guò)本共識(shí)所推薦的劑量。同時(shí)，建議進(jìn)行TDM。應(yīng)避免伴隨使用其他腎毒性藥物。相較于多黏菌素E甲磺酸鈉，硫酸多黏菌素B急性腎損傷發(fā)生率相對(duì)較低。第七部分：多黏菌素類藥物的主要不良反應(yīng)及臨床對(duì)策Q21：如何評(píng)估多黏菌素類藥物的神經(jīng)毒性及其臨床對(duì)策？多黏菌素的神經(jīng)毒性可表現(xiàn)為面部麻木、潮紅、頭暈及共濟(jì)失調(diào)、嗜睡、外周感覺異常、呼吸暫停等。神經(jīng)毒性可能與其誘導(dǎo)的線粒體功能障礙，導(dǎo)致活性氧誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。也可能與抑制神經(jīng)-肌接頭乙酰膽堿的釋放、延長(zhǎng)去極化過(guò)程、耗盡鈣離子和促進(jìn)組胺釋放有關(guān)。發(fā)生率較腎毒性為少見，一般<7%。近年來(lái)的文獻(xiàn)報(bào)道很少提到神經(jīng)毒性避免同時(shí)使用肌肉松弛藥物、麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、激素、非甾體抗炎藥，糾正低蛋白血癥，有可能減少多黏菌素類藥物相關(guān)神經(jīng)毒性的發(fā)生第七部分：多黏菌素類藥物的主要不良反應(yīng)及臨床對(duì)策Q22：如何評(píng)估多黏菌素類藥物所致的皮膚色素沉著及其臨床對(duì)策？硫酸多黏菌素B所致的皮膚色素沉著主要表現(xiàn)為在頭頸部的皮膚顏色加深，一般升高3-6個(gè)色調(diào)。機(jī)制：由于多黏菌素B引起組胺釋放，刺激朗格漢斯細(xì)胞增生并使皮膚IL-6過(guò)渡表達(dá)，引起黑色素細(xì)胞大量著色，從而引起皮膚變黑發(fā)生率為8%-15%。往往發(fā)生在頭頸部，與該部位黑色素細(xì)胞較多有關(guān)。危險(xiǎn)因素不清，與日光照射無(wú)關(guān)（注：肩膀等暴露部位未明顯變黑，而部分患者非暴露部位也會(huì)變黑），但可能與多黏菌素類藥物暴露的劑量高時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)。部分患者3個(gè)月后能自行減輕。皮膚色素沉著不影響其抗菌治療，目前暫無(wú)太好的對(duì)策。推薦意見6推薦意見6

多黏菌素類藥物的主要不良反應(yīng)為腎毒性，應(yīng)用多黏菌素類藥物時(shí)盡量不應(yīng)超過(guò)本共識(shí)所推薦的劑量，避免伴隨使用其他腎毒性藥物，建議進(jìn)行TDM。如果患者存在急性腎損傷，可以優(yōu)先選擇硫酸多黏菌素B；如果感染診斷不確定或者有其他較低腎毒性藥物可以選擇時(shí)，建議有急性腎損傷的患者不選用多黏菌素類藥物。神經(jīng)毒性的發(fā)生率很低，但應(yīng)避免與非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑或氨基糖苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用。皮膚色素沉著不影響多黏菌素類藥物的抗感染治療。推薦意見7推薦意見7

多黏菌素類藥物治療窗窄，與腎毒性濃度幾乎重疊，應(yīng)用時(shí)推薦進(jìn)行TDM。目標(biāo)治療藥物濃度：多黏菌素類藥物對(duì)敏感菌MIC≤2mg/L時(shí)，多黏菌素E為Css,avg達(dá)到2mg/L（穩(wěn)態(tài)AUCss,24h達(dá)到50mg.h-1.L-1），多黏菌素B為Css,avg達(dá)到2～4mg/L（穩(wěn)態(tài)AUCss,24h達(dá)到50～100mg.h-1.L-1）。多黏菌素E甲磺酸鈉以及硫酸多黏菌素E的TDM均監(jiān)測(cè)多黏菌素E的濃度。第九部分：多黏菌素類藥物的局部應(yīng)用Q26：氣道霧化吸入多黏菌素類藥物的適應(yīng)證及推薦劑量是什么？適應(yīng)證：對(duì)于疑似或者確診嚴(yán)重耐藥革蘭陰性菌感染的HAP或VAP患者，如果需要多黏菌素靜脈治療，則應(yīng)輔助多黏菌素霧化吸入治療。對(duì)于多黏菌素霧化吸入治療，多黏菌素E甲磺酸鈉，硫酸多黏菌素B或者硫酸多黏菌素E都是合適的。根據(jù)目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多黏菌素E甲磺酸鈉可以優(yōu)先選擇。國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)多黏菌素吸入專用制劑，可以應(yīng)用靜脈制劑替代。推薦劑量：硫酸多黏菌素B：25-50萬(wàn)IU，溶解于5ml蒸餾水中，用常規(guī)裝置霧化，霧化前20分鐘吸入β2受體激動(dòng)劑，2次/日。推薦使用振動(dòng)網(wǎng)孔霧化器。推薦療程：霧化吸入多黏菌素類藥物是靜脈治療的輔助用藥，其療程同靜脈應(yīng)用，推薦療程14d，可根據(jù)臨床療效進(jìn)行調(diào)整。霧化吸入劑量硫酸多黏菌素B推薦劑量：25-50萬(wàn)U，2次/日推薦振動(dòng)篩孔霧化器療程14天2002年7月～2005年6月巴西單中心回顧性研究

14例肺炎，5例氣管支氣管炎

肺炎患者給予多黏菌素B靜脈聯(lián)合霧化；氣管支氣管炎患者僅多黏菌素B霧化；使用常規(guī)霧化裝置，多黏菌素B霧化劑量為50萬(wàn)IUq12h，溶于5mL水溶液中

挽救治療：既往多黏菌素B靜脈治療失敗

多黏菌素B霧化前20min先吸入β2受體激動(dòng)劑

DiagnMicrobiolInfectDis.2007Jun;58(2):235-40.多黏菌素B靜脈聯(lián)合霧化用于MDR-GNB所致肺炎的挽救治療安全有效多黏菌素B靜注聯(lián)合霧化用于MDR-GNB所致呼吸道感染安全有效

2000年1月～2003年6月美國(guó)單中心回顧性研究；

25名MDR-GNB呼吸道感染的危重患者；

所有患者接受多黏菌素靜注和/或霧化治療；

多黏菌素B治療的平均持續(xù)時(shí)間為19天；多黏菌素B治療結(jié)束時(shí)死亡率為21%，出院時(shí)總死亡率為48%；多黏菌素B負(fù)荷劑量為2.5～3mg/kg，霧化劑量為2.5mg/kg/d，q6h；3名患者出現(xiàn)腎毒性，并未導(dǎo)致停止治療；JAntimicrobChemother.2004Aug;54(2):566-9.硫酸黏菌素干粉不適合霧化吸入6名健康志愿者吸入25mgColistinsulfate干粉前后的肺功能5名CF患者霧化160mgCMS溶液前后的肺功能咳嗽咳嗽5名CF患者吸入25mgColistinsulfate干粉前后的肺功能咳嗽

荷蘭LeyenburgHospital成人CF中心的Colistinsulfate干粉吸入的可行性研究

6名健康志愿者和5名CF患者

所有受試者吸入25mgColistinsulfate干粉，患者還被要求霧化160mgCMS溶液（160mgCMS溶解在6ml0.9%氯化鈉溶液中）

健康志愿者和患者在吸入前、吸入完成和吸入后3h進(jìn)行肺功能檢測(cè)

EurJPharmBiopharm.2002Jul;54(1):25-32..硫酸黏菌素溶液不適合用于霧化吸入Colistinsulfate組CMS組只有2名患者完成霧化治療，7名患者因喉嚨刺激和嚴(yán)重咳嗽而無(wú)法完成霧化所有患者均完成CMS霧化治療能夠持續(xù)霧化更長(zhǎng)時(shí)間的患者有胸悶現(xiàn)象，有四名患者報(bào)告胸悶持續(xù)了2～3天2例患者CMS霧化15分鐘后出現(xiàn)明顯的FEV1下降，這種現(xiàn)象在30分鐘后有所改善，其中1例患者有胸悶現(xiàn)象1名患者在完成肺功能測(cè)試后需要使用支氣管擴(kuò)張藥物進(jìn)行治療除日常使用外，沒(méi)有觀察到其他不良反應(yīng)霧化Colistinsulfate/CMS對(duì)肺功能影響的差異

荷蘭LeyenburgHospital成人CF中心，隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)9名P.aeruginosa感染的慢性CF患者（4男5女）

比較Colistinsulfate和CMS霧化吸入CF患者的耐受性

Colistinsulfate（100mg）和CMS（160mg）分別溶解在6ml0.9%氯化鈉溶液中用于霧化

霧化前及霧化后15分鐘和30分鐘進(jìn)行肺功能檢測(cè)JCystFibros.2004Mar;3(1):23-8..第九部分：多黏菌素類藥物的局部應(yīng)用Q27：如何評(píng)估氣道霧化吸入多黏菌素類藥物的不良反應(yīng)及臨床對(duì)策？氣道霧化吸入多黏菌素類藥物的不良反應(yīng)主要是支氣管痙攣。臨床對(duì)策：立即停止吸入，給予解痙平喘的藥物，必要時(shí)給予抗組胺、糖皮質(zhì)激素治療。對(duì)于呼吸衰竭加重的患者，給予必要氧療和呼吸支持。對(duì)于過(guò)敏性休克的患者可給予腎上腺素等血管活性藥物，以保證灌注壓。Q28：腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射多黏菌素類藥物的適應(yīng)證及推薦劑量是什么？對(duì)于CRO導(dǎo)致的顱內(nèi)感染（腦室炎或腦膜炎），可在靜脈應(yīng)用多黏菌素類藥物的基礎(chǔ)上同時(shí)聯(lián)合腦室內(nèi)（IVT）或鞘內(nèi)（ITH）注射多黏菌素。推薦劑量：硫酸多黏菌素B：5萬(wàn)U（5mg）/次，前3-4天，為每天1次；隨后至少隔日1次。多黏菌素E甲磺酸鈉：12.5萬(wàn)U（4.1mgCBA）/天。療程：建議每天或隔天送檢腦脊液培養(yǎng)，腦脊液培養(yǎng)最后一次陽(yáng)性后10-14天停藥。腦室/鞘內(nèi)給藥劑量多黏菌素B推薦劑量：5mg/d多黏菌素E甲磺酸鈉推薦劑量：12.5萬(wàn)U（4.1mgCBA）/d推薦意見8推薦意見8

嚴(yán)重耐藥革蘭陰性菌感染的HAP或VAP患者，推薦靜脈輸注多黏菌素類藥物同時(shí)聯(lián)合霧化吸入多黏菌素類藥物輔