無菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制課件

無菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑

生產(chǎn)和質(zhì)量控制上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心張華2007年9月無菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑

生產(chǎn)和質(zhì)量控制上海市食品藥品1無菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑

生產(chǎn)和質(zhì)量控制無菌藥品的高風(fēng)險分析廠房設(shè)計、潔凈度級別和環(huán)境控制設(shè)備生產(chǎn)工藝配制過濾無菌灌裝無菌檢查從“齊二藥”事件談物料和中間體質(zhì)量控制人員監(jiān)控凍干從“欣弗”事件談滅菌工藝無菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑

生產(chǎn)和質(zhì)量控制無菌藥品的高風(fēng)2無菌藥品的高風(fēng)險分析無菌藥品的高風(fēng)險分析3注射劑的特點(diǎn)藥效迅速、作用可靠可用于不宜口服給藥的患者可用于不宜口服的藥物發(fā)揮局部定位作用注射給藥不方便且注射時疼痛

直接入血制劑，質(zhì)量要求比其他劑型更嚴(yán)格，使用不當(dāng)更易發(fā)生危險制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價格較高注射劑的特點(diǎn)藥效迅速、作用可靠4注射劑的一般質(zhì)量要求無菌

成品中不得含有任何活的微生物無熱原

特別是供靜脈及脊椎注射的制劑澄明度

不得有肉眼可見的渾濁或異物安全性

不能引起對組織的刺激性或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動物實(shí)驗(yàn)，以確保安全注射劑的一般質(zhì)量要求無菌5注射劑的一般質(zhì)量要求滲透壓

與血漿的滲透壓相等或接近pH

要求與血液相等或接近（血液pH7.4）必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲存期內(nèi)安全有效降壓物質(zhì)

有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，確保安全注射劑的一般質(zhì)量要求滲透壓6注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險分析內(nèi)源性的影響因素系統(tǒng)設(shè)備工藝過程物料和中間體的質(zhì)量外源性的影響因素人員注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險分析內(nèi)源性的影響因素7無菌藥品生產(chǎn)的管理要點(diǎn)防止微生物污染防止熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的污染防止產(chǎn)品中有異物裝量準(zhǔn)確無菌藥品生產(chǎn)的管理要點(diǎn)防止微生物污染8廠房設(shè)計、潔凈度級別和環(huán)境監(jiān)控廠房設(shè)計、潔凈度級別和環(huán)境監(jiān)控9國內(nèi)企業(yè)常見缺陷采用無菌工藝制造的潔凈區(qū)內(nèi)，無菌的操作區(qū)與有菌的操作區(qū)未完全分開凍干灌裝區(qū)所用工器具滅菌后，經(jīng)事實(shí)上的非無菌區(qū)進(jìn)入無菌區(qū)，帶來微生物污染風(fēng)險無菌區(qū)設(shè)水池及潔具間，或設(shè)地漏無菌區(qū)設(shè)單獨(dú)的廢物區(qū)潔凈區(qū)壓差監(jiān)控不到位采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的灌裝間倒壓差廠房有重大變更，不做確認(rèn)和驗(yàn)證國內(nèi)企業(yè)常見缺陷采用無菌工藝制造的潔凈區(qū)內(nèi)，無菌的操作區(qū)與有10無菌操作區(qū)布局示例圖一無菌操作區(qū)布局示例圖一11無菌操作區(qū)布局示例圖二無菌操作區(qū)布局示例圖二12潔凈度級別比較WHO（GMP）美國（209E）美國（習(xí)慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM4.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D潔凈度級別比較WHO美國（209E）美國ISO/TCEECA13WHOGMP2002標(biāo)準(zhǔn)

級別靜態(tài)動態(tài)最大允許粒子數(shù)/立方米最大允許粒子數(shù)/立方米0.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定注：新標(biāo)準(zhǔn)分為動態(tài)及靜態(tài)，差一個級別；A級沒有要求連續(xù)微粒測試引自WHO技術(shù)報告902，2002WHOGMP2002標(biāo)準(zhǔn) 靜態(tài)動態(tài)最大允許粒子數(shù)/立方14WHOGMP2002微生物指標(biāo)級別空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－注：沉降碟的暴露時間，一般4小時，我國為0.5小時

引自WHO技術(shù)報告902，2002WHOGMP2002微生物指標(biāo)級別空氣樣沉降碟接觸碟515浮游菌采樣儀MERCKMAS-100Millipore浮游菌采樣儀MERCKMAS-100Millipore16FDA對潔凈區(qū)劃分的標(biāo)準(zhǔn)－2004潔凈區(qū)級別(0.5μm塵粒數(shù)/立方英尺)ISO名稱0.5μm塵粒數(shù)/立方米浮游菌糾偏限度(cfu/m3)沉降菌糾偏限度

(φ90mm;cfu/4h)10053,520111000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050所有級別均依據(jù)生產(chǎn)活動時在鄰近暴露物料/物品處測試的數(shù)據(jù)浮游菌、沉降菌糾偏限度表示建議的環(huán)境質(zhì)量水平。企業(yè)也可根據(jù)作業(yè)或分析方法的類型確定微生物糾偏措施標(biāo)準(zhǔn)引自GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing—CurrentGoodManufacturingPractice,FDAFDA對潔凈區(qū)劃分的標(biāo)準(zhǔn)－2004潔凈區(qū)級別ISO0.5μ17中國GMP（1998修訂）潔凈級別塵粒數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌CFU/立方米沉降菌CFU/皿(Ф90mm半小時)10035000511000035000020001003100000350000020000500103000001050000060000100015我國百級標(biāo)準(zhǔn)采用了國際標(biāo)準(zhǔn)中B級（亂流百級）的限度標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)沒有闡明對氣流組織的要求中國GMP（1998修訂）潔凈塵粒數(shù)/立方米微生18關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向控制要求比較潔凈度級別WHO美國歐盟中國A100A100空氣流向單向流單向流單向流無要求風(fēng)速0.45m/s±20%0.45m/s±20%產(chǎn)粉塵的操作區(qū)風(fēng)速應(yīng)更高0.36-0.54m/s無要求關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向控制要求比較潔凈度WHO美國歐盟中國A1019潔凈區(qū)壓差控制要求比較WHO美國歐盟中國不同級別相鄰房間的壓差10-15Pa10-15Pa10-15Pa

>5Pa其它壓差潔凈區(qū)過濾空氣的送風(fēng)應(yīng)能確保在任何運(yùn)行狀態(tài)下對周圍低級別區(qū)保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力無菌操作間對相鄰非潔凈區(qū)操作間應(yīng)始終保持正壓（如至少12.5Pa）潔凈區(qū)過濾空氣的送風(fēng)應(yīng)能確保在任何運(yùn)行狀態(tài)下對周圍低級別區(qū)保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力潔凈區(qū)與室外大氣的靜壓差>10Pa潔凈區(qū)壓差控制要求比較WHO美國歐盟中國不同級別相鄰房間的壓20潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較WHO美國歐盟中國關(guān)鍵操作區(qū)的塵粒為控制各級別的潔凈區(qū)操作時的塵粒數(shù)，應(yīng)對塵粒進(jìn)行監(jiān)測每一生產(chǎn)班次應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)控；粒子計數(shù)探頭的安放位置應(yīng)能取到有代表性的樣品

應(yīng)對A級區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測定，并建議對B級區(qū)也連續(xù)進(jìn)行測定

潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)記錄存檔。潔凈室(區(qū))在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動態(tài)條件下的潔凈狀況。關(guān)鍵操作區(qū)的微生物無菌操作時，應(yīng)頻繁對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測；關(guān)鍵操作結(jié)束后，應(yīng)對表面和人員的微生物進(jìn)行監(jiān)測；應(yīng)制定微生物監(jiān)控的警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)，以監(jiān)控空氣質(zhì)量的趨勢關(guān)鍵區(qū)出現(xiàn)微生物污染時，要進(jìn)行必要的調(diào)查無菌操作時，應(yīng)頻繁對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測；除在生產(chǎn)過程中需進(jìn)行微生物監(jiān)控外，系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔和消毒等操作后，也應(yīng)進(jìn)行微生物監(jiān)控；應(yīng)對塵粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵操作區(qū)的壓差應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報警系統(tǒng)；壓差十分重要的毗鄰級別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表并定期記錄壓差每一班操作過程中，房間的壓差應(yīng)連續(xù)監(jiān)控并經(jīng)常記錄。所有報警應(yīng)有記錄，超過設(shè)定限度的各種偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查?？闪腥肱涗浿袘?yīng)設(shè)送風(fēng)故障報警系統(tǒng)；壓差十分重要的毗鄰級別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表；壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中無要求潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較WHO美國歐盟中國關(guān)鍵操作區(qū)的塵粒為控21關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例一MMSCIP滅菌直接包材接觸部100級10000級關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例一MMSCIP滅菌直接包材接觸部10022關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”關(guān)鍵點(diǎn)操作者不能進(jìn)入Grade”A”區(qū)域。關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.423廠房的檢查要點(diǎn)廠房布局和建造潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵操作區(qū)的空氣流向潔凈區(qū)的壓差潔凈區(qū)的清潔和消毒環(huán)境監(jiān)控HVAC系統(tǒng)的維護(hù)和監(jiān)控廠房的檢查要點(diǎn)廠房布局和建造24設(shè)備設(shè)備25國內(nèi)企業(yè)常見缺陷儲存除菌過濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體未確認(rèn)是否符合生產(chǎn)要求滅菌和凍干設(shè)備管理不到位溫度探頭或控制儀未校準(zhǔn)溫度探頭損壞維修不及時（干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備無自動記錄裝置（干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備的自動記錄未歸檔未使用聯(lián)動生產(chǎn)線，采用單機(jī)灌封國內(nèi)企業(yè)常見缺陷儲存除菌過濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器26滅菌設(shè)備自動記錄曲線圖示例滅菌設(shè)備自動記錄曲線圖示例27設(shè)備的檢查要點(diǎn)適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌盡可能采用密閉系統(tǒng)合理布置和安裝關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備的確認(rèn)、維護(hù)和維修設(shè)備的清潔、消毒或滅菌共用設(shè)備應(yīng)有防止交叉污染的措施設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的范圍內(nèi)使用設(shè)備的檢查要點(diǎn)適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌28密閉系統(tǒng)示例密閉系統(tǒng)示例29生產(chǎn)用隔離器示例一生產(chǎn)用隔離器示例一30生產(chǎn)用隔離器示例二生產(chǎn)用隔離器示例二31生產(chǎn)用隔離器示例三生產(chǎn)用隔離器示例三32國內(nèi)企業(yè)常見缺陷注射用水和純化水標(biāo)準(zhǔn)不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)工藝用水未做微生物限度的檢測注射用水和純化水的微生物限度檢查未采用薄膜過濾法注射用水循環(huán)系統(tǒng)溫度檢測點(diǎn)安裝位置不合理，不能反映系統(tǒng)保持65℃以上循環(huán)未監(jiān)測注射用水關(guān)鍵使用點(diǎn)的細(xì)菌內(nèi)毒素國內(nèi)企業(yè)常見缺陷注射用水和純化水標(biāo)準(zhǔn)不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)33生產(chǎn)用水的檢查要點(diǎn)水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)的運(yùn)行不應(yīng)超越其設(shè)計能力。注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長，例如，在70℃以上保持循環(huán)水源、水處理設(shè)施及水的化學(xué)和生物學(xué)污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測，必要時還應(yīng)監(jiān)測細(xì)菌內(nèi)毒素。監(jiān)測結(jié)果以及所采取糾偏措施的記錄應(yīng)予歸檔生產(chǎn)用水的檢查要點(diǎn)水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護(hù)應(yīng)34生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝35生產(chǎn)工藝配制過濾無菌灌裝凍干從“欣弗”事件談滅菌工藝生產(chǎn)工藝配制36無菌藥品生產(chǎn)管理的要點(diǎn)生產(chǎn)加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預(yù)防措施，以盡可能降低污染無菌藥品生產(chǎn)管理的要點(diǎn)生產(chǎn)加工的每個階段（包括滅菌前的各階段37配制國內(nèi)企業(yè)常見缺陷提高稱量配制區(qū)域的潔凈度級別，使其與灌裝區(qū)域一致，共用同一潔凈區(qū)的更衣設(shè)施、走廊和HVAC系統(tǒng)稱量操作位置的正上方安裝高效空氣層流不注意物料稱量的先后順序整包裝的物料不稱量即投料不按照規(guī)定的處方配制稱量記錄不完整操作區(qū)域受到活性炭污染配制國內(nèi)企業(yè)常見缺陷38配制區(qū)域的潔凈度級別應(yīng)單獨(dú)設(shè)置，注意稱量區(qū)的空氣流向，防止粉塵擴(kuò)散應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性設(shè)定相應(yīng)的潔凈度級別

歐盟無菌藥品的GMP附錄規(guī)定：原輔料和大多數(shù)產(chǎn)品的準(zhǔn)備/配制應(yīng)至少在D級區(qū)進(jìn)行，以降低塵粒和微生物污染的風(fēng)險，適于過濾及滅菌操作微生物污染風(fēng)險比較高時，如容易長菌的產(chǎn)品、配制后要等相當(dāng)長時間方可滅菌的產(chǎn)品或因故主要不在密閉容器內(nèi)進(jìn)行配制操作的產(chǎn)品，配制必須在C級環(huán)境中進(jìn)行配制區(qū)域的潔凈度級別應(yīng)單獨(dú)設(shè)置，注意稱量區(qū)的空氣流向，防止粉39稱量必須按照注冊批準(zhǔn)的處方配料稱量中應(yīng)特別注意防止交叉污染一次稱量一種物料通常先稱量輔料，后稱量原料藥活性炭應(yīng)在單獨(dú)區(qū)域中稱量，稱量后放在水溶液中衡器使用前應(yīng)檢查校準(zhǔn)稱量記錄最好采用客觀的記錄如實(shí)記錄衡器的讀數(shù)復(fù)核稱量必須按照注冊批準(zhǔn)的處方配料40配制工序的檢查要點(diǎn)操作區(qū)的設(shè)置和潔凈度級別配料處方稱量操作稱量記錄防止污染和交叉污染的措施配制工序的檢查要點(diǎn)操作區(qū)的設(shè)置和潔凈度級別41過濾國內(nèi)企業(yè)常見缺陷過濾器的安裝位置遠(yuǎn)離灌裝點(diǎn)采用無菌制造工藝時，除菌過濾的有菌操作區(qū)與無菌操作區(qū)未分隔未記錄所用過濾器的型號、來源、批號不做過濾器的完整性試驗(yàn)過濾器完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確過濾后的溶液存放在開口的容器中過濾國內(nèi)企業(yè)常見缺陷42過濾器的安裝除菌過濾用過濾器通常使用2只串聯(lián)方式，確保過濾的可靠性可能情況下，應(yīng)在緊挨灌裝點(diǎn)的位置，用除菌過濾器將所有藥液，特別是大容量注射劑進(jìn)行除菌過濾采用無菌制造工藝時，除菌過濾操作區(qū)域不得設(shè)在無菌操作區(qū)內(nèi)，可通過管道傳送濾液過濾器的安裝除菌過濾用過濾器通常使用2只串聯(lián)方式，確保過濾的43過濾器的完整性試驗(yàn)過濾器的相關(guān)信息應(yīng)具有可追溯性完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照供應(yīng)商的說明書設(shè)定應(yīng)在過濾前、過濾后分別測試測試方法起泡點(diǎn)試驗(yàn)前進(jìn)流試驗(yàn)微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)由供應(yīng)商做，以避免污染產(chǎn)品過濾器的完整性試驗(yàn)過濾器的相關(guān)信息應(yīng)具有可追溯性44起泡點(diǎn)試驗(yàn)示意圖壓縮空氣或氮?dú)鈮毫Ρ黹y門壓力表濾芯外殼排污閥閥門親水濾器起泡點(diǎn)試驗(yàn)水劑產(chǎn)品以產(chǎn)品或水濕潤濾膜0.2μ參考壓力>0.31MPa0.45μ參考壓力>0.23MPa詳見供貨商說明書疏水性濾器起泡點(diǎn)60％(v/v)異丙醇水溶液60-70％(v/v)乙醇水溶液起泡點(diǎn)試驗(yàn)示意圖壓縮空氣壓力表閥門壓力表濾芯外殼排污閥閥45前進(jìn)流試驗(yàn)示意圖壓縮空氣或氮?dú)忾y門壓力表濾芯外殼閥門前進(jìn)流測試儀排污閥前進(jìn)流試驗(yàn)在~80％起泡點(diǎn)壓力下進(jìn)行詳見供貨商說明書前進(jìn)流試驗(yàn)示意圖壓縮空氣閥門壓力表濾芯外殼閥門前進(jìn)流排46過濾工序的檢查要點(diǎn)過濾器的安裝位置過濾器的相關(guān)信息過濾器完整性試驗(yàn)的方法過濾前后的完整性試驗(yàn)和記錄過濾器的更換、消毒或滅菌發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理過濾工序的檢查要點(diǎn)過濾器的安裝位置47無菌灌裝國內(nèi)企業(yè)常見缺陷關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向?yàn)閬y流，而不是層流關(guān)鍵操作區(qū)不便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行監(jiān)控人員的無菌操作不規(guī)范不做或未定期做培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確培養(yǎng)基模擬灌裝未模擬最差生產(chǎn)條件未對培養(yǎng)基模擬灌裝陽性樣品進(jìn)行調(diào)查培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證數(shù)據(jù)作假無菌灌裝國內(nèi)企業(yè)常見缺陷48培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證目的確定實(shí)際生產(chǎn)中（如開機(jī)前的調(diào)試、加入無菌原輔材料、無菌連接、灌裝和密封）產(chǎn)品污染的概率基本思路應(yīng)綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染的各種因素，并能對工藝受控的狀態(tài)做出準(zhǔn)確的評估應(yīng)盡可能模擬實(shí)際生產(chǎn)的無菌操作，可能時，應(yīng)包括最差條件的相關(guān)活動，以挑戰(zhàn)無菌操作培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證目的49無菌灌裝檢查要點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備清潔、消毒或滅菌無菌灌裝用各類物料、器具的準(zhǔn)備或滅菌處理生產(chǎn)用氣體人員的無菌操作裝量控制培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證無菌檢驗(yàn)樣品的取樣檢查時應(yīng)不能影響正常的生產(chǎn)無菌灌裝檢查要點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備50凍干國內(nèi)企業(yè)常見缺陷不測共晶點(diǎn)批量不固定不同裝量的產(chǎn)品同時凍干凍干操作人員需在凍干過程中隨時調(diào)整參數(shù)設(shè)置未對不同裝量、不同批量的產(chǎn)品分別進(jìn)行凍干工藝驗(yàn)證凍干工藝未經(jīng)驗(yàn)證凍干國內(nèi)企業(yè)常見缺陷51影響凍干產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素凍結(jié)產(chǎn)品溶液處方冷凍速率冷凍方式產(chǎn)品裝量和數(shù)量干燥擱板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室的真空度產(chǎn)品裝量和數(shù)量影響凍干產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素凍結(jié)干燥52凍干工藝的關(guān)鍵控制參數(shù)冷凍速率擱板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室的真空度凍干工藝的關(guān)鍵控制參數(shù)冷凍速率53凍干機(jī)的滅菌乙醇只能起到消毒的作用，不能做到滅菌普遍認(rèn)可的方法為濕熱滅菌法氮?dú)?、空氣過濾器和進(jìn)氣口管道應(yīng)滅菌完全冷凍干燥室的滅菌應(yīng)使蒸汽在擱板間自由流通冷凍干燥室在各批次間應(yīng)進(jìn)行滅菌滅菌程序的驗(yàn)證應(yīng)采用生物指示劑冷凝器應(yīng)滅菌滅菌應(yīng)有完整的記錄凍干機(jī)的滅菌乙醇只能起到消毒的作用，不能做到滅菌54凍干檢查要點(diǎn)凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量凍干產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量凍干工藝和曲線凍干工藝的驗(yàn)證凍干產(chǎn)品進(jìn)出冷凍干燥室的操作凍干機(jī)的滅菌凍干機(jī)關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)管路的連接凍干的記錄凍干檢查要點(diǎn)凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量55從“欣弗”事件談滅菌工藝欣弗事件的發(fā)生2006年7月安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件報告81例，涉及10個省份從“欣弗”事件談滅菌工藝欣弗事件的發(fā)生56欣弗到底怎么了？欣弗到底怎么了？57克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯氯化鈉注射（100ml:0.6g）采用半無菌工藝生產(chǎn)滅菌條件 100℃、7分鐘貯存條件 陰涼有效期 1年有些企業(yè)的處方中含有苯甲醇穩(wěn)定性考察 有一批留樣的有關(guān)物質(zhì)為7.9％有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過8.0％ 單雜不得過5.0％克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯氯化鈉注射（1058克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g）滅菌條件 100℃、3～10分鐘貯存條件 遮光、密閉保存有效期 2年處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過6.0％（2004年底改為8.0％） 單雜不得過4.0％克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯注射液（2ml:59克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查注射用克林霉素磷酸酯（0.3g或0.6g）凍干粉針貯存條件 遮光、密閉，在陰涼處保存有效期 2年有的處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過4.0％ 單雜不得過2.5％克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查注射用克林霉素磷酸酯（0.3g60克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)比較有關(guān)物質(zhì)LVP（100ml）SVP(2ml)粉針劑原料藥總雜≤8.0%≤8.0%≤4.0%≤4.0%單雜≤5.0%≤4.0%≤2.5%≤2.5%克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)比較LVPSV61克林霉素磷酸酯水溶液

熱穩(wěn)定性研究江蘇省的一家藥廠經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，克林霉素磷酸酯水溶液加熱到60℃，含量下降86%因無法采用滅菌工藝生產(chǎn)，該企業(yè)最終申報了克林霉素磷酸酯的凍干粉針劑克林霉素磷酸酯水溶液

熱穩(wěn)定性研究江蘇省的一家藥廠經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)62從上述調(diào)查

看國內(nèi)滅菌注射劑生產(chǎn)的缺陷對滅菌的認(rèn)識不正確產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝的可行性忽視工藝的可行性，盲目跟風(fēng)報批注射劑用原料藥的雜質(zhì)控制不嚴(yán)忽視產(chǎn)品的安全性從上述調(diào)查

看國內(nèi)滅菌注射劑生產(chǎn)的缺陷對滅菌的認(rèn)識不正確63《中國醫(yī)藥報》2007年1月4日A6版《中國醫(yī)藥報》2007年1月4日A6版64滅菌工藝的選擇濕熱滅菌法干熱滅菌法除菌過濾法環(huán)氧乙烷滅菌法輻射滅菌法滅菌工藝的選擇濕熱滅菌法65無菌藥品常用滅菌工藝的比較類別Fo值微生物存活概率要點(diǎn)說明過度殺滅法Fo≥12≤10-6熱穩(wěn)定性產(chǎn)品以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無菌的手段殘存概率法8<Fo<12≤10-6熱穩(wěn)定性較差產(chǎn)品工藝過程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位而不是依賴最終滅菌去消除污染流通蒸汽法不計算Fo≤10-3熱不穩(wěn)定產(chǎn)品加熱是除菌過濾的補(bǔ)充手段除菌過濾法LRV>7≤10-3不能加熱的產(chǎn)品不能除去病毒、支原體等微生物L(fēng)RV=logreductionvalue過濾對數(shù)下降值一般上游為107下游為1，則LRV=7由于操作較多，最終產(chǎn)品達(dá)到的無菌保證水平遠(yuǎn)低于除菌過濾的水平無菌藥品常用滅菌工藝的比較類別Fo值要點(diǎn)說明過度Fo≥12熱66影響濕熱滅菌效果的因素待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量待滅菌產(chǎn)品的包裝形式待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量濕熱滅菌工藝條件濕熱滅菌設(shè)備影響濕熱滅菌效果的因素待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量67無菌保證水平SAL無菌保證水平（SterilityAssuranceLevel）表示物品被滅菌后的無菌狀態(tài)按國際標(biāo)準(zhǔn)，濕熱滅菌法的無菌保證值不得低于10-6，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬分之一。無菌保證水平SAL無菌保證水平（SterilityAssu68滅菌工藝驗(yàn)證的必要性滅菌產(chǎn)品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無菌檢驗(yàn)，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴(yán)格的GMP管理和良好的無菌保證體系滅菌工藝的驗(yàn)證是無菌保證的必要條件滅菌工藝經(jīng)過驗(yàn)證后，方可正式用于生產(chǎn)滅菌工藝驗(yàn)證的必要性滅菌產(chǎn)品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無69國內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗(yàn)證常見缺陷無包裝規(guī)格無裝載方式未對每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進(jìn)行驗(yàn)證采用留點(diǎn)溫度計監(jiān)測溫度無溫度探頭校準(zhǔn)記錄驗(yàn)證的滅菌工藝與實(shí)際工藝不一致未驗(yàn)證最差滅菌條件設(shè)定的驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到無菌保證水平（SAL）10-6生物指示劑使用不規(guī)范國內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗(yàn)證常見缺陷無包裝規(guī)格70滅菌工藝檢查要點(diǎn)生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)控待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量滅菌工藝條件滅菌設(shè)備關(guān)鍵控制參數(shù)的控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備維護(hù)和維修滅菌的記錄滅菌工藝的驗(yàn)證選用的生物指示劑熱分布試驗(yàn)，找出最冷點(diǎn)位置無菌檢驗(yàn)樣品的取樣滅菌工藝檢查要點(diǎn)生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量71無菌檢查無菌檢查72國內(nèi)企業(yè)常見缺陷未對無菌檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證未測試培養(yǎng)基的靈敏度未對每柜滅菌產(chǎn)品進(jìn)行取樣并進(jìn)行無菌檢驗(yàn)未考慮產(chǎn)品本身的抑菌作用無菌種分離鑒別的條件出現(xiàn)陽性結(jié)果時的調(diào)查不完整國內(nèi)企業(yè)常見缺陷未對無菌檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證73無菌檢查的局限性無菌的定義理論上：無菌＝?jīng)]有任何活的微生物實(shí)際上：我們無法證明產(chǎn)品中沒有活微生物存在無法對整批產(chǎn)品進(jìn)行100%檢驗(yàn)無菌檢驗(yàn)的結(jié)果只是一個基于“可能性”的判斷無菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基有其局限性只進(jìn)行細(xì)菌和真菌的檢驗(yàn)對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判定是基于“是否在培養(yǎng)基中生長”培養(yǎng)條件（如溫度和時間）是有限的我們的工作環(huán)境及操作是在相對無菌的狀態(tài)無菌檢查的局限性無菌的定義74美國非腸道藥物學(xué)會注射劑無菌測試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%)試驗(yàn)批量：60,000支試驗(yàn)方法：按美國藥典無菌測試方法真實(shí)的不合格率測試20支樣品不合格的可能性測試40支樣品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%美國非腸道藥物學(xué)會注射劑無菌測試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?5上述無菌測試結(jié)果的啟示含有少量微生物污染產(chǎn)品的批次也有可能“通過”無菌檢驗(yàn)一批產(chǎn)品的染菌率越低，根據(jù)無菌檢驗(yàn)的結(jié)果來判定整批產(chǎn)品的無菌，其風(fēng)險就越大上述無菌測試結(jié)果的啟示含有少量微生物污染產(chǎn)品的批次也有可能“76如何用無菌檢驗(yàn)來證明整批產(chǎn)品無菌要求有一個取樣計劃來涵蓋整個批號有足夠的取樣量和檢驗(yàn)量選擇適用的培養(yǎng)基采用經(jīng)驗(yàn)證的無菌檢驗(yàn)方法良好的環(huán)境監(jiān)控如何用無菌檢驗(yàn)來證明整批產(chǎn)品無菌要求有一個取樣計劃來涵蓋整個77無菌檢驗(yàn)的取樣計劃何時取?如何取?何處??？無菌灌裝產(chǎn)品批開始、結(jié)束及重大故障和調(diào)整后最多24小時為一批USP<1211>每天灌裝的產(chǎn)品應(yīng)分別做無菌檢驗(yàn)最終滅菌產(chǎn)品從滅菌柜中最冷點(diǎn)取樣對經(jīng)不同滅菌柜滅菌的產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行無菌檢驗(yàn)無菌檢驗(yàn)的取樣計劃何時取?如何取?何處??？78無菌檢驗(yàn)的取樣計劃取多少樣品（檢驗(yàn)數(shù)量）？取決于產(chǎn)品的批量

CP2005年版大于500：取2%或20支（取少），用于每個培養(yǎng)基檢驗(yàn)小于等于100：取10%或4個（取多），用于每個培養(yǎng)基檢驗(yàn)取決于產(chǎn)品的數(shù)量CP2005年版劑量小于1毫升，就要取40支同時要考慮檢驗(yàn)耗損和復(fù)試的需要無菌檢驗(yàn)的取樣計劃取多少樣品（檢驗(yàn)數(shù)量）？79無菌檢驗(yàn)的取樣計劃每個樣品測試多少數(shù)量（檢驗(yàn)量）？藥典上規(guī)定了每次檢驗(yàn)的供試品總量裝量小于1ml

CP2005年版每支樣接入每個培養(yǎng)基為全量裝量大于等于1ml Ph.Eur半量，但不超過20ml CP2005年版半量，2-500ml無菌檢驗(yàn)的取樣計劃每個樣品測試多少數(shù)量（檢驗(yàn)量）？80無菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基培養(yǎng)基的種類用于真菌培養(yǎng)的改良馬丁培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度23-28℃用于厭氧和需氧細(xì)菌培養(yǎng)的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度30-35℃培養(yǎng)基的適用性檢查要有足夠的靈敏度能夠支持代表性菌種的生長培養(yǎng)基的儲存和控制儲存條件和有效期無菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基培養(yǎng)基的種類81USP29無菌檢驗(yàn)陽性對照菌的選擇名稱英名備注白色念珠菌CandidaalbicansATCC10231真菌/酵母①黑曲霉菌AspergillusnigerATCC16404真菌/霉菌①枯草芽孢桿菌Bacillussubtilis

ATCC6633需氧，條件致病菌，除炭疽熱類芽孢桿菌會引起大部分動物生病以外，本屬內(nèi)其它種都不會引起動物生病，但是Bacillussubtilis卻會引起眼睛傷害，G+.銅綠假單胞菌Pseudomonasaeruginosa

ATCC9027需氧，G-,致病菌

②又叫綠膿桿菌金黃色葡萄球菌StaphylococcusaureusATCC6538需氧，G+,是致病菌

③梭狀芽孢桿菌ClostridiumsporogenesATCC7955厭氧，G+,非致病菌④產(chǎn)品中常見污染菌從日常監(jiān)控污染菌中分離企業(yè)自己分離USP29無菌檢驗(yàn)陽性對照菌的選擇名稱英名備注白色念珠菌Ca82無菌檢驗(yàn)方法主要有兩種方法直接接種法薄膜過濾法注意事項(xiàng)采用直接接種法時應(yīng)考慮產(chǎn)品是否有抑菌性無菌檢驗(yàn)方法主要有兩種方法83無菌檢驗(yàn)的環(huán)境控制應(yīng)在無菌環(huán)境下進(jìn)行潔凈度（塵粒和微生物）應(yīng)與無菌生產(chǎn)廠房一致控制要求與生產(chǎn)區(qū)域一致，如：空調(diào)、更衣、清潔、緩沖、定期驗(yàn)證應(yīng)有環(huán)境監(jiān)控程序并根據(jù)實(shí)際情況設(shè)定糾偏限度無菌檢驗(yàn)的環(huán)境控制應(yīng)在無菌環(huán)境下進(jìn)行84隔離器隔離器85樣品表面的消毒處理在樣品進(jìn)入無菌區(qū)前應(yīng)進(jìn)行消毒處理在進(jìn)行樣品外表面消毒時，應(yīng)確保樣品的完整性

考慮所用消毒液滲透過樣品容器的可能性，如：透過塑料容器消毒液應(yīng)無菌樣品表面的消毒處理在樣品進(jìn)入無菌區(qū)前應(yīng)進(jìn)行消毒處理86陽性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理無菌檢驗(yàn)所用的設(shè)備及環(huán)境的微生物監(jiān)控結(jié)果不符合無菌檢查法要求回顧無菌檢驗(yàn)過程，發(fā)現(xiàn)有可能引起微生物污染的因素陰性對照有菌生長供試品中生長的微生物經(jīng)鑒定后，確證是因無菌試驗(yàn)中所用的物品和（或）無菌操作技術(shù)不當(dāng)引起要有調(diào)查程序和記錄陽性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理無菌檢驗(yàn)所用的設(shè)備及環(huán)境的微生物監(jiān)控87無菌檢查的要點(diǎn)取樣計劃取樣量和檢驗(yàn)量培養(yǎng)基和菌種管理無菌檢驗(yàn)方法環(huán)境監(jiān)控樣品表面消毒處理陽性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理無菌檢查的要點(diǎn)取樣計劃88從“齊二藥”事件談物料和中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制從“齊二藥”事件談物料和中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制89“齊二藥”事件事件回顧2006年4月齊齊哈爾第二制藥有限公司亮菌甲素注射液將工業(yè)用二甘醇（乙二醇）作為藥用丙二醇投入注射劑的生產(chǎn)造成11人嚴(yán)重腎衰竭，4人死亡“齊二藥”事件事件回顧90“齊二藥”事件“齊二藥”事件91“齊二藥”事件事件發(fā)生的原因企業(yè)改制，有實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)的員工嚴(yán)重流失檢驗(yàn)人員未經(jīng)培訓(xùn)，鑒別試驗(yàn)出錯物料供應(yīng)商審計流于形式、疏于管理假丙二醇是由江蘇省中國地質(zhì)礦業(yè)公司泰興化工總廠生產(chǎn)事件的教訓(xùn)不合格的物料會威脅到用戶或病人的安全（嚴(yán)重傷害、嚴(yán)重疾病或死亡）“齊二藥”事件事件發(fā)生的原因92“齊二藥”事件對“齊二藥”的處理沒收查封扣押的假藥沒收其違法所得238萬元，并處貨值金額5倍罰款1682萬元，罰沒款合計1920萬元吊銷其《藥品生產(chǎn)許可證》撤銷其129個藥品批準(zhǔn)文號收回GMP認(rèn)證證書涉嫌將工業(yè)用二甘醇當(dāng)作藥用丙二醇供應(yīng)給“齊二藥”)的王桂平被江蘇省泰興市檢察院以涉嫌銷售假藥罪和虛報注冊資本罪批準(zhǔn)逮捕?！褒R二藥”事件對“齊二藥”的處理93國內(nèi)企業(yè)常見缺陷未根據(jù)產(chǎn)品特性、用途、工藝設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺少鑒別和安全性指標(biāo)砷鹽、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素重成品檢驗(yàn)，輕物料檢驗(yàn)未經(jīng)取樣的物料貼有取樣證取樣方法不規(guī)范含量等檢驗(yàn)未做平行試驗(yàn)供應(yīng)商審計流于形式，隨意變更供應(yīng)商無經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商清單國內(nèi)企業(yè)常見缺陷未根據(jù)產(chǎn)品特性、用途、工藝設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)94物料的質(zhì)量控制應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性、用途和工藝設(shè)定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用于無菌藥品的物料應(yīng)特別考慮安全性的指標(biāo)任何物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一定要有鑒別WHO的GMP中要求對每一包裝的物料進(jìn)行鑒別試驗(yàn)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和（或）來源應(yīng)符合注冊批準(zhǔn)的要求物料的取樣應(yīng)有代表性物料的檢驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范物料的質(zhì)量控制應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性、用途和工藝設(shè)定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)95物料供應(yīng)商管理對供應(yīng)商進(jìn)行識別、評估、驗(yàn)證、確認(rèn)和管理是供應(yīng)鏈管理中最關(guān)鍵的任務(wù)是最基本的質(zhì)量工作之一應(yīng)重點(diǎn)管理物料的生產(chǎn)商物料供應(yīng)商管理對供應(yīng)商進(jìn)行識別、評估、驗(yàn)證、確認(rèn)和管理是供應(yīng)96物料供應(yīng)商管理批準(zhǔn)供應(yīng)商清單業(yè)績評估供應(yīng)商批準(zhǔn)流程供應(yīng)商選擇供應(yīng)商嘉獎物料供應(yīng)商管理批準(zhǔn)供應(yīng)商清單業(yè)績評估供應(yīng)商批準(zhǔn)流程供應(yīng)商選擇97供應(yīng)商需求供應(yīng)商分類成品服務(wù)物料確定風(fēng)險等級確定批準(zhǔn)條件發(fā)給供應(yīng)商問詢表和供應(yīng)商質(zhì)量要求現(xiàn)場審核（如有要求）評估是否批準(zhǔn)否決批準(zhǔn)加入批準(zhǔn)供應(yīng)商清單文件存檔確定批準(zhǔn)分級供應(yīng)商批準(zhǔn)流程示例供應(yīng)商需求供應(yīng)商分類成品服務(wù)物料確定風(fēng)險等級確定批準(zhǔn)條件發(fā)給98供應(yīng)商變更物料供應(yīng)商應(yīng)保持相對穩(wěn)定改變原料藥的生產(chǎn)商應(yīng)補(bǔ)充申報，經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)不同物料的生產(chǎn)商可能采用不同的生產(chǎn)工藝，導(dǎo)致物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完全相同應(yīng)評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響至少檢驗(yàn)三批樣品必要時，還應(yīng)進(jìn)行小試和產(chǎn)品穩(wěn)定性考察應(yīng)按供應(yīng)商批準(zhǔn)的流程執(zhí)行及時變更合格供應(yīng)商清單供應(yīng)商變更物料供應(yīng)商應(yīng)保持相對穩(wěn)定99物料檢查的要點(diǎn)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物料的來源物料的取樣和檢驗(yàn)物料的供應(yīng)商審計物料供應(yīng)商的變更物料檢查的要點(diǎn)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)100中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制無菌藥品應(yīng)特別注意監(jiān)控中間產(chǎn)品微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染情況已配制的中間產(chǎn)品含量檢測極為關(guān)鍵澄清度檢查可見異物檢查應(yīng)100％檢查可制備含有可見異物的標(biāo)準(zhǔn)樣品對操作人員進(jìn)行培訓(xùn)中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制無菌藥品應(yīng)特別注意監(jiān)控中間產(chǎn)品微生物和細(xì)菌101人員的監(jiān)控人員的監(jiān)控102人員的監(jiān)控國內(nèi)企業(yè)常見缺陷無菌工作服穿著不規(guī)范未對無菌更衣進(jìn)行監(jiān)控?zé)o菌操作不規(guī)范人員的監(jiān)控國內(nèi)企業(yè)常見缺陷103人是最大的污染源坐著不動能產(chǎn)生100,000個顆粒.人是最大的污染源坐著不動能產(chǎn)生104人是最大的污染源走能產(chǎn)生5,000,000個顆粒人是最大的污染源走能產(chǎn)生5,000,000個顆粒105人是最大的污染源跑能產(chǎn)生15,000,000個顆粒人是最大的污染源跑能產(chǎn)生15,000,000個顆粒106人是最大的污染源人體內(nèi)外表面廣泛存在微生物人是最大的污染源人體內(nèi)外表面107人是最大的污染源人體攜帶的微生物根據(jù)衛(wèi)生情況不同因人而異人是最大的污染源人體攜帶的微生物根據(jù)衛(wèi)生情況不同因人而異108人是最大的污染源難以覺察的口腔微滴人是最大的污染源難以覺察的口腔微滴109潔凈區(qū)員工應(yīng)身體健康有下列情況之一者應(yīng)采取措施發(fā)燒鼻炎咳嗽傳染病創(chuàng)傷潔凈區(qū)員工應(yīng)身體健康有下列情況之一者應(yīng)采取措施110潔凈區(qū)更衣YESNONO頭發(fā)應(yīng)完全包在帽子內(nèi)潔凈區(qū)更衣YESNONO頭發(fā)應(yīng)完全包在帽子內(nèi)111潔凈區(qū)更衣YESNO工作服的紐扣應(yīng)完全扣上潔凈區(qū)更衣YESNO工作服的紐扣應(yīng)完全扣上112潔凈區(qū)更衣YESNO鞋套不能有破損潔凈區(qū)更衣YESNO鞋套不能有破損113潔凈區(qū)更衣不能配戴手表、首飾潔凈區(qū)更衣不能配戴手表、首飾114無菌工作服的穿著穿著的順序由上而下穿著要領(lǐng)盡可能不要直接接觸無菌服的外表面無菌工作服的穿著穿著的順序115無菌工作服的穿著NOYES面罩敞開無菌工作服的穿著NOYES面罩敞開116無菌工作服的穿著手套尺寸不對戴法不正確無菌工作服的穿著手套尺寸不對戴法不正確117無菌工作服的穿著手套破損無菌工作服的穿著手套破損118無菌工作服的穿著鞋套穿戴不正確YESNO無菌工作服的穿著鞋套穿戴不正確YESNO119無菌工作服的微生物控制污染產(chǎn)品風(fēng)險大處需取樣衣服袖管取樣示意衣服胸部取樣示意背部不需要取樣無菌工作服的微生物控制污染產(chǎn)品風(fēng)險大處需取樣衣服胸部取樣示意120無菌工作服的微生物控制手指接觸碟試驗(yàn)無菌工作服的微生物控制手指接觸碟試驗(yàn)121無菌操作NOYES不要在更衣室交談無菌操作NOYES不要在更衣室交談122無菌操作NOYESYES不操作時，應(yīng)將前臂和雙手放在前面，身體不能斜靠無菌操作NOYESYES不操作時，應(yīng)將前臂和雙手放在前面，身123無菌操作NOYES無菌操作NOYES124無菌操作定時或在任何關(guān)鍵操作前，應(yīng)消毒手套無菌操作定時或在任何關(guān)鍵操作前，應(yīng)消毒手套125無菌操作填寫批記錄后，手套應(yīng)消毒無菌操作填寫批記錄后，手套應(yīng)消毒126無菌操作YESNO關(guān)鍵操作過程中不要揀地上的東西無菌操作YESNO關(guān)鍵操作過程中127無菌操作層流下的操作臺應(yīng)始終保持干凈整潔NOYES無菌操作層流下的操作臺應(yīng)始終保持干凈整潔NOYES128人員的檢查要點(diǎn)人員的培訓(xùn)人員的衛(wèi)生習(xí)慣體檢檔案和匯總潔凈區(qū)內(nèi)人員的工作服無菌操作人員的檢查要點(diǎn)人員的培訓(xùn)129無菌藥品檢查要點(diǎn)小結(jié)防止微生物污染 防止熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的污染廠房設(shè)備物料和中間產(chǎn)品生產(chǎn)工藝人員無菌藥品檢查要點(diǎn)小結(jié)防止微生物污染130謝謝謝謝131無菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑

生產(chǎn)和質(zhì)量控制上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心張華2007年9月無菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑

生產(chǎn)和質(zhì)量控制上海市食品藥品132無菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑

生產(chǎn)和質(zhì)量控制無菌藥品的高風(fēng)險分析廠房設(shè)計、潔凈度級別和環(huán)境控制設(shè)備生產(chǎn)工藝配制過濾無菌灌裝無菌檢查從“齊二藥”事件談物料和中間體質(zhì)量控制人員監(jiān)控凍干從“欣弗”事件談滅菌工藝無菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑

生產(chǎn)和質(zhì)量控制無菌藥品的高風(fēng)133無菌藥品的高風(fēng)險分析無菌藥品的高風(fēng)險分析134注射劑的特點(diǎn)藥效迅速、作用可靠可用于不宜口服給藥的患者可用于不宜口服的藥物發(fā)揮局部定位作用注射給藥不方便且注射時疼痛

直接入血制劑，質(zhì)量要求比其他劑型更嚴(yán)格，使用不當(dāng)更易發(fā)生危險制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價格較高注射劑的特點(diǎn)藥效迅速、作用可靠135注射劑的一般質(zhì)量要求無菌

成品中不得含有任何活的微生物無熱原

特別是供靜脈及脊椎注射的制劑澄明度

不得有肉眼可見的渾濁或異物安全性

不能引起對組織的刺激性或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動物實(shí)驗(yàn)，以確保安全注射劑的一般質(zhì)量要求無菌136注射劑的一般質(zhì)量要求滲透壓

與血漿的滲透壓相等或接近pH

要求與血液相等或接近（血液pH7.4）必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲存期內(nèi)安全有效降壓物質(zhì)

有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，確保安全注射劑的一般質(zhì)量要求滲透壓137注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險分析內(nèi)源性的影響因素系統(tǒng)設(shè)備工藝過程物料和中間體的質(zhì)量外源性的影響因素人員注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險分析內(nèi)源性的影響因素138無菌藥品生產(chǎn)的管理要點(diǎn)防止微生物污染防止熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的污染防止產(chǎn)品中有異物裝量準(zhǔn)確無菌藥品生產(chǎn)的管理要點(diǎn)防止微生物污染139廠房設(shè)計、潔凈度級別和環(huán)境監(jiān)控廠房設(shè)計、潔凈度級別和環(huán)境監(jiān)控140國內(nèi)企業(yè)常見缺陷采用無菌工藝制造的潔凈區(qū)內(nèi)，無菌的操作區(qū)與有菌的操作區(qū)未完全分開凍干灌裝區(qū)所用工器具滅菌后，經(jīng)事實(shí)上的非無菌區(qū)進(jìn)入無菌區(qū)，帶來微生物污染風(fēng)險無菌區(qū)設(shè)水池及潔具間，或設(shè)地漏無菌區(qū)設(shè)單獨(dú)的廢物區(qū)潔凈區(qū)壓差監(jiān)控不到位采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的灌裝間倒壓差廠房有重大變更，不做確認(rèn)和驗(yàn)證國內(nèi)企業(yè)常見缺陷采用無菌工藝制造的潔凈區(qū)內(nèi)，無菌的操作區(qū)與有141無菌操作區(qū)布局示例圖一無菌操作區(qū)布局示例圖一142無菌操作區(qū)布局示例圖二無菌操作區(qū)布局示例圖二143潔凈度級別比較WHO（GMP）美國（209E）美國（習(xí)慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM4.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D潔凈度級別比較WHO美國（209E）美國ISO/TCEECA144WHOGMP2002標(biāo)準(zhǔn)

級別靜態(tài)動態(tài)最大允許粒子數(shù)/立方米最大允許粒子數(shù)/立方米0.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定注：新標(biāo)準(zhǔn)分為動態(tài)及靜態(tài)，差一個級別；A級沒有要求連續(xù)微粒測試引自WHO技術(shù)報告902，2002WHOGMP2002標(biāo)準(zhǔn) 靜態(tài)動態(tài)最大允許粒子數(shù)/立方145WHOGMP2002微生物指標(biāo)級別空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－注：沉降碟的暴露時間，一般4小時，我國為0.5小時

引自WHO技術(shù)報告902，2002WHOGMP2002微生物指標(biāo)級別空氣樣沉降碟接觸碟5146浮游菌采樣儀MERCKMAS-100Millipore浮游菌采樣儀MERCKMAS-100Millipore147FDA對潔凈區(qū)劃分的標(biāo)準(zhǔn)－2004潔凈區(qū)級別(0.5μm塵粒數(shù)/立方英尺)ISO名稱0.5μm塵粒數(shù)/立方米浮游菌糾偏限度(cfu/m3)沉降菌糾偏限度

(φ90mm;cfu/4h)10053,520111000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050所有級別均依據(jù)生產(chǎn)活動時在鄰近暴露物料/物品處測試的數(shù)據(jù)浮游菌、沉降菌糾偏限度表示建議的環(huán)境質(zhì)量水平。企業(yè)也可根據(jù)作業(yè)或分析方法的類型確定微生物糾偏措施標(biāo)準(zhǔn)引自GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing—CurrentGoodManufacturingPractice,FDAFDA對潔凈區(qū)劃分的標(biāo)準(zhǔn)－2004潔凈區(qū)級別ISO0.5μ148中國GMP（1998修訂）潔凈級別塵粒數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌CFU/立方米沉降菌CFU/皿(Ф90mm半小時)10035000511000035000020001003100000350000020000500103000001050000060000100015我國百級標(biāo)準(zhǔn)采用了國際標(biāo)準(zhǔn)中B級（亂流百級）的限度標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)沒有闡明對氣流組織的要求中國GMP（1998修訂）潔凈塵粒數(shù)/立方米微生149關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向控制要求比較潔凈度級別WHO美國歐盟中國A100A100空氣流向單向流單向流單向流無要求風(fēng)速0.45m/s±20%0.45m/s±20%產(chǎn)粉塵的操作區(qū)風(fēng)速應(yīng)更高0.36-0.54m/s無要求關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向控制要求比較潔凈度WHO美國歐盟中國A10150潔凈區(qū)壓差控制要求比較WHO美國歐盟中國不同級別相鄰房間的壓差10-15Pa10-15Pa10-15Pa

>5Pa其它壓差潔凈區(qū)過濾空氣的送風(fēng)應(yīng)能確保在任何運(yùn)行狀態(tài)下對周圍低級別區(qū)保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力無菌操作間對相鄰非潔凈區(qū)操作間應(yīng)始終保持正壓（如至少12.5Pa）潔凈區(qū)過濾空氣的送風(fēng)應(yīng)能確保在任何運(yùn)行狀態(tài)下對周圍低級別區(qū)保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力潔凈區(qū)與室外大氣的靜壓差>10Pa潔凈區(qū)壓差控制要求比較WHO美國歐盟中國不同級別相鄰房間的壓151潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較WHO美國歐盟中國關(guān)鍵操作區(qū)的塵粒為控制各級別的潔凈區(qū)操作時的塵粒數(shù)，應(yīng)對塵粒進(jìn)行監(jiān)測每一生產(chǎn)班次應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)控；粒子計數(shù)探頭的安放位置應(yīng)能取到有代表性的樣品

應(yīng)對A級區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測定，并建議對B級區(qū)也連續(xù)進(jìn)行測定

潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)記錄存檔。潔凈室(區(qū))在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動態(tài)條件下的潔凈狀況。關(guān)鍵操作區(qū)的微生物無菌操作時，應(yīng)頻繁對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測；關(guān)鍵操作結(jié)束后，應(yīng)對表面和人員的微生物進(jìn)行監(jiān)測；應(yīng)制定微生物監(jiān)控的警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)，以監(jiān)控空氣質(zhì)量的趨勢關(guān)鍵區(qū)出現(xiàn)微生物污染時，要進(jìn)行必要的調(diào)查無菌操作時，應(yīng)頻繁對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測；除在生產(chǎn)過程中需進(jìn)行微生物監(jiān)控外，系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔和消毒等操作后，也應(yīng)進(jìn)行微生物監(jiān)控；應(yīng)對塵粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵操作區(qū)的壓差應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報警系統(tǒng)；壓差十分重要的毗鄰級別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表并定期記錄壓差每一班操作過程中，房間的壓差應(yīng)連續(xù)監(jiān)控并經(jīng)常記錄。所有報警應(yīng)有記錄，超過設(shè)定限度的各種偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。可列入批記錄中應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報警系統(tǒng)；壓差十分重要的毗鄰級別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表；壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中無要求潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較WHO美國歐盟中國關(guān)鍵操作區(qū)的塵粒為控152關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例一MMSCIP滅菌直接包材接觸部100級10000級關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例一MMSCIP滅菌直接包材接觸部100153關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”關(guān)鍵點(diǎn)操作者不能進(jìn)入Grade”A”區(qū)域。關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.4154廠房的檢查要點(diǎn)廠房布局和建造潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵操作區(qū)的空氣流向潔凈區(qū)的壓差潔凈區(qū)的清潔和消毒環(huán)境監(jiān)控HVAC系統(tǒng)的維護(hù)和監(jiān)控廠房的檢查要點(diǎn)廠房布局和建造155設(shè)備設(shè)備156國內(nèi)企業(yè)常見缺陷儲存除菌過濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體未確認(rèn)是否符合生產(chǎn)要求滅菌和凍干設(shè)備管理不到位溫度探頭或控制儀未校準(zhǔn)溫度探頭損壞維修不及時（干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備無自動記錄裝置（干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備的自動記錄未歸檔未使用聯(lián)動生產(chǎn)線，采用單機(jī)灌封國內(nèi)企業(yè)常見缺陷儲存除菌過濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器157滅菌設(shè)備自動記錄曲線圖示例滅菌設(shè)備自動記錄曲線圖示例158設(shè)備的檢查要點(diǎn)適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌盡可能采用密閉系統(tǒng)合理布置和安裝關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備的確認(rèn)、維護(hù)和維修設(shè)備的清潔、消毒或滅菌共用設(shè)備應(yīng)有防止交叉污染的措施設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的范圍內(nèi)使用設(shè)備的檢查要點(diǎn)適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌159密閉系統(tǒng)示例密閉系統(tǒng)示例160生產(chǎn)用隔離器示例一生產(chǎn)用隔離器示例一161生產(chǎn)用隔離器示例二生產(chǎn)用隔離器示例二162生產(chǎn)用隔離器示例三生產(chǎn)用隔離器示例三163國內(nèi)企業(yè)常見缺陷注射用水和純化水標(biāo)準(zhǔn)不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)工藝用水未做微生物限度的檢測注射用水和純化水的微生物限度檢查未采用薄膜過濾法注射用水循環(huán)系統(tǒng)溫度檢測點(diǎn)安裝位置不合理，不能反映系統(tǒng)保持65℃以上循環(huán)未監(jiān)測注射用水關(guān)鍵使用點(diǎn)的細(xì)菌內(nèi)毒素國內(nèi)企業(yè)常見缺陷注射用水和純化水標(biāo)準(zhǔn)不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)164生產(chǎn)用水的檢查要點(diǎn)水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)的運(yùn)行不應(yīng)超越其設(shè)計能力。注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長，例如，在70℃以上保持循環(huán)水源、水處理設(shè)施及水的化學(xué)和生物學(xué)污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測，必要時還應(yīng)監(jiān)測細(xì)菌內(nèi)毒素。監(jiān)測結(jié)果以及所采取糾偏措施的記錄應(yīng)予歸檔生產(chǎn)用水的檢查要點(diǎn)水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護(hù)應(yīng)165生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝166生產(chǎn)工藝配制過濾無菌灌裝凍干從“欣弗”事件談滅菌工藝生產(chǎn)工藝配制167無菌藥品生產(chǎn)管理的要點(diǎn)生產(chǎn)加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預(yù)防措施，以盡可能降低污染無菌藥品生產(chǎn)管理的要點(diǎn)生產(chǎn)加工的每個階段（包括滅菌前的各階段168配制國內(nèi)企業(yè)常見缺陷提高稱量配制區(qū)域的潔凈度級別，使其與灌裝區(qū)域一致，共用同一潔凈區(qū)的更衣設(shè)施、走廊和HVAC系統(tǒng)稱量操作位置的正上方安裝高效空氣層流不注意物料稱量的先后順序整包裝的物料不稱量即投料不按照規(guī)定的處方配制稱量記錄不完整操作區(qū)域受到活性炭污染配制國內(nèi)企業(yè)常見缺陷169配制區(qū)域的潔凈度級別應(yīng)單獨(dú)設(shè)置，注意稱量區(qū)的空氣流向，防止粉塵擴(kuò)散應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性設(shè)定相應(yīng)的潔凈度級別

歐盟無菌藥品的GMP附錄規(guī)定：原輔料和大多數(shù)產(chǎn)品的準(zhǔn)備/配制應(yīng)至少在D級區(qū)進(jìn)行，以降低塵粒和微生物污染的風(fēng)險，適于過濾及滅菌操作微生物污染風(fēng)險比較高時，如容易長菌的產(chǎn)品、配制后要等相當(dāng)長時間方可滅菌的產(chǎn)品或因故主要不在密閉容器內(nèi)進(jìn)行配制操作的產(chǎn)品，配制必須在C級環(huán)境中進(jìn)行配制區(qū)域的潔凈度級別應(yīng)單獨(dú)設(shè)置，注意稱量區(qū)的空氣流向，防止粉170稱量必須按照注冊批準(zhǔn)的處方配料稱量中應(yīng)特別注意防止交叉污染一次稱量一種物料通常先稱量輔料，后稱量原料藥活性炭應(yīng)在單獨(dú)區(qū)域中稱量，稱量后放在水溶液中衡器使用前應(yīng)檢查校準(zhǔn)稱量記錄最好采用客觀的記錄如實(shí)記錄衡器的讀數(shù)復(fù)核稱量必須按照注冊批準(zhǔn)的處方配料171配制工序的檢查要點(diǎn)操作區(qū)的設(shè)置和潔凈度級別配料處方稱量操作稱量記錄防止污染和交叉污染的措施配制工序的檢查要點(diǎn)操作區(qū)的設(shè)置和潔凈度級別172過濾國內(nèi)企業(yè)常見缺陷過濾器的安裝位置遠(yuǎn)離灌裝點(diǎn)采用無菌制造工藝時，除菌過濾的有菌操作區(qū)與無菌操作區(qū)未分隔未記錄所用過濾器的型號、來源、批號不做過濾器的完整性試驗(yàn)過濾器完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確過濾后的溶液存放在開口的容器中過濾國內(nèi)企業(yè)常見缺陷173過濾器的安裝除菌過濾用過濾器通常使用2只串聯(lián)方式，確保過濾的可靠性可能情況下，應(yīng)在緊挨灌裝點(diǎn)的位置，用除菌過濾器將所有藥液，特別是大容量注射劑進(jìn)行除菌過濾采用無菌制造工藝時，除菌過濾操作區(qū)域不得設(shè)在無菌操作區(qū)內(nèi)，可通過管道傳送濾液過濾器的安裝除菌過濾用過濾器通常使用2只串聯(lián)方式，確保過濾的174過濾器的完整性試驗(yàn)過濾器的相關(guān)信息應(yīng)具有可追溯性完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照供應(yīng)商的說明書設(shè)定應(yīng)在過濾前、過濾后分別測試測試方法起泡點(diǎn)試驗(yàn)前進(jìn)流試驗(yàn)微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)由供應(yīng)商做，以避免污染產(chǎn)品過濾器的完整性試驗(yàn)過濾器的相關(guān)信息應(yīng)具有可追溯性175起泡點(diǎn)試驗(yàn)示意圖壓縮空氣或氮?dú)鈮毫Ρ黹y門壓力表濾芯外殼排污閥閥門親水濾器起泡點(diǎn)試驗(yàn)水劑產(chǎn)品以產(chǎn)品或水濕潤濾膜0.2μ參考壓力>0.31MPa0.45μ參考壓力>0.23MPa詳見供貨商說明書疏水性濾器起泡點(diǎn)60％(v/v)異丙醇水溶液60-70％(v/v)乙醇水溶液起泡點(diǎn)試驗(yàn)示意圖壓縮空氣壓力表閥門壓力表濾芯外殼排污閥閥176前進(jìn)流試驗(yàn)示意圖壓縮空氣或氮?dú)忾y門壓力表濾芯外殼閥門前進(jìn)流測試儀排污閥前進(jìn)流試驗(yàn)在~80％起泡點(diǎn)壓力下進(jìn)行詳見供貨商說明書前進(jìn)流試驗(yàn)示意圖壓縮空氣閥門壓力表濾芯外殼閥門前進(jìn)流排177過濾工序的檢查要點(diǎn)過濾器的安裝位置過濾器的相關(guān)信息過濾器完整性試驗(yàn)的方法過濾前后的完整性試驗(yàn)和記錄過濾器的更換、消毒或滅菌發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理過濾工序的檢查要點(diǎn)過濾器的安裝位置178無菌灌裝國內(nèi)企業(yè)常見缺陷關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向?yàn)閬y流，而不是層流關(guān)鍵操作區(qū)不便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行監(jiān)控人員的無菌操作不規(guī)范不做或未定期做培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確培養(yǎng)基模擬灌裝未模擬最差生產(chǎn)條件未對培養(yǎng)基模擬灌裝陽性樣品進(jìn)行調(diào)查培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證數(shù)據(jù)作假無菌灌裝國內(nèi)企業(yè)常見缺陷179培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證目的確定實(shí)際生產(chǎn)中（如開機(jī)前的調(diào)試、加入無菌原輔材料、無菌連接、灌裝和密封）產(chǎn)品污染的概率基本思路應(yīng)綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染的各種因素，并能對工藝受控的狀態(tài)做出準(zhǔn)確的評估應(yīng)盡可能模擬實(shí)際生產(chǎn)的無菌操作，可能時，應(yīng)包括最差條件的相關(guān)活動，以挑戰(zhàn)無菌操作培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證目的180無菌灌裝檢查要點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備清潔、消毒或滅菌無菌灌裝用各類物料、器具的準(zhǔn)備或滅菌處理生產(chǎn)用氣體人員的無菌操作裝量控制培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證無菌檢驗(yàn)樣品的取樣檢查時應(yīng)不能影響正常的生產(chǎn)無菌灌裝檢查要點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備181凍干國內(nèi)企業(yè)常見缺陷不測共晶點(diǎn)批量不固定不同裝量的產(chǎn)品同時凍干凍干操作人員需在凍干過程中隨時調(diào)整參數(shù)設(shè)置未對不同裝量、不同批量的產(chǎn)品分別進(jìn)行凍干工藝驗(yàn)證凍干工藝未經(jīng)驗(yàn)證凍干國內(nèi)企業(yè)常見缺陷182影響凍干產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素凍結(jié)產(chǎn)品溶液處方冷凍速率冷凍方式產(chǎn)品裝量和數(shù)量干燥擱板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室的真空度產(chǎn)品裝量和數(shù)量影響凍干產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素凍結(jié)干燥183凍干工藝的關(guān)鍵控制參數(shù)冷凍速率擱板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室的真空度凍干工藝的關(guān)鍵控制參數(shù)冷凍速率184凍干機(jī)的滅菌乙醇只能起到消毒的作用，不能做到滅菌普遍認(rèn)可的方法為濕熱滅菌法氮?dú)?、空氣過濾器和進(jìn)氣口管道應(yīng)滅菌完全冷凍干燥室的滅菌應(yīng)使蒸汽在擱板間自由流通冷凍干燥室在各批次間應(yīng)進(jìn)行滅菌滅菌程序的驗(yàn)證應(yīng)采用生物指示劑冷凝器應(yīng)滅菌滅菌應(yīng)有完整的記錄凍干機(jī)的滅菌乙醇只能起到消毒的作用，不能做到滅菌185凍干檢查要點(diǎn)凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量凍干產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量凍干工藝和曲線凍干工藝的驗(yàn)證凍干產(chǎn)品進(jìn)出冷凍干燥室的操作凍干機(jī)的滅菌凍干機(jī)關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)管路的連接凍干的記錄凍干檢查要點(diǎn)凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量186從“欣弗”事件談滅菌工藝欣弗事件的發(fā)生2006年7月安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件報告81例，涉及10個省份從“欣弗”事件談滅菌工藝欣弗事件的發(fā)生187欣弗到底怎么了？欣弗到底怎么了？188克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯氯化鈉注射（100ml:0.6g）采用半無菌工藝生產(chǎn)滅菌條件 100℃、7分鐘貯存條件 陰涼有效期 1年有些企業(yè)的處方中含有苯甲醇穩(wěn)定性考察 有一批留樣的有關(guān)物質(zhì)為7.9％有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過8.0％ 單雜不得過5.0％克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯氯化鈉注射（10189克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g）滅菌條件 100℃、3～10分鐘貯存條件 遮光、密閉保存有效期 2年處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過6.0％（2004年底改為8.0％） 單雜不得過4.0％克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯注射液（2ml:190克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查注射用克林霉素磷酸酯（0.3g或0.6g）凍干粉針貯存條件 遮光、密閉，在陰涼處保存有效期 2年有的處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過4.0％ 單雜不得過2.5％克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查注射用克林霉素磷酸酯（0.3g191克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)比較有關(guān)物質(zhì)LVP（100ml）SVP(2ml)粉針劑原料藥總雜≤8.0%≤8.0%≤4.0%≤4.0%單雜≤5.0%≤4.0%≤2.5%≤2.5%克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)比較LVPSV192克林霉素磷酸酯水溶液

熱穩(wěn)定性研究江蘇省的一家藥廠經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，克林霉素磷酸酯水溶液加熱到60℃，含量下降86%因無法采用滅菌工藝生產(chǎn)，該企業(yè)最終申報了克林霉素磷酸酯的凍干粉針劑克林霉素磷酸酯水溶液

熱穩(wěn)定性研究江蘇省的一家藥廠經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)193從上述調(diào)查

看國內(nèi)滅菌注射劑生產(chǎn)的缺陷對滅菌的認(rèn)識不正確產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝的可行性忽視工藝的可行性，盲目跟風(fēng)報批注射劑用原料藥的雜質(zhì)控制不嚴(yán)忽視產(chǎn)品的安全性從上述調(diào)查

看國內(nèi)滅菌注射劑生產(chǎn)的缺陷對滅菌的認(rèn)識不正確194《中國醫(yī)藥報》2007年1月4日A6版《中國醫(yī)藥報》2007年1月4日A6版195滅菌工藝的選擇濕熱滅菌法干熱滅菌法除菌過濾法環(huán)氧乙烷滅菌法輻射滅菌法滅菌工藝的選擇濕熱滅菌法196無菌藥品常用滅菌工藝的比較類別Fo值微生物存活概率要點(diǎn)說明過度殺滅法Fo≥12≤10-6熱穩(wěn)定性產(chǎn)品以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無菌的手段殘存概率法8<Fo<12≤10-6熱穩(wěn)定性較差產(chǎn)品工藝過程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位而不是依賴最終滅菌去消除污染流通蒸汽法不計算Fo≤10-3熱不穩(wěn)定產(chǎn)品加熱是除菌過濾的補(bǔ)充手段除菌過濾法LRV>7≤10-3不能加熱的產(chǎn)品不能除去病毒、支原體等微生物L(fēng)RV=logreductionvalue過濾對數(shù)下降值一般上游為107下游為1，則LRV=7由于操作較多，最終產(chǎn)品達(dá)到的無菌保證水平遠(yuǎn)低于除菌過濾的水平無菌藥品常用滅菌工藝的比較類別Fo值要點(diǎn)說明過度Fo≥12熱197影響濕熱滅菌效果的因素待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量待滅菌產(chǎn)品的包裝形式待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量濕熱滅菌工藝條件濕熱滅菌設(shè)備影響濕熱滅菌效果的因素待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量198無菌保證水平SAL無菌保證水平（SterilityAssuranceLevel）表示物品被滅菌后的無菌狀態(tài)按國際標(biāo)準(zhǔn)，濕熱滅菌法的無菌保證值不得低于10-6，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬分之一。無菌保證水平SAL無菌保證水平（SterilityAssu199滅菌工藝驗(yàn)證的必要性滅菌產(chǎn)品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無菌檢驗(yàn)，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴(yán)格的GMP管理和良好的無菌保證體系滅菌工藝的驗(yàn)證是無菌保證的必要條件滅菌工藝經(jīng)過驗(yàn)證后，方可正式用于生產(chǎn)滅菌工藝驗(yàn)證的必要性滅菌產(chǎn)品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無200國內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗(yàn)證常見缺陷無包裝規(guī)格無裝載方式未對每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進(jìn)行驗(yàn)證采用留點(diǎn)溫度計監(jiān)測溫度無溫度探頭校準(zhǔn)記錄驗(yàn)證的滅菌工藝與實(shí)際工藝不一致未驗(yàn)證最差滅菌條件設(shè)定的驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到無菌保證水平（SAL）10-6生物指示劑使用不規(guī)范國內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗(yàn)證常見缺陷無包裝規(guī)格201滅菌工藝檢查要點(diǎn)生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)控待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量滅菌工藝條件滅菌設(shè)備關(guān)鍵控制參數(shù)的控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備維護(hù)和維修滅菌的記錄滅菌工藝的驗(yàn)證選用的生物指示劑熱分布試驗(yàn)，找出最冷點(diǎn)位置無菌檢驗(yàn)樣品的取樣滅菌工藝檢查要點(diǎn)生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量202無菌檢查無菌檢查203國內(nèi)企業(yè)常見缺陷未對無菌檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證未測試培養(yǎng)基的靈敏度未對每柜滅菌產(chǎn)品進(jìn)行取樣并進(jìn)行無菌檢驗(yàn)未考慮產(chǎn)品本身的抑菌作用無菌種分離鑒別的條件出現(xiàn)陽性結(jié)果時的調(diào)查不完整國內(nèi)企業(yè)常見缺陷未對無菌檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證204無菌檢查的局限性無菌的定義理論上：無菌＝?jīng)]有任何活的微生物實(shí)際上：我們無法證明產(chǎn)品中沒有活微生物存在無法對整批產(chǎn)品進(jìn)行100%檢驗(yàn)無菌檢驗(yàn)的結(jié)果只是一個基于“可能性”的判斷無菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基有其局限性只進(jìn)行細(xì)菌和真菌的檢驗(yàn)對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判定是基于“是否在培養(yǎng)基中生長”培養(yǎng)條件（如溫度和時間）是有限的我們的工作環(huán)境及操作是在相對無菌的狀態(tài)無菌檢查的局限性無菌的定義205美國非腸道藥物學(xué)會注射劑無菌測試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%)試驗(yàn)批量：60,000支試驗(yàn)方法：按美國藥典無菌測試方法真實(shí)的不合格率測試20支樣品不合格的可能性測試40支樣品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%美國非腸道藥物學(xué)會注射劑無菌測試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?06上述無菌測試結(jié)果的啟示含有少量微生物污染產(chǎn)品的批次也有可能“通過”無菌檢驗(yàn)一批產(chǎn)品的染菌率越低，根據(jù)無菌檢驗(yàn)的結(jié)果來判定整批產(chǎn)品的無菌，其風(fēng)險就越大上述無菌測試結(jié)果的啟示含有少量微生物污染產(chǎn)品的批次也有可能“207如何用無菌檢驗(yàn)來證明整批產(chǎn)品無菌要求有一個取樣計劃來涵蓋整個批號有足夠的取樣量和檢驗(yàn)量選擇適用的培養(yǎng)基采用經(jīng)驗(yàn)證的無菌檢驗(yàn)方法良好的環(huán)境監(jiān)控如何用無菌檢驗(yàn)來證明整批產(chǎn)品無菌要求有一個取樣計劃來涵蓋整個208無菌檢驗(yàn)的取樣計劃何時取?如何取?何處??？無菌灌裝產(chǎn)品批開始、結(jié)束及重大故障和調(diào)整后最多24小時為一批USP<1211>每天灌裝的產(chǎn)品應(yīng)分別做無菌檢驗(yàn)最終滅菌產(chǎn)品從滅菌柜中最冷點(diǎn)取樣對經(jīng)不同滅菌柜滅菌的產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行無菌檢驗(yàn)無菌檢驗(yàn)的取樣計劃何時取?如何取?何處??？209無菌檢驗(yàn)的取樣計劃取多少樣品（檢驗(yàn)數(shù)量）？取決于產(chǎn)品的批量

CP2005年版大于500：取2%或20支（取少），用于每個培養(yǎng)基檢驗(yàn)小于等于100：取10%或4個（取多），用于每個培養(yǎng)基檢驗(yàn)取決于產(chǎn)品的數(shù)量CP2005年版劑量小于1毫升，就要取40支同時要考慮檢驗(yàn)耗損和復(fù)試的需要無菌檢驗(yàn)的取樣計劃取多少樣品（檢驗(yàn)數(shù)量）？210無菌檢驗(yàn)的取樣計劃每個樣品測試多少數(shù)量（檢驗(yàn)量）？藥典上規(guī)定了每次檢驗(yàn)的供試品總量裝量小于1ml

CP2005年版每支樣接入每個培養(yǎng)基為全量裝量大于等于1ml Ph.Eur半量，但不超過20ml CP2005年版半量，2-500ml無菌檢驗(yàn)的取樣計劃每個樣品測試多少數(shù)量（檢驗(yàn)量）？211無菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基培養(yǎng)基的種類用于真菌培養(yǎng)的改良馬丁培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度23-28℃用于厭氧和需氧細(xì)菌培養(yǎng)的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度30-35℃培養(yǎng)基的適用性檢查要有足夠的靈敏度能夠支持代表性菌種的生長培養(yǎng)基的儲存和控制儲存條件和有效期無菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基培養(yǎng)基的種類212USP29無菌檢驗(yàn)陽性對照菌的選擇名稱英名備注白色念珠菌CandidaalbicansATCC10231真菌/酵母①黑曲霉菌AspergillusnigerATCC16404真菌/霉菌①枯草芽孢桿菌Bacillussubtilis

ATCC6633需氧，條件致病菌，除炭疽熱類芽孢桿菌會引起大部分動物生病以外，本屬內(nèi)其它種都不會引起動物生病，但是Bacillussubtilis卻會引起眼睛傷害，G+.銅綠假單胞菌Pseudomonasaeruginosa

ATCC9027需氧，G-,致病菌

②又叫綠膿桿菌金黃色葡萄球菌StaphylococcusaureusATCC6538需氧，G+,是致病菌

③梭狀芽孢桿菌ClostridiumsporogenesATCC7955厭氧，G+,非致病菌④產(chǎn)品中常見污染菌從日常監(jiān)控污染菌中分離企業(yè)自己分離USP29無菌檢驗(yàn)陽性對照菌的選擇名稱英名備注白色念珠菌Ca213無菌檢驗(yàn)方法主要有兩種方法直接接種法薄膜過濾法注意事項(xiàng)采用直接接種法時應(yīng)考慮產(chǎn)品是否有抑菌性無菌檢驗(yàn)方法主要有兩種方法214無菌檢驗(yàn)的環(huán)境控制應(yīng)在無菌環(huán)境下進(jìn)行潔凈度（塵粒和微生物）應(yīng)與無菌生產(chǎn)廠房一致控制要求與生產(chǎn)區(qū)域一致，如：空調(diào)、更衣、清潔、緩沖、定期驗(yàn)證應(yīng)有環(huán)境監(jiān)控程序并根據(jù)實(shí)際情況設(shè)定糾偏限度無菌檢驗(yàn)的環(huán)境控制應(yīng)在無菌環(huán)境下進(jìn)行215隔離器隔離器216樣品表面的消毒處理在樣品進(jìn)入無菌區(qū)前應(yīng)進(jìn)行消毒處理在進(jìn)行樣品外表面消毒時，應(yīng)確保樣品的完整性

考慮所用消毒液滲透過樣品容器的可能性，如：透過塑料容器消毒液應(yīng)無菌樣品表面的消毒處理在樣品進(jìn)入無菌區(qū)前應(yīng)進(jìn)行消毒處理217陽性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理無菌檢驗(yàn)所用的設(shè)備及環(huán)境的微生物監(jiān)控結(jié)果不符合無菌檢查法要求回顧無菌檢驗(yàn)過程，發(fā)現(xiàn)有可能引起微生物污染的因素陰性對照有菌生長供試品中生長的微生物經(jīng)鑒定后，確證是因無菌試驗(yàn)中所用的物品和（或）無菌操作技術(shù)不當(dāng)引起要有調(diào)查程序和記錄陽性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理無菌檢驗(yàn)所用的設(shè)備及環(huán)境的微生物監(jiān)控218無菌檢查的要點(diǎn)取樣計劃取樣量和檢