藥品質(zhì)量管理與質(zhì)量控制課件

藥品質(zhì)量管理&質(zhì)量控制12/11/20221藥品質(zhì)量管理&質(zhì)量控制12/9/20221藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程是指為了確保藥品質(zhì)量萬無一失，綜合運用藥學(xué)、工程學(xué)、管理學(xué)及相關(guān)的科學(xué)理論和技術(shù)手段，對生產(chǎn)中影響藥品質(zhì)量的各種因素進(jìn)行具體的規(guī)范化控制的過程。12/11/20222藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程是指為了確保藥品質(zhì)量萬無一失，綜合運用藥

藥品的特殊性

藥品的專屬性對癥治療,患什么病用什么藥,較難互相替代藥品的復(fù)雜性要在種類繁多的藥品中選擇對癥藥品非常復(fù)雜,稍有不慎就會造成嚴(yán)重后果藥品的兩重性防病治病不良反應(yīng)12/11/20223藥品的特殊性藥品的專屬性12/9藥品的特殊性藥品質(zhì)量的隱蔽性藥品質(zhì)量的優(yōu)劣只能由專業(yè)人員采用專業(yè)的設(shè)備和方法進(jìn)行鑒別,一般人不具備鑒定能力藥品檢驗的局限性再完善的檢驗方案也只是抽檢,無法完全代表整批藥品的質(zhì)量藥品的限時性及時提供過期報廢12/11/20224藥品的特殊性藥品質(zhì)量的隱蔽性12/9/20224藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理是一個復(fù)雜的體系，是一個大的系統(tǒng)工程。至少包括五個子系統(tǒng)，從藥品的研究(GLP/GCP)開始，經(jīng)過生產(chǎn)(GMP/GAP)、經(jīng)營(GSP)、使用(GUP)、最后是藥品上市后的再評價(ADR)。只有這五個階段的質(zhì)量都得到可靠的保證，整個藥品的質(zhì)量才可萬無一失。它們構(gòu)成了藥品質(zhì)量管理的完整鏈環(huán)。12/11/20225藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理是一個復(fù)雜的體系，是一個大的系統(tǒng)藥品質(zhì)量管理體系臨床前階段：化學(xué)藥學(xué)毒理學(xué)臨床階段：一期(確認(rèn)藥學(xué)作用和安全性)二期(劑量研究，50-100病例)三期(對照試驗，500-5000病例)藥政審查(資料和工廠)生產(chǎn)/四期臨床商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)銷商藥政檢查醫(yī)藥/消費者GLP藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GMP/GCPGMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范GUP醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制管理規(guī)范GPP優(yōu)良藥房工作規(guī)范新藥證書生產(chǎn)許可證批準(zhǔn)/轉(zhuǎn)正12/11/20226藥品質(zhì)量管理體系臨床前階段：臨床階段：藥政審查生產(chǎn)質(zhì)量管理概述12/11/20227質(zhì)量管理概述12/9/20227質(zhì)量的定義與概念一組固有特性滿足要求的程度(ISO9000:2000)。特性：可區(qū)分的特征，可以是固有的或賦予，可以是定性或定量的。要求：明示的、通常隱含的或必須履行的需求或期望。12/11/20228質(zhì)量的定義與概念12/9/20228影響質(zhì)量的四個方面開發(fā)設(shè)計過程質(zhì)量，該過程質(zhì)量是形成產(chǎn)品固有質(zhì)量的先行性和決定性因素。制造過程質(zhì)量，該過程質(zhì)量是指形成的產(chǎn)品實體符合設(shè)計質(zhì)量要求的程度，其取決于制造過程中每一個環(huán)節(jié)、每一個步驟的質(zhì)量。服務(wù)過程質(zhì)量，提高服務(wù)過程質(zhì)量是使產(chǎn)品固有質(zhì)量得到有效發(fā)揮的重要環(huán)節(jié)。使用過程質(zhì)量，指產(chǎn)品在使用過程中，其使用價值得以充分發(fā)揮的程度。12/11/20229影響質(zhì)量的四個方面開發(fā)設(shè)計過程質(zhì)量，該過程質(zhì)量是形成產(chǎn)品固有質(zhì)量管理的發(fā)展歷程質(zhì)量檢驗階段事后檢驗(20世紀(jì)初至30年代末)統(tǒng)計質(zhì)量管理(SQC)階段過程控制(20世紀(jì)40-50年代)最終檢驗

事前預(yù)防全面質(zhì)量管理(TQM)階段過程控制(20世紀(jì)60年代至今)最終檢驗

12/11/202210質(zhì)量管理的發(fā)展歷程12/9/202210全面質(zhì)量管理(TQM)的特點1、全員性：各部門應(yīng)在責(zé)任范圍內(nèi)全面掌握質(zhì)量管理，變少數(shù)人檢驗為全體職工參加。（1）領(lǐng)導(dǎo)確定方針、制定計劃、做出決策；（2）技術(shù)與管理人員應(yīng)立足本職當(dāng)好參謀；現(xiàn)場工人應(yīng)立足生產(chǎn)崗位，不為下工序添麻煩，開展QC小組活動。2、全過程：質(zhì)量環(huán)包括的各個環(huán)節(jié)都要涉及到。3、全面性：（1）用戶滿意的質(zhì)量，QCDS（Quality,cost,delivery,service）；（2）不僅包括產(chǎn)品質(zhì)量，也包括服務(wù)質(zhì)量和工作質(zhì)量，其中工作質(zhì)量更重要，它是產(chǎn)品質(zhì)量的保證，外部質(zhì)量與內(nèi)部質(zhì)量（久米均提出）就是工作質(zhì)量的最好說明。4、科學(xué)多樣的管理方法：（1）5W1H；（2）QC小組，質(zhì)量月；（3）各種統(tǒng)計方法。12/11/202211全面質(zhì)量管理(TQM)的特點1、全員性：各部門應(yīng)在責(zé)任范圍內(nèi)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制（QC）定義：

質(zhì)量管理的一部分，致力于滿足質(zhì)量要求。

－ISO9000:2000

質(zhì)量控制的目標(biāo)就是確保產(chǎn)品的質(zhì)量能滿足顧客、法律法規(guī)等方面所提出的質(zhì)量要求（如適用性、可靠性、安全性等）。12/11/202212質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制（QC）定義：12/9/20221質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制職責(zé)（GMP）：制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度制定檢驗用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚?、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物等管理辦法對物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢驗、留樣，并出具檢驗報告檢測潔凈區(qū)塵粒數(shù)和微生物數(shù)評價原料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定藥物貯存期/藥品有效期提供數(shù)據(jù)12/11/202213質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制職責(zé)（GMP）：12/9/2022質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證（QA）定義：質(zhì)量管理的一部分，致力于提高質(zhì)量要求會得到滿足的信任。－ISO9000:2000

隨著技術(shù)的發(fā)展，許多產(chǎn)品的質(zhì)量性能已不能僅僅通過檢驗來鑒定。企業(yè)必須通過各種質(zhì)量活動，對產(chǎn)品設(shè)計、生產(chǎn)等各環(huán)節(jié)進(jìn)行管理，使客戶建立信心，相信提供的產(chǎn)品能達(dá)到所規(guī)定的質(zhì)量要求。12/11/202214質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證（QA）定義：12/9/20221質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證職責(zé)（GMP）：文件管理決定物料和中間產(chǎn)品的使用審核批生產(chǎn)記錄，決定成品的釋放適合不合格品處理程序?qū)徍恕⑿λ幤窐?biāo)簽、說明書藥品質(zhì)量投訴處理供應(yīng)商質(zhì)量審計組織企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量體系自檢12/11/202215質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證職責(zé)（GMP）：12/9/2022目前，質(zhì)量管理中廣泛使用各種方法，統(tǒng)計方法是重要的組成部分。常用的質(zhì)量管理方法有所謂的老七種工具，具體包括因果圖、排列圖、直方圖、控制圖、散布圖、分層圖、調(diào)查表；還有新七種工具，具體包括：關(guān)聯(lián)圖法、KJ法、系統(tǒng)圖法、矩陣圖法、矩陣數(shù)據(jù)分析法、PDPC法、矢線圖法。

質(zhì)量管理方法

12/11/202216目前，質(zhì)量管理中廣泛使用各種方法，統(tǒng)計方法是重要質(zhì)量管理方法除了以上方法外，還有很多方法，尤其是一些新方法近年來得到了廣泛的關(guān)注，具體包括：質(zhì)量功能展開(QFD)、田口方法、故障模式和影響分析(FMEA)、頭腦風(fēng)暴法(Brainstorming)、六西格瑪法(6σ)、水平對比法(Benchmarking)、業(yè)務(wù)流程再造(BPR)等。還有對分法；0.681法；t檢驗；F檢驗；正交試驗等。日本的5S(6S)管理：“我們沒有第二次機(jī)會再建立第一印象”12/11/202217質(zhì)量管理方法除了以上方法外，還有很多方法，尤其是一些新方法近質(zhì)量管理方法過程控制圖12/11/202218質(zhì)量管理方法過程控制圖12/9/202218質(zhì)量管理方法過程控制圖判斷工序異常的規(guī)則點子落在控制線之外連續(xù)有7個點落在中心線一側(cè)有7個點子連續(xù)上升或下降雖然點子都在控制界限內(nèi)，但其排列有某種周期性的規(guī)律12/11/202219質(zhì)量管理方法過程控制圖12/9/202219質(zhì)量管理方法因果圖

在實際生產(chǎn)中，為了解決質(zhì)量問題，需對影響工作結(jié)果的各種原因進(jìn)行分析，用箭頭表示其因果關(guān)系而作成的魚刺狀的圖，稱為“因果圖”，又稱“魚刺圖”。12/11/202220質(zhì)量管理方法因果圖12/9/202220沖頭防護(hù)圈漏油動力中斷將剔除品放回產(chǎn)品中未執(zhí)行SOP公司政策變化空氣粉塵清潔PVC受污染供戶或工藝變更操作方法變更影響質(zhì)量的因素？？？機(jī)器物料人員環(huán)境方法其他12/11/202221沖頭防護(hù)圈漏油將剔除品公司政策變化空氣粉塵PVC受污染操作方質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán)（戴明環(huán)）P(Plan)–計劃分析現(xiàn)狀PD原因分析確定主要問題AC制定改進(jìn)計劃

D(Do)-實施嚴(yán)格按計劃執(zhí)行

12/11/202222質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán)（戴明環(huán)）12/9/202222質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán)C(Check)–檢查檢查執(zhí)行情況是否達(dá)到預(yù)期目標(biāo)

A(Action)-處理

總結(jié)確認(rèn)，將改進(jìn)的方法形成新的標(biāo)準(zhǔn)程序批準(zhǔn)執(zhí)行遺留問題轉(zhuǎn)入下一個PDCA循環(huán)每循環(huán)一次質(zhì)量管理就提高一步，反復(fù)循環(huán)，螺旋上升，持續(xù)改進(jìn)，永無止境

12/11/202223質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán)12/9/202223質(zhì)量管理方法12/11/202224質(zhì)量管理方法12/9/202224質(zhì)量管理方法12/11/202225質(zhì)量管理方法12/9/202225質(zhì)量管理體系(QMS)的持續(xù)改進(jìn)

顧客

要求

顧客滿意管理職責(zé)資源管理測量/分析/改進(jìn)產(chǎn)品實現(xiàn)產(chǎn)品輸入輸出

增值活動

信息流12/11/202226質(zhì)量管理體系(QMS)的持續(xù)改進(jìn)管理職責(zé)資源測量/分析/改進(jìn)ＴＱＭ工作開展1：標(biāo)準(zhǔn)化工作標(biāo)準(zhǔn)化工作是質(zhì)量管理的基礎(chǔ)工作之一，也是企業(yè)生產(chǎn)技術(shù)管理質(zhì)量管理的依據(jù)。狹義的標(biāo)準(zhǔn)化是指技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)本身，而廣義的標(biāo)準(zhǔn)化則包括技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；管理標(biāo)準(zhǔn)；工作標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是法定體系中的一個重要組成部分，企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)既是法定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，又是法定標(biāo)準(zhǔn)的補充，企業(yè)所有產(chǎn)品都要制訂高于法定標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期進(jìn)行修改。12/11/202227ＴＱＭ工作開展12/9/202227ＴＱＭ工作開展2：計量工作計量工作是統(tǒng)一國家計量制度和統(tǒng)一量值的科學(xué)技術(shù)工作，它同生產(chǎn)、建設(shè)、科研、國防和人民生活各方面都有密切的關(guān)系，計量工作是一項重要的基礎(chǔ)工作，沒有計量工作，量值不能統(tǒng)一，產(chǎn)品質(zhì)量就無法保證，勞動生產(chǎn)率就無法提高，各項經(jīng)濟(jì)指標(biāo)就無法核算，專業(yè)化協(xié)作生產(chǎn)就無法完成。國家規(guī)定的檢定方式：入庫檢定；入室檢定；周期檢定；返還檢定；12/11/202228ＴＱＭ工作開展2：計量工作12/9/202228ＴＱＭ工作開展3：質(zhì)量情報工作認(rèn)識來源實踐，搞好質(zhì)量管理工作，掌握質(zhì)量運動發(fā)展規(guī)律，必須深入實踐，認(rèn)真調(diào)查研究，取得第一性資料，這就要求抓好質(zhì)量情報工作。⑴質(zhì)量情報來源a:生產(chǎn)過程中收集質(zhì)量情報b:使用過程中收集質(zhì)量情報c:留樣觀察工作d:收集國內(nèi)外同類產(chǎn)品的質(zhì)量情報12/11/202229ＴＱＭ工作開展3：質(zhì)量情報工作12/9/202229ＴＱＭ工作開展⑵對質(zhì)量情報的要求a:準(zhǔn)確性：它是質(zhì)量情報工作的生命，如情報不準(zhǔn)，就會給質(zhì)量管理帶來極大影響；b:及時性：由于影響產(chǎn)品質(zhì)量各方面的因素是不斷發(fā)展變化的，只有及時如實反映出來，便于及時采取措施；c:系統(tǒng)性：質(zhì)量情報工作必須做到全面系統(tǒng)，才能使我們切實掌握產(chǎn)品質(zhì)量運動發(fā)展的規(guī)律，積極進(jìn)行預(yù)防；d:質(zhì)量情報的管理：應(yīng)做好情報的收集、整理、分類、歸納，并要建立檔案，實行科學(xué)管理。12/11/202230ＴＱＭ工作開展⑵對質(zhì)量情報的要求12/9/202230ＴＱＭ工作開展4：質(zhì)量責(zé)任制建立健全質(zhì)量責(zé)任制是保證生產(chǎn)、保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段。要對企業(yè)的每個人都明確地規(guī)定他在質(zhì)量工作上的具體任務(wù)、責(zé)任和權(quán)力，以便做到質(zhì)量工作事事有人管；人人有專責(zé)；辦事有標(biāo)準(zhǔn)工作有檢查。5：質(zhì)量教育工作質(zhì)量教育工作是質(zhì)量管理工作又一項基礎(chǔ)工作，它一般包括兩個方面的內(nèi)容：一是技術(shù)培訓(xùn)；另一是理論培訓(xùn)。12/11/202231ＴＱＭ工作開展4：質(zhì)量責(zé)任制12/9/202231GMP與ISO9000的比較相同點

其目的都是保證產(chǎn)品質(zhì)量,確保產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到一定要求，兩者的指導(dǎo)思想是完全一致的；都是通過對產(chǎn)品質(zhì)量的影響因素實施控制來達(dá)到確保產(chǎn)品質(zhì)量的目的;都強(qiáng)調(diào)從事后把關(guān)變?yōu)轭A(yù)防為主,實施工序控制,變管結(jié)果為管因素;都是對生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本要求,而且標(biāo)準(zhǔn)是隨著科學(xué)技術(shù)和生產(chǎn)的發(fā)展而不斷發(fā)展和完善的。12/11/202232GMP與ISO9000的比較相同點12/9/202232GMP與ISO9000的比較不同點性質(zhì)不同。絕大多數(shù)國家和地區(qū)的GMP具有法律效力，而ISO9000則是推薦性技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。使用范圍不同。ISO9000使用于各行各業(yè)，而GMP只適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)。側(cè)重點不同。ISO9000系統(tǒng)性思維管理較強(qiáng)，而GMP則具有較強(qiáng)的針對性和可操作性（專用性標(biāo)準(zhǔn)）。12/11/202233GMP與ISO9000的比較不同點12/9/202233GMP與TQMＧＭＰ的中心內(nèi)容－－藥品質(zhì)量第一?。?！實現(xiàn)這一目的，要求達(dá)到：（1）廠房、環(huán)境潔凈化（2）質(zhì)量管理嚴(yán)格化（3）制藥設(shè)備現(xiàn)代化（4）生產(chǎn)操作程序化（5）各種管理標(biāo)準(zhǔn)化（6）人員培訓(xùn)制度化（7）驗證工作科學(xué)化（8）衛(wèi)生工作經(jīng)?；?2/11/202234GMP與TQMＧＭＰ的中心內(nèi)容－－藥品質(zhì)量第一?。?！12/9GMP與TQMGMP是全面質(zhì)量管理（TQＭ）在藥品生產(chǎn)中的具體化。TQＭ是一切用數(shù)據(jù)說話，貴在一個“全“字，GMP則是要一切有據(jù)可查，貴在一個“嚴(yán)”字。因此可以說，TQＭ是GMP的指導(dǎo)思想，GMP是TQＭ的實施方案。TQＭ強(qiáng)調(diào)顧客滿意，是一種不斷前進(jìn)，積極的進(jìn)攻型質(zhì)量管理，而藥品是一種特殊的產(chǎn)品，它的顧客不能自己決定如何才能滿意，必須按照既定的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)，它是一種預(yù)防出錯的防守型的質(zhì)量管理12/11/202235GMP與TQMGMP是全面質(zhì)量管理（TQＭ）在藥品生產(chǎn)ＱＡ與ＱＣQA（qualityassurance）—其主要工作是文件制訂、審查、監(jiān)督和成品審核簽發(fā)、原輔料包材取樣驗收、供應(yīng)商審計、自檢、驗證、現(xiàn)場監(jiān)管、偏差處理、ＱＭＳ監(jiān)控。文件執(zhí)行中的“警察”，部門間溝通的“橋梁”QC（qualitycontral）—利用微生物、物理學(xué)和化學(xué)鑒定等方面，對質(zhì)量進(jìn)行控制。質(zhì)量“衛(wèi)士”12/11/202236ＱＡ與ＱＣQA（qualityassurance）—其主藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體：藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)是藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體：1、生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供科學(xué)、規(guī)范、可行的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書。2、各環(huán)節(jié)嚴(yán)格執(zhí)行相應(yīng)規(guī)范。藥品監(jiān)督管理部門依法監(jiān)督各責(zé)任主體落實其責(zé)任。12/11/202237藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體：藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制的要素：1、如何確保生產(chǎn)企業(yè)提供的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書的科學(xué)性、規(guī)范性和可行性－－事前控制。2、如何保證規(guī)范的落實－－監(jiān)督管理－－事后控制。12/11/202238藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制的要素：12/9/202238藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容（以化學(xué)藥為例）

原料藥的制備工藝研究

原料藥的結(jié)構(gòu)確證的研究劑型的選擇和處方工藝的研究質(zhì)量控制的方法學(xué)研究穩(wěn)定性研究包材的選擇研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與修訂12/11/202239藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容（以化學(xué)藥為例）12/9/藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究－－－－是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)

為藥物研發(fā)過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究等提供合格的原料藥。

為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息支持。

提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。12/11/202240藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究12/9/202240藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究主要內(nèi)容：

(1)確定目標(biāo)化合物(2)設(shè)計合成路線(3)制備目標(biāo)化合物(4)結(jié)構(gòu)確證(5)工藝優(yōu)化(6)中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)12/11/202241藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究12/9/202241藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究核心內(nèi)容和要求主要有：（1）工藝路線的選擇（2）起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求（3）中間體質(zhì)量控制的研究（4）工藝的優(yōu)化與放大（5）工藝數(shù)據(jù)的積累和分析（6）雜質(zhì)分析（7）產(chǎn)品的精制（8）工藝的綜合分析（9）“三廢”處理方案12/11/202242藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究12/9/202242藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究評價要素：

確定的目標(biāo)化合物

工藝選擇的依據(jù)

不同規(guī)模的真實與完整的制備工藝

中間體的質(zhì)量控制

有機(jī)溶劑的使用情況

關(guān)鍵原料和試劑的來源及標(biāo)準(zhǔn)

可能的有機(jī)和無機(jī)雜質(zhì)

真實完整系統(tǒng)的數(shù)據(jù)積累12/11/202243藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究12/9/202243藥品質(zhì)量控制質(zhì)量控制的方法學(xué)研究目的：

制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

指導(dǎo)生產(chǎn)工藝的完善研究內(nèi)容：

與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的理化性質(zhì)研究

鑒別研究

檢查研究

含量（效價）測定研究12/11/202244藥品質(zhì)量控制質(zhì)量控制的方法學(xué)研究12/9/202244藥品質(zhì)量控制質(zhì)量控制的方法學(xué)研究要求：

研究內(nèi)容的全面性（充分考慮藥物的化學(xué)特征、劑型特征、工藝過程、標(biāo)準(zhǔn)要素等）

方法學(xué)研究的科學(xué)性與可行性

（1）充分體現(xiàn)方法學(xué)研究的規(guī)范化過程，包括方法的選擇、方法的驗證、數(shù)據(jù)的積累。（2）充分體現(xiàn)方法學(xué)研究的階段性與系統(tǒng)性的統(tǒng)一。12/11/202245藥品質(zhì)量控制質(zhì)量控制的方法學(xué)研究12/9/202245藥品質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂－－研制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的三要素：真?zhèn)?、純度、品質(zhì)。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂是在質(zhì)量控制方法學(xué)研究的基礎(chǔ)上，充分考慮藥品安全有效性的要求，以及生產(chǎn)、流通和使用環(huán)節(jié)的影響，確定控制藥品質(zhì)量的項目和限度，制定出合理、可行，并能反映藥品特征的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。隨著藥物研發(fā)進(jìn)程的深入，方法學(xué)研究的完善和技術(shù)發(fā)展的要求，須對藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。12/11/202246藥品質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂12/9/202246藥品質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂評價要素：

項目設(shè)定的針對性和全面性

檢測方法的科學(xué)和可行性

限度確定的依據(jù)及合理性

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語

起草說明的規(guī)范性等12/11/202247藥品質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂12/9/202247驗證◆藥品生產(chǎn)驗證的內(nèi)容應(yīng)包括廠房、設(shè)施驗證、水系統(tǒng)驗證、生產(chǎn)工藝驗證、設(shè)備驗證、清潔方法驗證等?！趄炞C文件內(nèi)容驗證方案、驗證報告、驗證記錄及驗證結(jié)果?！糁扑幵O(shè)備驗證確認(rèn)的內(nèi)容（1）予確認(rèn)；（2）安裝確認(rèn)；（3）運行確認(rèn)；（4）性能確認(rèn)。在完成以上確認(rèn)程序后，由廠GMP認(rèn)證委員會簽發(fā)準(zhǔn)予使用的證書?！粼衮炞C指一項工藝、一個系統(tǒng)、一臺設(shè)備或材料、經(jīng)過驗證合格后，準(zhǔn)予使用，在使用一個階段后進(jìn)行的再次驗證。其目的在于證實已驗證狀態(tài)未發(fā)生變化。對關(guān)健工序，往往需要定期再驗證。

12/11/202248驗證◆藥品生產(chǎn)驗證的內(nèi)容12/9/202248驗證◆廠房設(shè)施驗證內(nèi)容

（1）溫度；（2）相對濕度；（3）換氣次數(shù)；（4）過濾器等級；（5）照度；（6）噪聲；（7）不同潔凈級別區(qū)域的壓力差；（8）塵埃粒子數(shù)；（9）微生物數(shù)等?！羯a(chǎn)工藝驗證在水系統(tǒng)、HVAC系統(tǒng)、設(shè)備、檢驗儀器、計量器具驗證之后進(jìn)行。目的是對有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工序進(jìn)行驗證以證明在規(guī)定的工藝條件下，能如終如生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。

（1）驗證各關(guān)鍵工序工藝條件的可控性；

（2）物料收率與消耗的穩(wěn)定性；

（3）中間產(chǎn)品或成品的性能的符合必性。12/11/202249驗證◆廠房設(shè)施驗證內(nèi)容

（1）溫度；（2）相對濕度；（3）換自檢為了保證企業(yè)ＱＭＳ的有效性，使藥品生產(chǎn)全過程能得到始終如一的控制，在GMP實施過程中，每隔一個周期，組織專人對本企業(yè)GMP實施情況，作一次全面自查，或?qū)ζ髽I(yè)的重大質(zhì)量問題列出來，進(jìn)行整改，隨后進(jìn)行抽查或隨訪，并記錄其結(jié)果。在下一個周期自查時，先檢查上一次查出的問題是否已經(jīng)整改，整改中有什么問題，同時將本次查出的問題一并列出來作為再次整改內(nèi)容。每次自查結(jié)果和整改方案，均要作詳細(xì)記錄。12/11/202250自檢為了保證企業(yè)ＱＭＳ的有效性，使藥品生產(chǎn)全過程能得到產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察對象：經(jīng)正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的成品由經(jīng)授權(quán)的人員擔(dān)任此項工作穩(wěn)定性試驗方案：規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、檢驗周期、考察批次、每批數(shù)量、考察頻次與時限，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，取樣方法與數(shù)量，考察項目、考察方式等。方案經(jīng)批準(zhǔn)后執(zhí)行。考察方式：①影響因素試驗②加速試驗③室溫留樣考察12/11/202251產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察對象：經(jīng)正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的成品12/9/20產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察、記錄與報告①嚴(yán)格按穩(wěn)定性試驗方案進(jìn)行試驗并做好考察記錄。②每年做一次考察小結(jié)③總結(jié)：試驗結(jié)束后，對試驗進(jìn)行分析（數(shù)理統(tǒng)計學(xué)處理）、評定、作出結(jié)論。④穩(wěn)定性試驗報告。⑤所有資料歸檔保存。12/11/202252產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察、記錄與報告12/9/20225產(chǎn)品質(zhì)量檔案凡正式生產(chǎn)的產(chǎn)品（包括試產(chǎn)品種在內(nèi)）都應(yīng)建立產(chǎn)品質(zhì)量檔案，產(chǎn)品質(zhì)量檔案主要內(nèi)容：產(chǎn)品概況與特點藥品的申請和審批文件批準(zhǔn)文號及標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝路線和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變革檢驗方法的改進(jìn)質(zhì)量指標(biāo)完成情況及與國內(nèi)外先進(jìn)水平和實物質(zhì)量水平對比的差距穩(wěn)定性考察結(jié)果和質(zhì)量惡性循環(huán)分析報告重大質(zhì)量事故、返工退貨收回情況用戶意見、用戶訪問記錄提高質(zhì)量的試驗總結(jié)、創(chuàng)優(yōu)、創(chuàng)名牌資料其他12/11/202253產(chǎn)品質(zhì)量檔案凡正式生產(chǎn)的產(chǎn)品（包括試產(chǎn)品種在內(nèi)）都應(yīng)建立產(chǎn)生產(chǎn)過程監(jiān)控監(jiān)控主要內(nèi)容

a生產(chǎn)指令與現(xiàn)場生產(chǎn)一致；b物料外觀、標(biāo)志、放置；c稱量復(fù)核（抽查）；d批號管理；e質(zhì)量監(jiān)控點的檢查和文件執(zhí)行情況；f物料平衡；g加工時間控制符合工藝規(guī)定；h生產(chǎn)衛(wèi)生（個人，環(huán)境，設(shè)備，工房，工藝衛(wèi)生）；i計量器具的校正，核對合格證；j狀態(tài)標(biāo)記正確；k水質(zhì)監(jiān)控（取樣點，時間間隔）；l生產(chǎn)條件（溫濕度、靜壓差，真空度，壓縮空氣等）；m重新加工；n偏差分析；o清場檢查；

12/11/202254生產(chǎn)過程監(jiān)控監(jiān)控主要內(nèi)容12/9/202254偏差處理偏差處理范圍－－適用于生產(chǎn)過程中一切偏差。包括：物料平衡超出收率的合格范圍生產(chǎn)過程時間控制超出工藝規(guī)定范圍生產(chǎn)過程條件發(fā)生偏移、變化生產(chǎn)過程中設(shè)備突然異常，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀、工序加工）發(fā)生偏移跑料標(biāo)簽實用數(shù)、剩數(shù)、殘損數(shù)之和與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額生產(chǎn)中一切異常12/11/202255偏差處理偏差處理范圍－－適用于生產(chǎn)過程中一切偏差。包括：12偏差處理偏差處理原則－－確認(rèn)不影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，符合偏差允許范圍之內(nèi)。偏差處理程序（１）凡發(fā)生偏差時，必須由發(fā)放人填寫偏差通知單，寫明品名、批號、規(guī)格、批量、工序、偏差內(nèi)容、發(fā)生的過程及原因、地點，填表人簽字、日期。將偏差通知單交給車間管理人員，并通知車間技術(shù)主任及質(zhì)監(jiān)員。（２）車間主任及車間管理員會同有關(guān)人員進(jìn)行調(diào)查，根據(jù)調(diào)查結(jié)果提出處理建議：確認(rèn)不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量情況下繼續(xù)加工／進(jìn)行重新加工／采取再回收，或采取補救措施。確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)報廢或銷毀。（３）車間技術(shù)人員將上述處理建議（必要時應(yīng)驗證），寫出書面報告，一式兩份，經(jīng)車間文件主任簽字后附于偏差通知單之后，報質(zhì)管部，經(jīng)該部門負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)、簽字（必要時需經(jīng)廠技術(shù)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)、簽字）一份留質(zhì)管部，一份送回車間。（４）車間按批準(zhǔn)的建議組織實施。措施實施過程要在車間技術(shù)人員和質(zhì)管部質(zhì)監(jiān)員的控制下進(jìn)行。并詳細(xì)記入批記錄，同時將偏差報告單及調(diào)查報告和處理措施及實施結(jié)果等附于批記錄之后。若調(diào)查發(fā)現(xiàn)有可能與本批次前后的批次的產(chǎn)品有關(guān)連時，則必須立即通知質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人，采取措施停止相關(guān)批次的放行，直至調(diào)查確認(rèn)與之無關(guān)方可放行。12/11/202256偏差處理偏差處理原則－－確認(rèn)不影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，符合偏差允物料監(jiān)控（1）藥品生產(chǎn)用的材料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制訂管理制度。倉庫應(yīng)由專人按物料管理內(nèi)容進(jìn)行進(jìn)廠的原輔料、包裝材料（包括標(biāo)簽和使用說明書）的驗收、保管、請檢、發(fā)放和退料處理，不合格品不得發(fā)放使用，應(yīng)作退貨或監(jiān)督銷毀等處理。進(jìn)口原料應(yīng)有口岸藥品檢驗所的檢驗報告單。（2）車間應(yīng)由專人按批生產(chǎn)指令單，批包裝指令單內(nèi)容負(fù)責(zé)原輔料、包裝材料的領(lǐng)取、驗收和使用。12/11/202257物料監(jiān)控（1）藥品生產(chǎn)用的材料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制供應(yīng)商質(zhì)量審計對供應(yīng)商資質(zhì),產(chǎn)品（或供應(yīng)商品）的質(zhì)量，生產(chǎn)過程或商品經(jīng)營過程以及質(zhì)量保證體系，廠房或經(jīng)銷單位經(jīng)營場所，設(shè)備及設(shè)施和質(zhì)量保證體系是否與預(yù)期質(zhì)量管理要求相一致的情況等進(jìn)行審查。與經(jīng)過質(zhì)量審計，評估合格的供應(yīng)廠商建立穩(wěn)定的供應(yīng)關(guān)系。12/11/202258供應(yīng)商質(zhì)量審計對供應(yīng)商資質(zhì),產(chǎn)品（或供應(yīng)商品）的質(zhì)量，生產(chǎn)過處理投訴與不良反應(yīng)報告對用戶質(zhì)量投訴材料及調(diào)查結(jié)果應(yīng)有詳細(xì)記錄資料并歸檔，對藥品不良反應(yīng)應(yīng)及時向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。用戶投訴處理負(fù)責(zé)人每年要將年度用戶投訴、產(chǎn)品退貨和用戶專訪活動的記錄、資料作書面總結(jié)分析，報主管部門和有關(guān)部門，連同原始材料及總結(jié)分析報告，分類歸檔保存。建立用戶投訴和不良反應(yīng)登記處理表，要分類登記編號，建立臺帳，按月季、年度作檢查，總結(jié)處理。12/11/202259處理投訴與不良反應(yīng)報告對用戶質(zhì)量投訴材料及調(diào)查結(jié)果應(yīng)有詳細(xì)Discuss:做一名合格的QA做T型人才知識廣博又專深。法規(guī)、藥品檢驗、衛(wèi)生學(xué)、生產(chǎn)工藝、崗位操作法(SOP)、管理學(xué)、工效學(xué)、IT等知識。管理過硬相比較其它部門，化驗室很有特色：人員素質(zhì)一般要較其它部門要高，管理的難度就高，必須用好方法。良好的溝通協(xié)調(diào)交際能力?！皶灾苑?，動之以理”,QA要善于作一個“說客”，從而實現(xiàn)質(zhì)量管理目標(biāo)。12/11/202260Discuss:做一名合格的QA做T型人才12/9/2022

藥品質(zhì)量管理&質(zhì)量控制12/11/202261藥品質(zhì)量管理&質(zhì)量控制12/9/20221藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程是指為了確保藥品質(zhì)量萬無一失，綜合運用藥學(xué)、工程學(xué)、管理學(xué)及相關(guān)的科學(xué)理論和技術(shù)手段，對生產(chǎn)中影響藥品質(zhì)量的各種因素進(jìn)行具體的規(guī)范化控制的過程。12/11/202262藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程是指為了確保藥品質(zhì)量萬無一失，綜合運用藥

藥品的特殊性

藥品的專屬性對癥治療,患什么病用什么藥,較難互相替代藥品的復(fù)雜性要在種類繁多的藥品中選擇對癥藥品非常復(fù)雜,稍有不慎就會造成嚴(yán)重后果藥品的兩重性防病治病不良反應(yīng)12/11/202263藥品的特殊性藥品的專屬性12/9藥品的特殊性藥品質(zhì)量的隱蔽性藥品質(zhì)量的優(yōu)劣只能由專業(yè)人員采用專業(yè)的設(shè)備和方法進(jìn)行鑒別,一般人不具備鑒定能力藥品檢驗的局限性再完善的檢驗方案也只是抽檢,無法完全代表整批藥品的質(zhì)量藥品的限時性及時提供過期報廢12/11/202264藥品的特殊性藥品質(zhì)量的隱蔽性12/9/20224藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理是一個復(fù)雜的體系，是一個大的系統(tǒng)工程。至少包括五個子系統(tǒng)，從藥品的研究(GLP/GCP)開始，經(jīng)過生產(chǎn)(GMP/GAP)、經(jīng)營(GSP)、使用(GUP)、最后是藥品上市后的再評價(ADR)。只有這五個階段的質(zhì)量都得到可靠的保證，整個藥品的質(zhì)量才可萬無一失。它們構(gòu)成了藥品質(zhì)量管理的完整鏈環(huán)。12/11/202265藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理是一個復(fù)雜的體系，是一個大的系統(tǒng)藥品質(zhì)量管理體系臨床前階段：化學(xué)藥學(xué)毒理學(xué)臨床階段：一期(確認(rèn)藥學(xué)作用和安全性)二期(劑量研究，50-100病例)三期(對照試驗，500-5000病例)藥政審查(資料和工廠)生產(chǎn)/四期臨床商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)銷商藥政檢查醫(yī)藥/消費者GLP藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GMP/GCPGMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范GUP醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制管理規(guī)范GPP優(yōu)良藥房工作規(guī)范新藥證書生產(chǎn)許可證批準(zhǔn)/轉(zhuǎn)正12/11/202266藥品質(zhì)量管理體系臨床前階段：臨床階段：藥政審查生產(chǎn)質(zhì)量管理概述12/11/202267質(zhì)量管理概述12/9/20227質(zhì)量的定義與概念一組固有特性滿足要求的程度(ISO9000:2000)。特性：可區(qū)分的特征，可以是固有的或賦予，可以是定性或定量的。要求：明示的、通常隱含的或必須履行的需求或期望。12/11/202268質(zhì)量的定義與概念12/9/20228影響質(zhì)量的四個方面開發(fā)設(shè)計過程質(zhì)量，該過程質(zhì)量是形成產(chǎn)品固有質(zhì)量的先行性和決定性因素。制造過程質(zhì)量，該過程質(zhì)量是指形成的產(chǎn)品實體符合設(shè)計質(zhì)量要求的程度，其取決于制造過程中每一個環(huán)節(jié)、每一個步驟的質(zhì)量。服務(wù)過程質(zhì)量，提高服務(wù)過程質(zhì)量是使產(chǎn)品固有質(zhì)量得到有效發(fā)揮的重要環(huán)節(jié)。使用過程質(zhì)量，指產(chǎn)品在使用過程中，其使用價值得以充分發(fā)揮的程度。12/11/202269影響質(zhì)量的四個方面開發(fā)設(shè)計過程質(zhì)量，該過程質(zhì)量是形成產(chǎn)品固有質(zhì)量管理的發(fā)展歷程質(zhì)量檢驗階段事后檢驗(20世紀(jì)初至30年代末)統(tǒng)計質(zhì)量管理(SQC)階段過程控制(20世紀(jì)40-50年代)最終檢驗

事前預(yù)防全面質(zhì)量管理(TQM)階段過程控制(20世紀(jì)60年代至今)最終檢驗

12/11/202270質(zhì)量管理的發(fā)展歷程12/9/202210全面質(zhì)量管理(TQM)的特點1、全員性：各部門應(yīng)在責(zé)任范圍內(nèi)全面掌握質(zhì)量管理，變少數(shù)人檢驗為全體職工參加。（1）領(lǐng)導(dǎo)確定方針、制定計劃、做出決策；（2）技術(shù)與管理人員應(yīng)立足本職當(dāng)好參謀；現(xiàn)場工人應(yīng)立足生產(chǎn)崗位，不為下工序添麻煩，開展QC小組活動。2、全過程：質(zhì)量環(huán)包括的各個環(huán)節(jié)都要涉及到。3、全面性：（1）用戶滿意的質(zhì)量，QCDS（Quality,cost,delivery,service）；（2）不僅包括產(chǎn)品質(zhì)量，也包括服務(wù)質(zhì)量和工作質(zhì)量，其中工作質(zhì)量更重要，它是產(chǎn)品質(zhì)量的保證，外部質(zhì)量與內(nèi)部質(zhì)量（久米均提出）就是工作質(zhì)量的最好說明。4、科學(xué)多樣的管理方法：（1）5W1H；（2）QC小組，質(zhì)量月；（3）各種統(tǒng)計方法。12/11/202271全面質(zhì)量管理(TQM)的特點1、全員性：各部門應(yīng)在責(zé)任范圍內(nèi)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制（QC）定義：

質(zhì)量管理的一部分，致力于滿足質(zhì)量要求。

－ISO9000:2000

質(zhì)量控制的目標(biāo)就是確保產(chǎn)品的質(zhì)量能滿足顧客、法律法規(guī)等方面所提出的質(zhì)量要求（如適用性、可靠性、安全性等）。12/11/202272質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制（QC）定義：12/9/20221質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制職責(zé)（GMP）：制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度制定檢驗用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚⒌味ㄒ?、培養(yǎng)基、實驗動物等管理辦法對物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢驗、留樣，并出具檢驗報告檢測潔凈區(qū)塵粒數(shù)和微生物數(shù)評價原料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定藥物貯存期/藥品有效期提供數(shù)據(jù)12/11/202273質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制職責(zé)（GMP）：12/9/2022質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證（QA）定義：質(zhì)量管理的一部分，致力于提高質(zhì)量要求會得到滿足的信任。－ISO9000:2000

隨著技術(shù)的發(fā)展，許多產(chǎn)品的質(zhì)量性能已不能僅僅通過檢驗來鑒定。企業(yè)必須通過各種質(zhì)量活動，對產(chǎn)品設(shè)計、生產(chǎn)等各環(huán)節(jié)進(jìn)行管理，使客戶建立信心，相信提供的產(chǎn)品能達(dá)到所規(guī)定的質(zhì)量要求。12/11/202274質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證（QA）定義：12/9/20221質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證職責(zé)（GMP）：文件管理決定物料和中間產(chǎn)品的使用審核批生產(chǎn)記錄，決定成品的釋放適合不合格品處理程序?qū)徍?、校對藥品?biāo)簽、說明書藥品質(zhì)量投訴處理供應(yīng)商質(zhì)量審計組織企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量體系自檢12/11/202275質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證職責(zé)（GMP）：12/9/2022目前，質(zhì)量管理中廣泛使用各種方法，統(tǒng)計方法是重要的組成部分。常用的質(zhì)量管理方法有所謂的老七種工具，具體包括因果圖、排列圖、直方圖、控制圖、散布圖、分層圖、調(diào)查表；還有新七種工具，具體包括：關(guān)聯(lián)圖法、KJ法、系統(tǒng)圖法、矩陣圖法、矩陣數(shù)據(jù)分析法、PDPC法、矢線圖法。

質(zhì)量管理方法

12/11/202276目前，質(zhì)量管理中廣泛使用各種方法，統(tǒng)計方法是重要質(zhì)量管理方法除了以上方法外，還有很多方法，尤其是一些新方法近年來得到了廣泛的關(guān)注，具體包括：質(zhì)量功能展開(QFD)、田口方法、故障模式和影響分析(FMEA)、頭腦風(fēng)暴法(Brainstorming)、六西格瑪法(6σ)、水平對比法(Benchmarking)、業(yè)務(wù)流程再造(BPR)等。還有對分法；0.681法；t檢驗；F檢驗；正交試驗等。日本的5S(6S)管理：“我們沒有第二次機(jī)會再建立第一印象”12/11/202277質(zhì)量管理方法除了以上方法外，還有很多方法，尤其是一些新方法近質(zhì)量管理方法過程控制圖12/11/202278質(zhì)量管理方法過程控制圖12/9/202218質(zhì)量管理方法過程控制圖判斷工序異常的規(guī)則點子落在控制線之外連續(xù)有7個點落在中心線一側(cè)有7個點子連續(xù)上升或下降雖然點子都在控制界限內(nèi)，但其排列有某種周期性的規(guī)律12/11/202279質(zhì)量管理方法過程控制圖12/9/202219質(zhì)量管理方法因果圖

在實際生產(chǎn)中，為了解決質(zhì)量問題，需對影響工作結(jié)果的各種原因進(jìn)行分析，用箭頭表示其因果關(guān)系而作成的魚刺狀的圖，稱為“因果圖”，又稱“魚刺圖”。12/11/202280質(zhì)量管理方法因果圖12/9/202220沖頭防護(hù)圈漏油動力中斷將剔除品放回產(chǎn)品中未執(zhí)行SOP公司政策變化空氣粉塵清潔PVC受污染供戶或工藝變更操作方法變更影響質(zhì)量的因素？？？機(jī)器物料人員環(huán)境方法其他12/11/202281沖頭防護(hù)圈漏油將剔除品公司政策變化空氣粉塵PVC受污染操作方質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán)（戴明環(huán)）P(Plan)–計劃分析現(xiàn)狀PD原因分析確定主要問題AC制定改進(jìn)計劃

D(Do)-實施嚴(yán)格按計劃執(zhí)行

12/11/202282質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán)（戴明環(huán)）12/9/202222質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán)C(Check)–檢查檢查執(zhí)行情況是否達(dá)到預(yù)期目標(biāo)

A(Action)-處理

總結(jié)確認(rèn)，將改進(jìn)的方法形成新的標(biāo)準(zhǔn)程序批準(zhǔn)執(zhí)行遺留問題轉(zhuǎn)入下一個PDCA循環(huán)每循環(huán)一次質(zhì)量管理就提高一步，反復(fù)循環(huán)，螺旋上升，持續(xù)改進(jìn)，永無止境

12/11/202283質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán)12/9/202223質(zhì)量管理方法12/11/202284質(zhì)量管理方法12/9/202224質(zhì)量管理方法12/11/202285質(zhì)量管理方法12/9/202225質(zhì)量管理體系(QMS)的持續(xù)改進(jìn)

顧客

要求

顧客滿意管理職責(zé)資源管理測量/分析/改進(jìn)產(chǎn)品實現(xiàn)產(chǎn)品輸入輸出

增值活動

信息流12/11/202286質(zhì)量管理體系(QMS)的持續(xù)改進(jìn)管理職責(zé)資源測量/分析/改進(jìn)ＴＱＭ工作開展1：標(biāo)準(zhǔn)化工作標(biāo)準(zhǔn)化工作是質(zhì)量管理的基礎(chǔ)工作之一，也是企業(yè)生產(chǎn)技術(shù)管理質(zhì)量管理的依據(jù)。狹義的標(biāo)準(zhǔn)化是指技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)本身，而廣義的標(biāo)準(zhǔn)化則包括技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；管理標(biāo)準(zhǔn)；工作標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是法定體系中的一個重要組成部分，企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)既是法定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，又是法定標(biāo)準(zhǔn)的補充，企業(yè)所有產(chǎn)品都要制訂高于法定標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期進(jìn)行修改。12/11/202287ＴＱＭ工作開展12/9/202227ＴＱＭ工作開展2：計量工作計量工作是統(tǒng)一國家計量制度和統(tǒng)一量值的科學(xué)技術(shù)工作，它同生產(chǎn)、建設(shè)、科研、國防和人民生活各方面都有密切的關(guān)系，計量工作是一項重要的基礎(chǔ)工作，沒有計量工作，量值不能統(tǒng)一，產(chǎn)品質(zhì)量就無法保證，勞動生產(chǎn)率就無法提高，各項經(jīng)濟(jì)指標(biāo)就無法核算，專業(yè)化協(xié)作生產(chǎn)就無法完成。國家規(guī)定的檢定方式：入庫檢定；入室檢定；周期檢定；返還檢定；12/11/202288ＴＱＭ工作開展2：計量工作12/9/202228ＴＱＭ工作開展3：質(zhì)量情報工作認(rèn)識來源實踐，搞好質(zhì)量管理工作，掌握質(zhì)量運動發(fā)展規(guī)律，必須深入實踐，認(rèn)真調(diào)查研究，取得第一性資料，這就要求抓好質(zhì)量情報工作。⑴質(zhì)量情報來源a:生產(chǎn)過程中收集質(zhì)量情報b:使用過程中收集質(zhì)量情報c:留樣觀察工作d:收集國內(nèi)外同類產(chǎn)品的質(zhì)量情報12/11/202289ＴＱＭ工作開展3：質(zhì)量情報工作12/9/202229ＴＱＭ工作開展⑵對質(zhì)量情報的要求a:準(zhǔn)確性：它是質(zhì)量情報工作的生命，如情報不準(zhǔn)，就會給質(zhì)量管理帶來極大影響；b:及時性：由于影響產(chǎn)品質(zhì)量各方面的因素是不斷發(fā)展變化的，只有及時如實反映出來，便于及時采取措施；c:系統(tǒng)性：質(zhì)量情報工作必須做到全面系統(tǒng)，才能使我們切實掌握產(chǎn)品質(zhì)量運動發(fā)展的規(guī)律，積極進(jìn)行預(yù)防；d:質(zhì)量情報的管理：應(yīng)做好情報的收集、整理、分類、歸納，并要建立檔案，實行科學(xué)管理。12/11/202290ＴＱＭ工作開展⑵對質(zhì)量情報的要求12/9/202230ＴＱＭ工作開展4：質(zhì)量責(zé)任制建立健全質(zhì)量責(zé)任制是保證生產(chǎn)、保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段。要對企業(yè)的每個人都明確地規(guī)定他在質(zhì)量工作上的具體任務(wù)、責(zé)任和權(quán)力，以便做到質(zhì)量工作事事有人管；人人有專責(zé)；辦事有標(biāo)準(zhǔn)工作有檢查。5：質(zhì)量教育工作質(zhì)量教育工作是質(zhì)量管理工作又一項基礎(chǔ)工作，它一般包括兩個方面的內(nèi)容：一是技術(shù)培訓(xùn)；另一是理論培訓(xùn)。12/11/202291ＴＱＭ工作開展4：質(zhì)量責(zé)任制12/9/202231GMP與ISO9000的比較相同點

其目的都是保證產(chǎn)品質(zhì)量,確保產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到一定要求，兩者的指導(dǎo)思想是完全一致的；都是通過對產(chǎn)品質(zhì)量的影響因素實施控制來達(dá)到確保產(chǎn)品質(zhì)量的目的;都強(qiáng)調(diào)從事后把關(guān)變?yōu)轭A(yù)防為主,實施工序控制,變管結(jié)果為管因素;都是對生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本要求,而且標(biāo)準(zhǔn)是隨著科學(xué)技術(shù)和生產(chǎn)的發(fā)展而不斷發(fā)展和完善的。12/11/202292GMP與ISO9000的比較相同點12/9/202232GMP與ISO9000的比較不同點性質(zhì)不同。絕大多數(shù)國家和地區(qū)的GMP具有法律效力，而ISO9000則是推薦性技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。使用范圍不同。ISO9000使用于各行各業(yè)，而GMP只適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)。側(cè)重點不同。ISO9000系統(tǒng)性思維管理較強(qiáng)，而GMP則具有較強(qiáng)的針對性和可操作性（專用性標(biāo)準(zhǔn)）。12/11/202293GMP與ISO9000的比較不同點12/9/202233GMP與TQMＧＭＰ的中心內(nèi)容－－藥品質(zhì)量第一?。?！實現(xiàn)這一目的，要求達(dá)到：（1）廠房、環(huán)境潔凈化（2）質(zhì)量管理嚴(yán)格化（3）制藥設(shè)備現(xiàn)代化（4）生產(chǎn)操作程序化（5）各種管理標(biāo)準(zhǔn)化（6）人員培訓(xùn)制度化（7）驗證工作科學(xué)化（8）衛(wèi)生工作經(jīng)?；?2/11/202294GMP與TQMＧＭＰ的中心內(nèi)容－－藥品質(zhì)量第一?。?！12/9GMP與TQMGMP是全面質(zhì)量管理（TQＭ）在藥品生產(chǎn)中的具體化。TQＭ是一切用數(shù)據(jù)說話，貴在一個“全“字，GMP則是要一切有據(jù)可查，貴在一個“嚴(yán)”字。因此可以說，TQＭ是GMP的指導(dǎo)思想，GMP是TQＭ的實施方案。TQＭ強(qiáng)調(diào)顧客滿意，是一種不斷前進(jìn)，積極的進(jìn)攻型質(zhì)量管理，而藥品是一種特殊的產(chǎn)品，它的顧客不能自己決定如何才能滿意，必須按照既定的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)，它是一種預(yù)防出錯的防守型的質(zhì)量管理12/11/202295GMP與TQMGMP是全面質(zhì)量管理（TQＭ）在藥品生產(chǎn)ＱＡ與ＱＣQA（qualityassurance）—其主要工作是文件制訂、審查、監(jiān)督和成品審核簽發(fā)、原輔料包材取樣驗收、供應(yīng)商審計、自檢、驗證、現(xiàn)場監(jiān)管、偏差處理、ＱＭＳ監(jiān)控。文件執(zhí)行中的“警察”，部門間溝通的“橋梁”QC（qualitycontral）—利用微生物、物理學(xué)和化學(xué)鑒定等方面，對質(zhì)量進(jìn)行控制。質(zhì)量“衛(wèi)士”12/11/202296ＱＡ與ＱＣQA（qualityassurance）—其主藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體：藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)是藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體：1、生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供科學(xué)、規(guī)范、可行的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書。2、各環(huán)節(jié)嚴(yán)格執(zhí)行相應(yīng)規(guī)范。藥品監(jiān)督管理部門依法監(jiān)督各責(zé)任主體落實其責(zé)任。12/11/202297藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體：藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制的要素：1、如何確保生產(chǎn)企業(yè)提供的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書的科學(xué)性、規(guī)范性和可行性－－事前控制。2、如何保證規(guī)范的落實－－監(jiān)督管理－－事后控制。12/11/202298藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制的要素：12/9/202238藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容（以化學(xué)藥為例）

原料藥的制備工藝研究

原料藥的結(jié)構(gòu)確證的研究劑型的選擇和處方工藝的研究質(zhì)量控制的方法學(xué)研究穩(wěn)定性研究包材的選擇研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與修訂12/11/202299藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容（以化學(xué)藥為例）12/9/藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究－－－－是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)

為藥物研發(fā)過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究等提供合格的原料藥。

為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息支持。

提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。12/11/2022100藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究12/9/202240藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究主要內(nèi)容：

(1)確定目標(biāo)化合物(2)設(shè)計合成路線(3)制備目標(biāo)化合物(4)結(jié)構(gòu)確證(5)工藝優(yōu)化(6)中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)12/11/2022101藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究12/9/202241藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究核心內(nèi)容和要求主要有：（1）工藝路線的選擇（2）起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求（3）中間體質(zhì)量控制的研究（4）工藝的優(yōu)化與放大（5）工藝數(shù)據(jù)的積累和分析（6）雜質(zhì)分析（7）產(chǎn)品的精制（8）工藝的綜合分析（9）“三廢”處理方案12/11/2022102藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究12/9/202242藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究評價要素：

確定的目標(biāo)化合物

工藝選擇的依據(jù)

不同規(guī)模的真實與完整的制備工藝

中間體的質(zhì)量控制

有機(jī)溶劑的使用情況

關(guān)鍵原料和試劑的來源及標(biāo)準(zhǔn)

可能的有機(jī)和無機(jī)雜質(zhì)

真實完整系統(tǒng)的數(shù)據(jù)積累12/11/2022103藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究12/9/202243藥品質(zhì)量控制質(zhì)量控制的方法學(xué)研究目的：

制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

指導(dǎo)生產(chǎn)工藝的完善研究內(nèi)容：

與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的理化性質(zhì)研究

鑒別研究

檢查研究

含量（效價）測定研究12/11/2022104藥品質(zhì)量控制質(zhì)量控制的方法學(xué)研究12/9/202244藥品質(zhì)量控制質(zhì)量控制的方法學(xué)研究要求：

研究內(nèi)容的全面性（充分考慮藥物的化學(xué)特征、劑型特征、工藝過程、標(biāo)準(zhǔn)要素等）

方法學(xué)研究的科學(xué)性與可行性

（1）充分體現(xiàn)方法學(xué)研究的規(guī)范化過程，包括方法的選擇、方法的驗證、數(shù)據(jù)的積累。（2）充分體現(xiàn)方法學(xué)研究的階段性與系統(tǒng)性的統(tǒng)一。12/11/2022105藥品質(zhì)量控制質(zhì)量控制的方法學(xué)研究12/9/202245藥品質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂－－研制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的三要素：真?zhèn)?、純度、品質(zhì)。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂是在質(zhì)量控制方法學(xué)研究的基礎(chǔ)上，充分考慮藥品安全有效性的要求，以及生產(chǎn)、流通和使用環(huán)節(jié)的影響，確定控制藥品質(zhì)量的項目和限度，制定出合理、可行，并能反映藥品特征的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。隨著藥物研發(fā)進(jìn)程的深入，方法學(xué)研究的完善和技術(shù)發(fā)展的要求，須對藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。12/11/2022106藥品質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂12/9/202246藥品質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂評價要素：

項目設(shè)定的針對性和全面性

檢測方法的科學(xué)和可行性

限度確定的依據(jù)及合理性

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語

起草說明的規(guī)范性等12/11/2022107藥品質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂12/9/202247驗證◆藥品生產(chǎn)驗證的內(nèi)容應(yīng)包括廠房、設(shè)施驗證、水系統(tǒng)驗證、生產(chǎn)工藝驗證、設(shè)備驗證、清潔方法驗證等。◆驗證文件內(nèi)容驗證方案、驗證報告、驗證記錄及驗證結(jié)果?！糁扑幵O(shè)備驗證確認(rèn)的內(nèi)容（1）予確認(rèn)；（2）安裝確認(rèn)；（3）運行確認(rèn)；（4）性能確認(rèn)。在完成以上確認(rèn)程序后，由廠GMP認(rèn)證委員會簽發(fā)準(zhǔn)予使用的證書。◆再驗證指一項工藝、一個系統(tǒng)、一臺設(shè)備或材料、經(jīng)過驗證合格后，準(zhǔn)予使用，在使用一個階段后進(jìn)行的再次驗證。其目的在于證實已驗證狀態(tài)未發(fā)生變化。對關(guān)健工序，往往需要定期再驗證。

12/11/2022108驗證◆藥品生產(chǎn)驗證的內(nèi)容12/9/202248驗證◆廠房設(shè)施驗證內(nèi)容

（1）溫度；（2）相對濕度；（3）換氣次數(shù)；（4）過濾器等級；（5）照度；（6）噪聲；（7）不同潔凈級別區(qū)域的壓力差；（8）塵埃粒子數(shù)；（9）微生物數(shù)等?！羯a(chǎn)工藝驗證在水系統(tǒng)、HVAC系統(tǒng)、設(shè)備、檢驗儀器、計量器具驗證之后進(jìn)行。目的是對有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工序進(jìn)行驗證以證明在規(guī)定的工藝條件下，能如終如生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。

（1）驗證各關(guān)鍵工序工藝條件的可控性；

（2）物料收率與消耗的穩(wěn)定性；

（3）中間產(chǎn)品或成品的性能的符合必性。12/11/2022109驗證◆廠房設(shè)施驗證內(nèi)容

（1）溫度；（2）相對濕度；（3）換自檢為了保證企業(yè)ＱＭＳ的有效性，使藥品生產(chǎn)全過程能得到始終如一的控制，在GMP實施過程中，每隔一個周期，組織專人對本企業(yè)GMP實施情況，作一次全面自查，或?qū)ζ髽I(yè)的重大質(zhì)量問題列出來，進(jìn)行整改，隨后進(jìn)行抽查或隨訪，并記錄其結(jié)果。在下一個周期自查時，先檢查上一次查出的問題是否已經(jīng)整改，整改中有什么問題，同時將本次查出的問題一并列出來作為再次整改內(nèi)容。每次自查結(jié)果和整改方案，均要作詳細(xì)記錄。12/11/2022110自檢為了保證企業(yè)ＱＭＳ的有效性，使藥品生產(chǎn)全過程能得到產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察對象：經(jīng)正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的成品由經(jīng)授權(quán)的人員擔(dān)任此項工作