乙肝肝硬化患者的抗病毒治療課件

乙肝肝硬化患者的

抗病毒治療乙肝肝硬化患者的

抗病毒治療肝硬化，失代償肝硬化，肝癌是

大部分HBV感染進展的最后轉(zhuǎn)歸急性感染慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1

肝硬化失代償>30%的慢性乙肝患者2>90%的受感染的兒童發(fā)展為慢性肝病<5%免疫功能正常的成年感染者發(fā)展為慢性肝病肝硬化的患者中，23%的患者在5年內(nèi)進展到失代償期1肝癌(HCC)肝移植1.FattovichGetal.Hepatology19952.IkedaKetal.JHepatol1998.肝硬化，失代償肝硬化，肝癌是

大部分HBV感染進展的最后轉(zhuǎn)歸

2008年底，NIH和霍普金斯大學(xué)等單位聯(lián)合組織獨立專家組，對全球慢CHB抗病毒治療對照研究進行系統(tǒng)評估：

認(rèn)為需要立即應(yīng)接受抗病毒治療的為:肝功能迅速惡化和失代償期肝硬化患者，因核苷（酸）類似物治療可緩解不良臨床后果。此時，干擾素有誘發(fā)肝衰竭的危險，不宜應(yīng)用

代償期肝硬化發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險增高。核苷（酸）類似物治療與肝硬化Child-Pugh評分下降和HCC發(fā)生率下降存在臨床相關(guān)性。因此也應(yīng)給予抗病毒治療

ShamliyanTA：AnnInternMed,2009,150:111-124.肝硬化患者應(yīng)接受抗病毒治療2008年底，NIH和霍普金斯大學(xué)等單位聯(lián)合1、上市十年，已有超過二百萬的患者從賀普丁的治療中獲益2、賀普丁應(yīng)用可改善肝纖維化，逆轉(zhuǎn)肝硬化3、NUCB4006研究證實賀普丁能降低肝硬化及肝癌發(fā)生率賀普丁治療慢乙肝肝硬化

有充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)1、上市十年，已有超過二百萬的患者從賀普賀普丁治療慢乙肝肝硬LAM/ADV預(yù)防HBeAg(+)ChildA級

肝硬化發(fā)展為肝癌JongRyulEunetal.AASLD2007,abstract961P肝

癌

累

計

發(fā)

生

率

(%)32.4%

4.5%

（年）

Control(n=111)

LAM/ADV預(yù)防HBeAg(+)ChildA級

肝硬化賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

有效改善肝纖維化程度FYYAOetal，JournalofHepatology2000;33:301-307使用拉米夫定治療的患者的肝纖維化程序(CPT評分)出現(xiàn)顯著的下降。13612243656789101112131415Child-PughTurcotte評分月賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

有效改善肝纖維化程度FYY證實賀普丁可部分逆轉(zhuǎn)肝硬化肝硬化逆轉(zhuǎn)的患者(%)YMDD變異株

無YMDD變異株總體14/224/10604/61向肝硬化惡化的患者(%)4/810/14Schiffetal2000基線時22例病人有肝硬化，106例無肝硬化，接受拉米夫定治療24個月證實賀普丁可部分逆轉(zhuǎn)肝硬化肝硬化逆轉(zhuǎn)的患者(%)YMDD4006試驗賀普丁顯著延緩疾病進展

4006試驗是目前肝硬化患者抗病毒治療最好

的雙盲、多中心臨床研究（規(guī)模大，中位時間長）

3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進展*，安慰劑組則17.7%(38/215）(P=0.001)出現(xiàn)疾病進展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進展*的風(fēng)險概率降低了55％LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進展：Child-Pugh評分增加≥2分，BSP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細胞癌或與肝病相關(guān)的死亡4006試驗賀普丁顯著延緩疾病進展

4006試驗是目前肝硬化4006試驗賀普丁降低肝癌發(fā)生率

4006試驗是目前肝硬化患者抗病毒治療最好

的雙盲、多中心臨床研究（規(guī)模大，中位時間長）

3年賀普丁組3.9%(17/436)發(fā)生HCC，安慰劑組則7.4%(16/215)(P=0.047)發(fā)生HCC，使HCC發(fā)生風(fēng)險概率降低了51％LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.7.4%3.9%4006試驗賀普丁降低肝癌發(fā)生率

4006試驗是目前肝硬化患

賀普丁降低慢性乙肝肝硬化患者的疾病進展

(p=0.001)賀普丁降低了HCC的發(fā)生率(p=0.047)HBeAg(+)與

HBeAg(-)

患者均受益賀普丁治療（>3年）的安全性與耐受性良好治療愈早獲益愈多，應(yīng)在失代償前開始治療NUCB4006

研究結(jié)論（N=651雙盲，研究中位時間32個月）NUCB4006研究結(jié)論DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.年84%vs14%生存率（%）代償性肝硬化（n=77）失代償性肝硬化（n=21）14%84%12345020406080100為什么應(yīng)在失代償前開始治療:

HBV相關(guān)肝硬化代償與失代償?shù)纳媛蔇eJonghetal.Gastroenterolo失代償性肝硬化的中位生存時間更短DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.代償性肝硬化

9yrs

失代償性肝硬化

1.6yrsChild-PughB、C級食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥血清白蛋白＜35g/L膽紅素＞35μmol/LALT和AST不同程度升高凝血酶原活動度(PTA)<60%#進展的危險因素：

病毒因素：HBeAg陽性，HBVDNA水平

宿主因素：男性、基因、生活方式、糖尿病、脂肪肝等失代償性肝硬化的中位生存時間更短DeJonghetal肝硬化失代償?shù)闹委煵呗约澳繕?biāo)*肝硬化失代償支持性治療干擾素(禁忌)核苷類似物（賀普丁有充足循證醫(yī)學(xué)依據(jù)）HBIg±移植賀普丁(有充足循證醫(yī)學(xué)依據(jù)）*慢性乙型肝炎防治指南APASL治療目標(biāo)：

抑制病毒復(fù)制,改善肝功能,延緩病情進展,減少并發(fā)癥和肝移植需求，提高生活質(zhì)量和生存率核苷類似物肝硬化失代償?shù)闹委煵呗约澳繕?biāo)*肝硬化失代償支持性治療干擾素(賀普丁用于失代償性肝硬化的臨床收益有效抑制病毒復(fù)制緩解肝硬化程度改善肝功能延緩疾病進展，改善肝移植需求減少并發(fā)癥減少肝移植后的復(fù)發(fā)提高生存率賀普丁用于失代償性肝硬化的臨床收益有效抑制病毒復(fù)制024681012048122028364452治療時間（周）

血清HBVDNA(pg/mL)00.51.01.52.02.5血清ALT(xULN)ALTHBVDNAn=30n=19Perrilloetal1999賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

持久有效抑制病毒復(fù)制024681012048122028364452治療時間（周賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

有效改善中位白蛋白和膽紅素水平中位白蛋白水平中位膽紅素水平43.532.51.5221 基線

52周

104周 n=27 n=22 n=17Perrilloetal，Hepatology2001;33:424(g/dL)(mg/dL)賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

有效改善中位白蛋白和膽紅素水賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

改善ALT/AST生化指標(biāo)Kapooretal.JHepatol2000;33:308-312N=18P<0.004P<0.009050100150200250治療前AST治療后AST治療前ALT治療后ALT生化指標(biāo)(IU/l)賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

改善ALT/AST生化指標(biāo)K賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

顯著延長接受肝移植時間FYYAO,Hepatology，2001，34:411-416.P=0.04P<0.001月比例%73.90%34.80%33.50.00%20.00%40.00%60.00%80.00%對照組治療組2.62.833.23.43.6接受肝移植者比例(%)接受肝移植時間賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

顯著延長接受肝移植時間FY賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低肝性腦病發(fā)生率隨訪期（n=50，F(xiàn)riedman檢驗，P<0.001）人數(shù)0102030405060治療前2月后4月后6月后12月后無肝性腦病輕度肝性腦病重度肝性腦病MahmoodYousefi-Mashhour,HepatitisMonthly2007;7(2):77-81賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低肝性腦病發(fā)生率隨訪期（n賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低并發(fā)癥發(fā)生率治療前治療后p入院數(shù)1.5±0.710.61±0.7<0.002行腹穿術(shù)數(shù)1.1±0.010.50±0.62<0.003SBP發(fā)生數(shù)1.00±0.690.72±0.67<0.001PSE發(fā)生數(shù)0.56±0.620.47±0.87<0.04SBP：自發(fā)性細菌性腹膜炎PSE：門體分流性腦病Kapooretal.JHepatol2000;33:308-312賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低并發(fā)癥發(fā)生率治療前治療后生存率（%）13245020406010080失代償性肝硬化*14%79%年P(guān)errilloetal65%Villeneuveetal0賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

治療后累計生存率顯著提高年P(guān)errilloJournalofHepatology39(2003)S177–S180*

DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.生存率（%）1324502040601008053%76%>80%<10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%移植后復(fù)發(fā)率5年生存率百分比(%)未進行抗病毒抗病毒藥物+HBIG賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低移植后復(fù)發(fā)率，提高5年生存率BijalSurti,etal，CurrentHepatitisReports2008，7:25–3253%76%>80%<10%0%10%20%30%40%50翔實的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明:賀普丁能提高失代償期肝硬化患者生存期，延緩肝移植的時間Kapporetal.JournalofHepatology2000;33:308-312Perrilloetal,Hepatology2001;33:424-432Villeneuveetal.HEPATOLOGY.2000;31:207-210.Spiliosetal.TheAmericanJournalofGastroenterology(2003)99,57–63LiawYFetal.NEnglJMed2004;351:1521-31.研究NChildB/C(%)中位隨訪時間(月)生存率（%）肝移植率（%）KapoorDetal.2001(印度)1878/22181000PerrilloRPetal.2001(北美)77NA269661Villeneuveetal.20003510/25198023Spiliosetal.,200330NA20.666.7NALiawYFetal.,2004436NA32.497.3NA翔實的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明:賀普丁能提高失代償期肝硬化患者生存期賀普丁長期治療安全性良好

失代償肝硬化患者應(yīng)用安全，長期不良反應(yīng)率低于5%，患者可以良好耐受1

998例接受賀普丁治療最長達6年（中位數(shù)為4年）和200例接受安慰劑治療1年的HBeAg陽性的代償期慢乙肝安全性比較：賀普丁1至5年的不良事件發(fā)生率與安慰劑第1年相似2多項指南推薦賀普丁治療失代償肝硬化APASL2008：對于明顯肝功能失代償或即將發(fā)生失代償?shù)母尾』颊?，初治可選用拉米夫定*LokAS，LaiCL，LeungN，etal.Gastroenterology.2003Dec;125(6):1714-22.LiawY-F，LeungN，GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.:APASL2008**中國慢乙肝指南賀普丁長期治療安全性良好失代償肝硬化患者應(yīng)用安全，長期不小結(jié)肝硬化失代償傳統(tǒng)治療方法存在局限性，因此無論HBVDNA陽性或陰性，治療策略應(yīng)首選抗病毒治療乙肝肝硬化失代償期治療目標(biāo)為抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，減少并發(fā)癥，延長生存期，延緩或減少肝移植的需求賀普丁是乙肝失代償肝硬化抗病毒治療的最佳一線選擇1、循征醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分2、安全性好3、耐藥可被有效管理肝硬化患者病毒載量一般不高，耐藥幾率低即使耐藥，也可以被有效管理4、良好性價比5、國情選擇，為國家基本藥物，全國除北京外均進醫(yī)保中國慢乙肝防治指南2008APASLguideline小結(jié)肝硬化失代償傳統(tǒng)治療方法存在局限性，因此無論HBV謝謝！謝謝！乙肝肝硬化患者的

抗病毒治療乙肝肝硬化患者的

抗病毒治療肝硬化，失代償肝硬化，肝癌是

大部分HBV感染進展的最后轉(zhuǎn)歸急性感染慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1

肝硬化失代償>30%的慢性乙肝患者2>90%的受感染的兒童發(fā)展為慢性肝病<5%免疫功能正常的成年感染者發(fā)展為慢性肝病肝硬化的患者中，23%的患者在5年內(nèi)進展到失代償期1肝癌(HCC)肝移植1.FattovichGetal.Hepatology19952.IkedaKetal.JHepatol1998.肝硬化，失代償肝硬化，肝癌是

大部分HBV感染進展的最后轉(zhuǎn)歸

2008年底，NIH和霍普金斯大學(xué)等單位聯(lián)合組織獨立專家組，對全球慢CHB抗病毒治療對照研究進行系統(tǒng)評估：

認(rèn)為需要立即應(yīng)接受抗病毒治療的為:肝功能迅速惡化和失代償期肝硬化患者，因核苷（酸）類似物治療可緩解不良臨床后果。此時，干擾素有誘發(fā)肝衰竭的危險，不宜應(yīng)用

代償期肝硬化發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險增高。核苷（酸）類似物治療與肝硬化Child-Pugh評分下降和HCC發(fā)生率下降存在臨床相關(guān)性。因此也應(yīng)給予抗病毒治療

ShamliyanTA：AnnInternMed,2009,150:111-124.肝硬化患者應(yīng)接受抗病毒治療2008年底，NIH和霍普金斯大學(xué)等單位聯(lián)合1、上市十年，已有超過二百萬的患者從賀普丁的治療中獲益2、賀普丁應(yīng)用可改善肝纖維化，逆轉(zhuǎn)肝硬化3、NUCB4006研究證實賀普丁能降低肝硬化及肝癌發(fā)生率賀普丁治療慢乙肝肝硬化

有充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)1、上市十年，已有超過二百萬的患者從賀普賀普丁治療慢乙肝肝硬LAM/ADV預(yù)防HBeAg(+)ChildA級

肝硬化發(fā)展為肝癌JongRyulEunetal.AASLD2007,abstract961P肝

癌

累

計

發(fā)

生

率

(%)32.4%

4.5%

（年）

Control(n=111)

LAM/ADV預(yù)防HBeAg(+)ChildA級

肝硬化賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

有效改善肝纖維化程度FYYAOetal，JournalofHepatology2000;33:301-307使用拉米夫定治療的患者的肝纖維化程序(CPT評分)出現(xiàn)顯著的下降。13612243656789101112131415Child-PughTurcotte評分月賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

有效改善肝纖維化程度FYY證實賀普丁可部分逆轉(zhuǎn)肝硬化肝硬化逆轉(zhuǎn)的患者(%)YMDD變異株

無YMDD變異株總體14/224/10604/61向肝硬化惡化的患者(%)4/810/14Schiffetal2000基線時22例病人有肝硬化，106例無肝硬化，接受拉米夫定治療24個月證實賀普丁可部分逆轉(zhuǎn)肝硬化肝硬化逆轉(zhuǎn)的患者(%)YMDD4006試驗賀普丁顯著延緩疾病進展

4006試驗是目前肝硬化患者抗病毒治療最好

的雙盲、多中心臨床研究（規(guī)模大，中位時間長）

3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進展*，安慰劑組則17.7%(38/215）(P=0.001)出現(xiàn)疾病進展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進展*的風(fēng)險概率降低了55％LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進展：Child-Pugh評分增加≥2分，BSP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細胞癌或與肝病相關(guān)的死亡4006試驗賀普丁顯著延緩疾病進展

4006試驗是目前肝硬化4006試驗賀普丁降低肝癌發(fā)生率

4006試驗是目前肝硬化患者抗病毒治療最好

的雙盲、多中心臨床研究（規(guī)模大，中位時間長）

3年賀普丁組3.9%(17/436)發(fā)生HCC，安慰劑組則7.4%(16/215)(P=0.047)發(fā)生HCC，使HCC發(fā)生風(fēng)險概率降低了51％LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.7.4%3.9%4006試驗賀普丁降低肝癌發(fā)生率

4006試驗是目前肝硬化患

賀普丁降低慢性乙肝肝硬化患者的疾病進展

(p=0.001)賀普丁降低了HCC的發(fā)生率(p=0.047)HBeAg(+)與

HBeAg(-)

患者均受益賀普丁治療（>3年）的安全性與耐受性良好治療愈早獲益愈多，應(yīng)在失代償前開始治療NUCB4006

研究結(jié)論（N=651雙盲，研究中位時間32個月）NUCB4006研究結(jié)論DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.年84%vs14%生存率（%）代償性肝硬化（n=77）失代償性肝硬化（n=21）14%84%12345020406080100為什么應(yīng)在失代償前開始治療:

HBV相關(guān)肝硬化代償與失代償?shù)纳媛蔇eJonghetal.Gastroenterolo失代償性肝硬化的中位生存時間更短DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.代償性肝硬化

9yrs

失代償性肝硬化

1.6yrsChild-PughB、C級食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥血清白蛋白＜35g/L膽紅素＞35μmol/LALT和AST不同程度升高凝血酶原活動度(PTA)<60%#進展的危險因素：

病毒因素：HBeAg陽性，HBVDNA水平

宿主因素：男性、基因、生活方式、糖尿病、脂肪肝等失代償性肝硬化的中位生存時間更短DeJonghetal肝硬化失代償?shù)闹委煵呗约澳繕?biāo)*肝硬化失代償支持性治療干擾素(禁忌)核苷類似物（賀普丁有充足循證醫(yī)學(xué)依據(jù)）HBIg±移植賀普丁(有充足循證醫(yī)學(xué)依據(jù)）*慢性乙型肝炎防治指南APASL治療目標(biāo)：

抑制病毒復(fù)制,改善肝功能,延緩病情進展,減少并發(fā)癥和肝移植需求，提高生活質(zhì)量和生存率核苷類似物肝硬化失代償?shù)闹委煵呗约澳繕?biāo)*肝硬化失代償支持性治療干擾素(賀普丁用于失代償性肝硬化的臨床收益有效抑制病毒復(fù)制緩解肝硬化程度改善肝功能延緩疾病進展，改善肝移植需求減少并發(fā)癥減少肝移植后的復(fù)發(fā)提高生存率賀普丁用于失代償性肝硬化的臨床收益有效抑制病毒復(fù)制024681012048122028364452治療時間（周）

血清HBVDNA(pg/mL)00.51.01.52.02.5血清ALT(xULN)ALTHBVDNAn=30n=19Perrilloetal1999賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

持久有效抑制病毒復(fù)制024681012048122028364452治療時間（周賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

有效改善中位白蛋白和膽紅素水平中位白蛋白水平中位膽紅素水平43.532.51.5221 基線

52周

104周 n=27 n=22 n=17Perrilloetal，Hepatology2001;33:424(g/dL)(mg/dL)賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

有效改善中位白蛋白和膽紅素水賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

改善ALT/AST生化指標(biāo)Kapooretal.JHepatol2000;33:308-312N=18P<0.004P<0.009050100150200250治療前AST治療后AST治療前ALT治療后ALT生化指標(biāo)(IU/l)賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

改善ALT/AST生化指標(biāo)K賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

顯著延長接受肝移植時間FYYAO,Hepatology，2001，34:411-416.P=0.04P<0.001月比例%73.90%34.80%33.50.00%20.00%40.00%60.00%80.00%對照組治療組2.62.833.23.43.6接受肝移植者比例(%)接受肝移植時間賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

顯著延長接受肝移植時間FY賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低肝性腦病發(fā)生率隨訪期（n=50，F(xiàn)riedman檢驗，P<0.001）人數(shù)0102030405060治療前2月后4月后6月后12月后無肝性腦病輕度肝性腦病重度肝性腦病MahmoodYousefi-Mashhour,HepatitisMonthly2007;7(2):77-81賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低肝性腦病發(fā)生率隨訪期（n賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低并發(fā)癥發(fā)生率治療前治療后p入院數(shù)1.5±0.710.61±0.7<0.002行腹穿術(shù)數(shù)1.1±0.010.50±0.62<0.003SBP發(fā)生數(shù)1.00±0.690.72±0.67<0.001PSE發(fā)生數(shù)0.56±0.620.47±0.87<0.04SBP：自發(fā)性細菌性腹膜炎PSE：門體分流性腦病Kapooretal.JHepatol2000;33:308-312賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低并發(fā)癥發(fā)生率治療前治療后生存率（%）13245020406010080失代償性肝硬化*14%79%年P(guān)errilloetal65%Villeneuveetal0賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

治療后累計生存率顯著提高年P(guān)errilloJournalofHepatology39(2003)S177–S180*

DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.生存率（%）1324502040601008053%76%>80%<10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%移植后復(fù)發(fā)率5年生存率百分比(%)未進行抗病毒抗病毒藥物+HBIG賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低移植后復(fù)發(fā)率，提高5年生存率BijalSurti,etal，CurrentHepatitisReports2008，7:25–3253%76%>80%<10%0%10%20%30%40%50翔實的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明:賀普丁能提高失代償期肝硬化