靶向制劑概述教學(xué)課件

本章要求掌握靶向制劑的基本概念和設(shè)計基礎(chǔ)學(xué)習(xí)靶向制劑的分類掌握脂質(zhì)體的基本概念、原理與制備方法、質(zhì)量標準，了解脂質(zhì)體制劑的發(fā)展方向。掌握微球、微囊、微粒、納米粒、納米球、納米囊及乳劑、微乳的基本概念、原理與制備方法、質(zhì)量標準，了解微粒給藥系統(tǒng)的發(fā)展方向。主動靶向和被動靶向的區(qū)別，各有何種靶向手段本章要求掌握靶向制劑的基本概念和設(shè)計基礎(chǔ)1MainContents第一節(jié)Introduction第二節(jié)靶向制劑設(shè)計的生物學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié)Liposomes第四節(jié)Nanoparticles第五節(jié)Emulsionandmicroemulsion第六節(jié)Microspheres第七節(jié)Activetarget-orientedpreparations第八節(jié)physi-chemicaltarget-orientedpreparationsMainContents第一節(jié)Introductio2Introduction

靶向給藥系統(tǒng)(target-orienteddrugdeliverysystem,簡稱TODDS)又稱靶向制劑

是借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。Introduction靶向給藥系統(tǒng)(targ3target-orienteddrug

deliverysystem是本世紀后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個熱門課題；是一種安全高效的藥物傳遞途徑和技術(shù)；是促進藥物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵,已取得了可喜的成果。target-orienteddrug

delivery4

TODDS誕生于20世紀70年代，早期TODDS主要是針對癌癥的治療藥物，

但隨著研究的深入,TODDS已被引申到“運載”多種藥品，一誕生就受到了各國藥學(xué)家的重視。TODDSTODDS誕生于20世紀70年代，早期TODDS主要是51995年美國靶向制劑的產(chǎn)值已達到數(shù)億美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。1984年日本成功研制出TODDS藥物，現(xiàn)已上市。TODDS1995年美國靶向制劑的產(chǎn)值已達到數(shù)億美元。TODDS6我國于20世紀80年代開始TODDS的研究

在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定性、藥效等方面有深入研究，而且在世界上首創(chuàng)了中草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)上市。我國TODDS的研究方向TODDS我國于20世紀80年代開始TODDS的研究

在脂質(zhì)體的制備、7藥物-糖蛋白受體結(jié)合物藥物-抗體結(jié)合物白蛋白微球明膠微球乙基纖維素微球白蛋白納米粒聚乳酸納米粒等藥物-糖蛋白受體結(jié)合物白蛋白微球白蛋白納米粒8

一、TODDS的分類

1.從藥物到達的部位講，TDDS可分為三級：⑴第一級指到達特定的器官或組織；⑵第二級指到達器官或組織內(nèi)的特定的細胞（如腫瘤細胞而不是正常細胞，肝細胞而不是Kupffer細胞）；⑶第三級指到達靶細胞內(nèi)的特定的細胞器（例如溶酶體）。

一、TODDS的92.從靶向傳遞機理分類，TDDS大體可分為三類：⑴被動靶向制劑；⑵主動靶向制劑；⑶物理化學(xué)靶向制劑。TODDS2.從靶向傳遞機理分類，TDDS大體可分為三類：TODDS10靶向制劑的設(shè)計1被動靶向即自然靶向，藥物以微粒給藥系統(tǒng)為載體(microparticlesdrugdeliverysystems)通過正常的生理過程運送至肝、脾、肺等器官；靶向制劑的設(shè)計1被動靶向通過正常的生理過程運11靶向制劑的設(shè)計2主動靶向是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，不被單核吞噬系統(tǒng)識別PEG化靶向制劑的設(shè)計2主動靶向PEG化12靶向制劑的設(shè)計2主動靶向是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，其上連接有特殊的配體，使其能夠與靶細胞的受體結(jié)合；靶向制劑的設(shè)計2主動靶向13CellMicro-particles主動靶向制劑與靶細胞受體的結(jié)合CellMicro-主動靶向制劑與靶細胞受體的結(jié)合14主動靶向制劑與細胞膜受體的結(jié)合主動靶向制劑與細胞膜受體的結(jié)合15靶向制劑的設(shè)計3物理化學(xué)靶向是用某些物理化學(xué)方法將藥物傳輸?shù)教囟ú课欢_到靶向；磁溫度pH靶向制劑的設(shè)計3物理化學(xué)靶向磁16從靶向傳遞機理分類，TDDS大體可分為三類：TDDS的研究是本世紀后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個熱門領(lǐng)域。通過主動或被動方式藥物能選擇性地接近其藥理學(xué)受體并與之發(fā)生作用。將藥物通過與單克隆抗體交聯(lián)能避免巨噬細胞的攝取而到達特定的靶部位使其能夠與靶細胞的受體結(jié)合；是目前TDDS的重要研究思路。被動過程有賴于藥物-載體系統(tǒng)在體內(nèi)的正常分布模式掌握靶向制劑的基本概念和設(shè)計基礎(chǔ)TODDS對靶組織(T)的選擇性(相對于非靶組織，NT)綜合藥物靶向效率T的計算Microparticles前體藥物(Prodrugs)靶性給藥系統(tǒng)的靶向性可由以下三個參數(shù)評價:TODDS對靶組織(T)的選擇性(相對于非靶組織，NT)綜合藥物靶向效率T的計算（二）主動靶向制劑脂質(zhì)體（liposomes）1．相對攝取率(re)由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展；共聚物的超分子裝載體，通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；靶向制劑的載體大分子連接物(macromolecularconjugates)

Microparticlessystemsliposomespolymericnanoparticleblockcopolymermicelledendrimer（樹突體）從靶向傳遞機理分類，TDDS大體可分為三類：靶向制劑的載體大17大分子連接物大分子連接物(macromolecularconjugates)是指藥物與大分子載體共價連接。常用的大分子載體包括合成聚合物及內(nèi)源性蛋白如人血清白蛋白、單抗等。藥物與大分子載體的共價連接應(yīng)能控制藥物釋放。大分子連接物大分子連接物(macromolecularco18MacromolecularconjugatesMacromolecularconjugates19Microparticlesdrugdelieveysystems微粒給藥系統(tǒng)為分子組裝體，藥物分子包裹在載體內(nèi)，通常在微粒核心。和大分子連接物相比，微粒給藥系統(tǒng)可使藥物與周圍環(huán)境分離，保護藥物避免酶的降解。由于不需共價連接，因此一種藥物載體可裝載不同種類的藥物，并且較大分子連接物有更高的載藥量。

Microparticlesdrugdelieveys20靶向制劑概述教學(xué)課件21

脂質(zhì)體脂質(zhì)體（liposomes）是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型泡囊。

脂質(zhì)體22

聚合物納米粒聚合物納米粒（polymericnanoparticle）由各種生物相容性聚合物（biocompatiblepolymers）制成，粒徑在10－1000nm。藥物被包裹在載體膜內(nèi)稱為納米囊，藥物分散在載體基質(zhì)中稱為納米球。聚合物納米粒23

嵌段共聚物膠團嵌段共聚物膠團（blockcopolymermicelle）是球形、納米化的兩親性共聚物的超分子裝載體，粒徑10－100nm。膠團中心可包裹疏水藥物，其親水性外殼可使膠團分散于水中。嵌段共聚物膠團24

樹突體樹突體（Dendrimer）是一類新興的微粒給藥系統(tǒng)，是合成的多分枝的單分散性大分子。當其分子量增加到一定程度時可形成球狀，其中心空穴可包裹藥物，其外殼的多分枝可作為主動靶向因子的連接點。樹突體25樹突體

樹突體外殼的多分枝部位可作為與藥物分子共價連接的位點，這樣，樹突體還可作為大分子連接物應(yīng)用。

樹突體

樹突體外殼的多分枝部位可作為與藥物分子共價連接的位點26②靶向給藥劑量的活性維持時間通常比常規(guī)給藥劑量的維持時間要短，因此要達到恒定的藥理效果，靶向給藥的頻率比常規(guī)給藥的頻率要高；通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；淋巴循環(huán)與血循環(huán)之間的關(guān)系從藥物到達的部位講，TDDS可分為三級：1．相對攝取率(re)聚合物納米粒藥物跨越上皮障礙的轉(zhuǎn)運途徑有被動擴散、主動吸收、易化擴散、選擇性和非選擇性細胞內(nèi)吞作用。細胞間隙（血管外/細胞外）基因治療（genetherapy）是近年來發(fā)展起來的一種補充人體缺失基因或關(guān)閉異?；虻男炉煼?，1993年Florence·AT創(chuàng)辦了《JorunalofDrugTargeting》，專門刊載TODDS的研究論文，促進了醫(yī)藥界對TODDS的重視和深入研究。被動靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于微粒的粒徑大小。1984年日本成功研制出TODDS藥物，現(xiàn)已上市。可包裹藥物，其外殼的多分枝研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。此外，極性物質(zhì)還能經(jīng)擴散通過上皮細胞間的緊密連接(細胞旁路途徑)。研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過的方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。⑶第三級指到達靶細胞內(nèi)的特定的細胞器（例如溶酶體）。大分子連接物(macromolecularconjugates)

⑴被動靶向制劑；⑵主動靶向制劑；⑶物理化學(xué)靶向制劑。TODDS分類介紹②靶向給藥劑量的活性維持時間通常比常規(guī)給藥劑量的維持時間要短27是采用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等作為載體材料，將藥物包裹或嵌入其中制成各種類型的、可被不同器官(組織、細胞)阻留或攝取的膠體或混懸微粒制劑。（一）被動靶向制劑TODDS分類介紹是采用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等（一）被動靶向制劑TO28

（一）被動靶向制劑迄今，研究最多的被動靶向給藥制劑是

LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticlesTODDS分類介紹（一）被動靶向制劑LiposomesMicrosphe29靶向制劑概述教學(xué)課件30靶向制劑概述教學(xué)課件31靶向制劑概述教學(xué)課件32靶向制劑概述教學(xué)課件33

表1臨床試驗的部分抗癌藥被動靶向給藥制劑及其載體藥

物

載

體

靶

部

位

阿霉素脂質(zhì)體

肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直腸癌或多發(fā)性骨髓淀粉微球直腸和肝癌聚甲基丙烯酸酯納米球肝細胞瘤平陽霉素W／O乳劑乳腺癌、頸部水囊瘤脂質(zhì)體大腦神經(jīng)蝕質(zhì)瘤順鉑白蛋白微球肝肉瘤氟尿嘧啶EC微囊上顎骨竇癌、鱗狀癌肝癌淀粉微球

肝癌絲裂霉素淀粉微球

直腸癌、肝癌白蛋白微球肝癌EC微囊乳腺癌,宮頸癌,胃癌、肝癌

表1臨床試驗的部分抗癌藥被動靶向給藥制劑及其載體34

被動靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于微粒的粒徑大小。通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；小于7μm時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝取；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過的方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。

被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性TODDS分類介紹被動靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于微35

被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性

除粒徑外，微粒表面的性質(zhì)如荷電性疏水性表面張力等對藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。一般而言，表面帶負電荷的微粒已被肝臟攝??；表面帶正電荷的微粒已被肺攝取。TODDS分類介紹被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性TODD36可被不同器官(組織、細胞)阻留或攝取的⑶第三級指到達靶細胞內(nèi)的特定的細胞器（例如溶酶體）。1995年美國靶向制劑的產(chǎn)值已達到數(shù)億美元。式中：te值表示藥物制劑或藥物溶液對靶器官的選擇性。大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過的方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。由各種生物相容性聚合物（biocompatiblepolymers）制成，dendrimer（樹突體）共聚物的超分子裝載體，當其分子量增加到一定程度時可第二節(jié)靶向制劑設(shè)計的生物學(xué)基礎(chǔ)TODDS對靶組織(T)的選擇性(相對于非靶組織，NT)綜合藥物靶向效率T的計算Modifiednanoparticles然而，由于藥物在血漿中的量也會隨之持續(xù)增高，將導(dǎo)致藥物靶向選擇性降低。細胞的吞飲攝取速率隨被吞飲物質(zhì)的疏水性的增加而增高。細胞間隙（血管外/細胞外）通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；（blockcopolymermicelle）藥物到達靶位的

解剖學(xué)和藥理學(xué)途徑由于不需共價連接，因此一種藥物載體可裝載不同種類的藥物，并且較大分子連接物有更高的載藥量。藥物分子從血管內(nèi)透出后，有兩條途徑可被重吸收入血：

（二）主動靶向制劑

是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑。主動靶向制劑包括：

修飾的藥物載體制劑前體藥物制劑ModifiedliposomesModified

micropaticlesModified

nanoparticlesTODDS分類介紹可被不同器官(組織、細胞)阻留或攝取的（二）主動靶向制37

修飾的藥物載體制劑

修飾用配體

受體的配體；單克隆抗體；高分子物質(zhì)（對某些化學(xué)物質(zhì)敏感）

TODDS分類介紹修飾的藥物載體制劑受38粒徑小于4μm的被動靶向載藥微粒表面經(jīng)受體的配體、單克隆抗體或其他化學(xué)物質(zhì)修飾后，能避免巨噬細胞的攝取而到達特定的靶部位TODDS分類介紹粒徑小于4μm的TODDS39靶向制劑概述教學(xué)課件40前體藥物(Prodrugs)將藥物修飾成前體藥物，也能通過在體內(nèi)特定靶區(qū)激活而發(fā)揮作用。TODDS分類介紹前體藥物(Prodrugs)將藥物修飾成前體藥物，TOD41（三）物理化學(xué)靶向制劑

采用某些物理和化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的制劑。物理化學(xué)靶向制劑包括TODDS分類介紹磁性靶向制劑栓塞靶向制劑熱敏靶向制劑pH敏感的靶向制劑（三）物理化學(xué)靶向制劑TODDS磁性靶向制劑42

二、TODDS的作用特點

TODDS可提高藥品的

安全性可靠性有效性患者順從性二、TODDS的作用特點安全性43

二、TODDS的作用特點TODDS可解決藥物在其它制劑給藥時可能遇到的問題：藥劑學(xué)方面的穩(wěn)定性低或溶解度??；生物藥劑學(xué)方面的低吸收或生物學(xué)不穩(wěn)定性(酶、pH值等)；藥物動力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性；臨床方面的治療指數(shù)低和存在解剖屏障或者細胞屏障等。

二、TODDS的作用特點44二、TODDS的作用特點

為何靶向制劑具有這些特點？二、TODDS的作用特點

為何靶向制劑45大多數(shù)藥物以常規(guī)的劑型給藥后，通常被細胞、組織或器官攝取，自由地分布于體內(nèi)，而不是定向分布于其藥理學(xué)的受體。這主要是由于體內(nèi)對藥物存在巨大屏障。原因分析二、TODDS的作用特點原因分析二、TODDS的作用特點46TODDS對靶組織(T)的選擇性(相對于非靶組織，NT)綜合藥物靶向效率T的計算Microparticles由基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究向應(yīng)用開發(fā)研究發(fā)展。近100年來，由于長期對疾病認識的局限和未能在細胞水平和分子水平上了解藥物的作用機理，以及TODDS的載體材料和制備方面的困難，此外，極性物質(zhì)還能經(jīng)擴散通過上皮細胞間的緊密連接(細胞旁路途徑)。re=(AUCi)p／(AUCi)s生物藥劑學(xué)方面的低吸收或生物學(xué)不穩(wěn)定性(酶、pH值等)；粒徑10－100nm。Ce值愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。Introduction此外，極性物質(zhì)還能經(jīng)擴散通過上皮細胞間的緊密連接(細胞旁路途徑)。一是直接通過擴大的后毛細血管內(nèi)皮細胞窗孔，被重吸收入血(已在大多數(shù)組織中發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象)；re大于1表示藥物制劑在該器官或組織有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示無靶向性。式中：AUCi是由濃度-時間曲線求得的第i個器官或組織的藥時曲線下面積，腳標p和s分別表示藥物制劑及藥物溶液。TODDS誕生于20世紀70年代，早期TODDS主要是針對癌癥的治療藥物，被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性re大于1表示藥物制劑在該器官或組織有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示無靶向性。第三節(jié)Liposomes二、TODDS的作用特點三是利用生物惰性的大分子載體系統(tǒng)，直接將藥物帶到體內(nèi)特定部位積累、釋放并發(fā)揮作用(被動靶向途徑)?？诜o藥要受到兩種效應(yīng)的影響，即胃腸道上皮細胞中酶系的降解、代謝及肝中各酶系的生物代謝。許多藥物很大一部分因首過效應(yīng)而代謝失活，如多肽、蛋白類藥物、β-受體阻滯劑等。為獲得良好的治療效果，通常不得不將口服給藥改為注射等其它途徑給藥。原因分析二、TODDS的作用特點TODDS對靶組織(T)的選擇性(相對于非靶組織，NT)綜合47由于通過注射途徑的非靶向藥物可無特異性地分布在全身循環(huán)中，在到達靶部位之前，要經(jīng)過同蛋白結(jié)合、排泄、代謝、分解等步驟。通常，只有少量藥物才能達到靶組織、靶器官、靶細胞。二、TODDS的作用特點原因分析由于通過注射途徑的非靶向藥物可無特異性地分布在全身循環(huán)中，在48要提高靶區(qū)的藥物濃度就必須提高全身循環(huán)系統(tǒng)的藥物濃度，這就必須增加劑量但同時也增大了藥物的毒副作用。特別是對于抗癌藥物，在殺滅癌細胞的同時也殺滅大量正常細胞，因此毒副作用大，病人的順從性也差。

二、TODDS的作用特點原因分析要提高靶區(qū)的藥物濃度就必須提高全身循環(huán)系統(tǒng)的藥物濃度，這就必49因此，將藥物制成TODDS，即能特異性的到達靶區(qū)提高藥效降低毒副作用二、TODDS的作用特點原因分析因此，將藥物制成TODDS，即二、TODDS的作用特點原因分50

最突出的特點是能將治療藥物最大限度地運送到靶區(qū)，使治療藥物在靶區(qū)濃度超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，治療效果明顯提高。TODDS優(yōu)點TODDS51其次,由于藥物的正常組織分布量較傳統(tǒng)制劑減少，所以藥物的毒副作用和不良反應(yīng)會明顯減輕，達到高效低毒的治療效果。TODDS優(yōu)點其次,由于藥物的正常組織分布量TODDS52

TODDS多為微粒物。由于人體內(nèi)物理和生理作用能將這些微粒分散體系有選擇地聚集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒載體不僅能保護藥物免遭破壞，而且能將所載藥品集中傳送到這些部位釋放而發(fā)揮療效。

TODDS優(yōu)點TODDS53理想的TODDS應(yīng)具備

定位濃集靶向作用緩釋效果安全可靠控制釋藥載體無毒且可生物降解定位濃集靶向作用緩釋效果安全可靠控制釋藥載體無毒且可生物降54三、靶向制劑的質(zhì)量評價

靶性給藥系統(tǒng)的靶向性可由以下三個參數(shù)評價:1.相對攝取率（re

）2.靶向效率（te

）3.峰濃度比（Ce

）三、靶向制劑的質(zhì)量評價靶性給藥系統(tǒng)的靶向性可由以下三個551．相對攝取率(re)

re=(AUCi)p／(AUCi)s

式中：AUCi是由濃度-時間曲線求得的第i個器官或組織的藥時曲線下面積，腳標p和s分別表示藥物制劑及藥物溶液。re大于1表示藥物制劑在該器官或組織有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示無靶向性。1．相對攝取率(re)56四、靶向制劑的發(fā)展趨勢研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。絲裂霉素淀粉微球直腸癌、肝癌①TODDS進入血漿的速率；Modifiedliposomes二、TODDS的作用特點藥物透過血管的轉(zhuǎn)運過程稱為“外遷”(亦稱外滲)，TDDS的研究是本世紀后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個熱門領(lǐng)域。TODDS可解決藥物在其它制劑給藥時可能遇到的問題：通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；target-orienteddrug

deliverysystem由基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究向應(yīng)用開發(fā)研究發(fā)展。藥物到達靶位的

解剖學(xué)和藥理學(xué)途徑通過上皮屏障要提高靶區(qū)的藥物濃度就必須提高全身循環(huán)系統(tǒng)的藥物濃度，這就必須增加劑量但同時也增大了藥物的毒副作用。其上連接有特殊的配體，相對攝取率（re）大分子連接物(macromolecularconjugates)通過上皮屏障2．靶向效率(te)te=(AUC)靶／(AUC)非靶式中：te值表示藥物制劑或藥物溶液對靶器官的選擇性。te值大于1表示藥物制劑對靶器官比某非靶器官有選擇性；te值愈大，選擇性愈強；藥物制劑te值與藥物溶液的te值相比，說明藥物制劑靶向性增強的倍數(shù)。四、靶向制劑的發(fā)展趨勢2．靶向效率(te)573．峰濃度比(Ce)

Ce=(Cmax)p／(Cmax)s式中：Cmax為峰濃度，每個組織或器官中的Ce值表明藥物制劑改變藥物分布的效果

Ce值愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。

3．峰濃度比(Ce)58

四、靶向制劑的發(fā)展趨勢TDDS的研究是本世紀后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個熱門領(lǐng)域。將藥物通過與單克隆抗體交聯(lián)對藥物進行不影響療效的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，制成具有靶向作用的前體藥物是目前TDDS的重要研究思路。TODDS四、靶向制劑的發(fā)展趨勢TODDS59四、靶向制劑的發(fā)展趨勢基因治療（genetherapy）是近年來發(fā)展起來的一種補充人體缺失基因或關(guān)閉異常基因的新療法，對于惡性腫瘤、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治療具有重大價值。研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。TODDS四、靶向制劑的發(fā)展趨勢TODDS60目前：TDDS正在由器官水平向細胞水平和分子水平發(fā)展；由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展；由TDDS的構(gòu)建研究向功能研究、機理研究和體內(nèi)過程研究發(fā)展；由基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究向應(yīng)用開發(fā)研究發(fā)展。

TODDS目前：TODDS61目前：如肝靶向納米粒、單克隆抗體介導(dǎo)前體藥物、腦靶向前體藥物、腎靶向前體藥物、肝靶向前體藥物和肺靶向前體藥物的功能、靶向機理和體內(nèi)分布代謝的研究正日益增多。

在不久的將來，靶向藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)一定會在世界上大部分國家內(nèi)廣泛應(yīng)用并占主導(dǎo)地位。TODDS目前：TODDS62第二節(jié)靶向制劑設(shè)計的

生物學(xué)基礎(chǔ)1。細胞生物學(xué)基礎(chǔ)細胞攝取通過上皮屏障外遷淋巴攝取2。藥動學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ)第二節(jié)靶向制劑設(shè)計的

生物學(xué)基礎(chǔ)1。細胞生物學(xué)63IntroductionTODDS的概念是Ehrlich·P在1906年提出的。近100年來，由于長期對疾病認識的局限和未能在細胞水平和分子水平上了解藥物的作用機理，以及TODDS的載體材料和制備方面的困難，直到分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)和材料科學(xué)等方面的飛速發(fā)展，才使TODDS的發(fā)展開辟了新天地。IntroductionTODDS的概念是Ehrlich·P64自20世紀80年代初以來，人們開始比較全面地研究TODDS，包括其制法、性質(zhì)、體內(nèi)分布、靶向性評價以及藥效與毒性。1993年Florence·AT創(chuàng)辦了《JorunalofDrugTargeting》，專門刊載TODDS的研究論文，促進了醫(yī)藥界對TODDS的重視和深入研究。自20世紀80年代初以來，人們開始比較全面地研究TODDS，65一、細胞生物學(xué)基礎(chǔ)

藥物的靶向傳遞一般有三個途徑。一是應(yīng)用生物活性劑(如單克隆抗體)選擇性地將藥物帶到體內(nèi)特定部位(主動靶向途徑)；二是將活性藥物設(shè)計成藥理惰性的形式，當其到達病變部位后，在化學(xué)或酶反應(yīng)的作用下藥物被活化而起效(前藥途經(jīng))；三是利用生物惰性的大分子載體系統(tǒng)，直接將藥物帶到體內(nèi)特定部位積累、釋放并發(fā)揮作用(被動靶向途徑)。

一、細胞生物學(xué)基礎(chǔ)

藥物的靶向傳遞一般有三個途徑。66不管采用哪種途徑，TODDS的治療效果都取決于：藥物本身的藥理活性在靶位的積累量在靶位的滯留時間如何提高靶位的積累量和滯留時間？不管采用哪種途徑，TODDS的治療效果都取決于：如何提高靶位67微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運

微粒系統(tǒng)給藥后在血液中分布與血液中單核-吞噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞體內(nèi)的單核巨噬細胞的吞噬有關(guān)物質(zhì)血漿蛋白的結(jié)合酶的降解粒徑的大小發(fā)生相互作用，根據(jù)轉(zhuǎn)運到靶部位。

表面性質(zhì)等

微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運微粒系統(tǒng)給藥后68藥物到達靶位的

解剖學(xué)和藥理學(xué)途徑靶位血細胞（細胞外的細胞）血管內(nèi)皮細胞細胞間隙（血管外/細胞外）組織細胞內(nèi)（血管外/細胞內(nèi)）給藥部位細胞（上皮）血管內(nèi)靶位血管外靶位藥物到達靶位的

69靶位：給藥部位細胞到達靶位途徑給藥部位滯留在局部通過給藥部位進入血液循環(huán)被動擴散主動轉(zhuǎn)運靶位：給藥部位細胞到達靶位途徑給藥部位滯留在局部通過給藥部位70到達靶位途徑滯留在給藥部位局部主動轉(zhuǎn)運被動擴散Microparticles粘附內(nèi)吞釋放游離藥物內(nèi)吞主動識別藥物釋放到達靶位途徑滯留在給藥部位局部主動轉(zhuǎn)運被動擴散Micropa71靶位：血管內(nèi)靶位

到達靶位途徑通過給藥部位進入血液循環(huán)滯留在血管中血細胞（細胞外的細胞）血管內(nèi)皮細胞隨血液循環(huán)進行組織分布靶位：血管內(nèi)靶位

到達靶位途徑通過給藥部位進入血液循環(huán)滯留在72靶位：血管內(nèi)靶位

到達靶位途徑滯留在血管中靶向制劑血細胞（細胞外的細胞）血管內(nèi)皮細胞主動細胞識別被動擴散內(nèi)吞藥物釋放藥物釋放靶位：血管內(nèi)靶位

到達靶位途徑滯留在血管中靶向制劑血細胞（細73主動轉(zhuǎn)運被動擴散Microparticles粘附內(nèi)吞釋放游離藥物選擇靶向因子確定靶點到達靶位途徑血管內(nèi)皮細胞藥物釋放內(nèi)吞特殊內(nèi)皮細胞受體病變內(nèi)皮細胞受體主動轉(zhuǎn)運受體主動轉(zhuǎn)運被動擴散Microparticles粘附74到達靶位途徑靶位：血管外靶位

通過給藥部位進入血液循環(huán)隨血液循環(huán)進行組織分布組織細胞內(nèi)（血管外/細胞內(nèi)）細胞間隙（血管外/細胞外）穿過血管上皮到達靶位途徑靶位：血管外靶位

通過給藥部位進入血液循環(huán)隨血液75靶位：細胞間隙

（血管外/細胞外）到達靶位途徑穿過血管上皮到達組織間隙主動識別滯留在組織中藥物釋放藥物釋放靶位：細胞間隙

（血管外/細胞外）761995年美國靶向制劑的產(chǎn)值已達到數(shù)億美元。氟尿嘧啶EC微囊上顎骨竇癌、鱗狀癌肝癌靶向給藥系統(tǒng)的三室藥動學(xué)模型掌握微球、微囊、微粒、納米粒、納米球、納米囊及乳劑、微乳的基本概念、原理與制備方法、質(zhì)量標準，了解微粒給藥系統(tǒng)的發(fā)展方向。藥物分散在載體基質(zhì)中稱為納米球。te=(AUC)靶／(AUC)非靶在不久的將來，靶向藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)一定會在世界上大部分國家內(nèi)廣泛應(yīng)用并占主導(dǎo)地位。當其分子量增加到一定程度時可細胞間隙（血管外/細胞外）Modifiedliposomes不管采用哪種途徑，TODDS的治療效果都取決于：單克隆抗體或三、靶向制劑的質(zhì)量評價研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。第四節(jié)Nanoparticles理想的TODDS應(yīng)具備靶向給藥系統(tǒng)(target-orienteddrugdeliverysystem,簡稱TODDS)又稱靶向制劑膠團中心可包裹疏水藥物，藥物的靶向傳遞一般有三個途徑。靶位：細胞細胞

（血管外/細胞內(nèi)）到達靶位途徑穿過細胞上皮主動轉(zhuǎn)運被動擴散Microparticles粘附內(nèi)吞釋放游離藥物藥物釋放內(nèi)吞1995年美國靶向制劑的產(chǎn)值已達到數(shù)億美元。靶位：細胞細胞

77總結(jié)通過主動或被動方式藥物能選擇性地接近其藥理學(xué)受體并與之發(fā)生作用。通過細胞受體對配體或抗體的識別作用而接近體內(nèi)的特定細胞、組織或器官的方式為主動途徑。被動過程有賴于藥物-載體系統(tǒng)在體內(nèi)的正常分布模式到達靶位途徑總結(jié)通過主動或被動方式藥物能選擇性地接近其藥理學(xué)受體78TODDS的體內(nèi)分布微粒給藥系統(tǒng)如各種微球、脂質(zhì)體、納米粒、乳劑等的粒徑可以從數(shù)十個納米至數(shù)十個微米不等。由于微粒粒徑很小，以及所使用的載體材料的特性，導(dǎo)致微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)分布有其特殊性，或者說微粒給藥系統(tǒng)改變了藥物原有的體內(nèi)分布特性。

被動靶向性TODDS的體內(nèi)分布微粒給藥系統(tǒng)如各種微球、脂質(zhì)體、納米粒、79分類討論細胞攝取通過上皮屏障外遷淋巴攝取決定藥物靶向傳遞的各種生物學(xué)過程和因素分類討論細胞攝取決定藥物靶向傳遞的各種生物學(xué)過程和因素80一細胞攝取

低分子量藥物通過簡單擴散進入或通過各種細胞。TODDS通常由大分子集合體組成，不能通過簡單擴散進入細胞，而是通過內(nèi)吞作用進入胞內(nèi)。內(nèi)吞作用分為吞噬作用和吞飲作用吞噬作用指捕獲顆粒狀物質(zhì)，而吞飲作用適用于液體的捕獲。

決定靶向的生物學(xué)因素一細胞攝取

低分子量藥物通過簡單擴散進入81細胞對藥物的吞噬和吞飲攝取

細胞對藥物的吞噬和吞飲攝取82吞噬作用吞噬作用由單核巨噬細胞系統(tǒng)(MPS)的吞噬細胞來完成。這一過程由細胞吸附的血液中的特殊物質(zhì)(如免疫球蛋白IgG和補體C3b，這些成分又稱為調(diào)理素)和巨噬細胞上的相關(guān)受體介導(dǎo)。決定靶向的生物學(xué)因素吞噬作用吞噬作用由單核巨噬細胞系統(tǒng)(MPS)的吞噬細胞來完成83吞噬作用微粒的大小和表面特征決定了微粒被調(diào)理化的程度及被何種血漿蛋白調(diào)理化而微粒被調(diào)理化的程度及被何種血漿蛋白調(diào)理化又決定了粒子以何種方式被內(nèi)吞例如，用N-乙基馬來酰亞胺處理過的紅細胞可被補體C3b因子調(diào)理，一旦調(diào)理化的紅細胞與膜受體接觸就被吞噬。決定靶向的生物學(xué)因素吞噬作用微粒的大小和表面特征決定了微粒被調(diào)理化的程度及被何種84吞噬作用微粒的大小和表面特征決定了微粒被調(diào)理化的程度及被何種血漿蛋白調(diào)理化親水性強的微粒調(diào)理化程度比疏水性粒子的調(diào)理化程度更低，因而被吞噬攝取的量也更少PEG化決定靶向的生物學(xué)因素吞噬作用微粒的大小和表面特征決定了微粒被調(diào)理化的程度及被何種85吞飲作用與吞噬作用相比，吞飲作用更普遍，幾乎存在于所有細胞中(包括吞噬細胞)。另外，吞噬需要血清調(diào)理素介導(dǎo)，而吞飲不需要任何外部刺激。

吞飲是大分子通過吸附結(jié)合到細胞膜表面被內(nèi)化的過程。

決定靶向的生物學(xué)因素吞飲作用與吞噬作用相比，吞飲作用更普遍，幾乎存在于所有細胞中86吞飲作用大分子附著到普通細胞表面的任意位點而內(nèi)化的過程，稱為簡單的非特異性吞飲作用；如果結(jié)合到細胞表面特異性受體而內(nèi)化的過程，則稱為受體介導(dǎo)的吞飲作用。

決定靶向的生物學(xué)因素吞飲作用大分子附著到普通細胞表面的任意位點而內(nèi)化的過程，稱為87吞飲作用非特異性的吞飲攝取取決于被吞飲物質(zhì)的粒子大小(分子量和構(gòu)型)、電荷、疏水性。對聚陽離子大分子的吞飲攝取量高于對中性大分子或陰離子大分子的攝取量。細胞的吞飲攝取速率隨被吞飲物質(zhì)的疏水性的增加而增高。被吞飲物質(zhì)的分子體積愈大愈不利于其跨膜轉(zhuǎn)移。決定靶向的生物學(xué)因素吞飲作用非特異性的吞飲攝取取決于被吞飲物質(zhì)的粒子大小(分子量88吞飲作用受體介導(dǎo)的內(nèi)吞攝取是由多種生理配體對受體的識別作用來實現(xiàn)的這些配體包括代謝物、激素、免疫球蛋白和病原體(如病毒、細菌和植物毒素)等。決定靶向的生物學(xué)因素吞飲作用受體介導(dǎo)的內(nèi)吞攝取是由多種生理配體對受體的識別作用來89通過上皮屏障藥物跨越上皮障礙的轉(zhuǎn)運途徑有被動擴散、主動吸收、易化擴散、選擇性和非選擇性細胞內(nèi)吞作用。此外，極性物質(zhì)還能經(jīng)擴散通過上皮細胞間的緊密連接(細胞旁路途徑)。有證據(jù)表明大分子物質(zhì)(微粒狀的和可溶性的)，包括肽類和蛋白質(zhì)，給藥后同樣能通過以上途徑，進入全身循環(huán)。

決定靶向的生物學(xué)因素生物藥劑學(xué)通過上皮屏障藥物跨越上皮障礙的轉(zhuǎn)運途徑有被動擴散90外遷藥物透過血管的轉(zhuǎn)運過程稱為“外遷”(亦稱外滲)，外遷受控于毛細血管壁的透過性。

決定靶向的生物學(xué)因素生物藥劑學(xué)外遷藥物透過血管的轉(zhuǎn)運過程稱為“外遷”(亦91淋巴攝取

藥物分子從血管內(nèi)透出后，有兩條途徑可被重吸收入血：一是直接通過擴大的后毛細血管內(nèi)皮細胞窗孔，被重吸收入血(已在大多數(shù)組織中發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象)；另一途徑是通過進入淋巴系統(tǒng)，與淋巴液一起回到血循環(huán)中

決定靶向的生物學(xué)因素淋巴攝取

藥物分子從血管內(nèi)透出后，有兩條途徑可被重吸收入血：92淋巴循環(huán)與血循環(huán)之間的關(guān)系

淋巴循環(huán)與血循環(huán)之間的關(guān)系93淋巴攝取影響淋巴攝取因素包括：粒子的粒徑和表面特征、制劑介質(zhì)、間隙液體的組成和pH、以及間隙組織疾病等小于30nm的可溶性大分子能夠進入淋巴系統(tǒng)，而大于50nm的粒子則留在間隙里充當緩釋庫。設(shè)計制劑時，脂質(zhì)、油和表面荷負電物質(zhì)的使用幾乎均有助于淋巴系統(tǒng)對粒子的吸收。決定靶向的生物學(xué)因素淋巴攝取影響淋巴攝取因素包括：粒子的粒徑和表面特征、制94二藥動學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ)決定藥物在靶位有效性的因素包括：①TODDS進入血漿的速率；②TODDS在治療部位的分布；③活性藥物在治療部位從TODDS中的釋放；④TODDS和游離藥物在靶位的清除；⑤TODOS和游離藥物從治療部位向非治療部位的擴散或轉(zhuǎn)移；⑥血液和淋巴液在靶位點的流動。決定靶向的生物學(xué)因素二藥動學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ)決定藥物在靶位有效性的因素包括：決定95靶向給藥系統(tǒng)的三室藥動學(xué)模型靶向給藥系統(tǒng)的三室藥動學(xué)模型96Levy假說①藥物從靶位的清除通常比藥物從整個體內(nèi)的清除要快；②靶向給藥劑量的活性維持時間通常比常規(guī)給藥劑量的維持時間要短，因此要達到恒定的藥理效果，靶向給藥的頻率比常規(guī)給藥的頻率要高；③生物轉(zhuǎn)化、排泄或其它決定身體對藥物系統(tǒng)清除過程的變化，不會影響TODDS從活性位點的清除動力學(xué)。

Levy假說①藥物從靶位的清除通常比藥物從整個體內(nèi)的清除要快97藥效學(xué)基礎(chǔ)常規(guī)給藥制劑中，藥物的藥理活性與血漿中藥物濃度呈線性相關(guān)。對于TODDS，藥物濃度和藥理活性的關(guān)系會隨器官或組織的不同而有差異，因而要復(fù)雜得多。二者的關(guān)系取決于藥物的傳遞途徑、在靶位的滯留情況(即在活性位點保持足夠的靶向傳遞水平和游離藥物濃度)、在靶位的適時釋放等因素。藥效學(xué)基礎(chǔ)常規(guī)給藥制劑中，藥物的藥理活性與血漿中藥物濃度呈線98TODDS對靶組織(T)的選擇性(相對于非靶組織，NT)綜合藥物靶向效率T的計算AUQ指組織中藥時曲線下面積任意時間t對應(yīng)的藥物量Q可通過Q=CV(或W)計算C是t時的藥物濃度V和W是該組織的體積和重量TODDS對靶組織(T)的選擇性(相對于非靶組織，NT)綜合99按照Levy的模型隨TODDS給藥量的持續(xù)增加，體內(nèi)藥物的量將逐步積累，從而增強藥理活性。然而，由于藥物在血漿中的量也會隨之持續(xù)增高，將導(dǎo)致藥物靶向選擇性降低。因而，為保持藥物的靶向選擇性，運載系統(tǒng)必須具有相對于藥物從體內(nèi)清除的速率低得多的持續(xù)輸入速率。

按照Levy的模型隨TODDS給藥量的持續(xù)增加，體內(nèi)藥物的量100復(fù)習(xí)題1．

靶向制劑的基本概念2.靶向制劑的分類3.靶向制劑的靶向效率評價

4．靶向制劑設(shè)計的生物學(xué)基礎(chǔ)復(fù)習(xí)題1．

靶向制劑的基本概念101謝謝謝謝102target-orienteddrug

deliverysystem是本世紀后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個熱門課題；是一種安全高效的藥物傳遞途徑和技術(shù)；是促進藥物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵,已取得了可喜的成果。target-orienteddrug

delivery103靶向制劑的載體大分子連接物(macromolecularconjugates)

Microparticlessystemsliposomespolymericnanoparticleblockcopolymermicelledendrimer（樹突體）靶向制劑的載體大分子連接物(macromolecularc104

聚合物納米粒聚合物納米粒（polymericnanoparticle）由各種生物相容性聚合物（biocompatiblepolymers）制成，粒徑在10－1000nm。藥物被包裹在載體膜內(nèi)稱為納米囊，藥物分散在載體基質(zhì)中稱為納米球。聚合物納米粒1051．相對攝取率(re)

re=(AUCi)p／(AUCi)s

式中：AUCi是由濃度-時間曲線求得的第i個器官或組織的藥時曲線下面積，腳標p和s分別表示藥物制劑及藥物溶液。re大于1表示藥物制劑在該器官或組織有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示無靶向性。1．相對攝取率(re)106四、靶向制劑的發(fā)展趨勢基因治療（genetherapy）是近年來發(fā)展起來的一種補充人體缺失基因或關(guān)閉異?；虻男炉煼?，對于惡性腫瘤、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治療具有重大價值。研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。TODDS四、靶向制劑的發(fā)展趨勢TODDS107第二節(jié)靶向制劑設(shè)計的

生物學(xué)基礎(chǔ)1。細胞生物學(xué)基礎(chǔ)細胞攝取通過上皮屏障外遷淋巴攝取2。藥動學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ)第二節(jié)靶向制劑設(shè)計的

生物學(xué)基礎(chǔ)1。細胞生物學(xué)108不管采用哪種途徑，TODDS的治療效果都取決于：藥物本身的藥理活性在靶位的積累量在靶位的滯留時間如何提高靶位的積累量和滯留時間？不管采用哪種途徑，TODDS的治療效果都取決于：如何提高靶位109復(fù)習(xí)題1．

靶向制劑的基本概念2.靶向制劑的分類3.靶向制劑的靶向效率評價

4．靶向制劑設(shè)計的生物學(xué)基礎(chǔ)復(fù)習(xí)題1．

靶向制劑的基本概念110本章要求掌握靶向制劑的基本概念和設(shè)計基礎(chǔ)學(xué)習(xí)靶向制劑的分類掌握脂質(zhì)體的基本概念、原理與制備方法、質(zhì)量標準，了解脂質(zhì)體制劑的發(fā)展方向。掌握微球、微囊、微粒、納米粒、納米球、納米囊及乳劑、微乳的基本概念、原理與制備方法、質(zhì)量標準，了解微粒給藥系統(tǒng)的發(fā)展方向。主動靶向和被動靶向的區(qū)別，各有何種靶向手段本章要求掌握靶向制劑的基本概念和設(shè)計基礎(chǔ)111MainContents第一節(jié)Introduction第二節(jié)靶向制劑設(shè)計的生物學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié)Liposomes第四節(jié)Nanoparticles第五節(jié)Emulsionandmicroemulsion第六節(jié)Microspheres第七節(jié)Activetarget-orientedpreparations第八節(jié)physi-chemicaltarget-orientedpreparationsMainContents第一節(jié)Introductio112Introduction

靶向給藥系統(tǒng)(target-orienteddrugdeliverysystem,簡稱TODDS)又稱靶向制劑

是借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。Introduction靶向給藥系統(tǒng)(targ113target-orienteddrug

deliverysystem是本世紀后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個熱門課題；是一種安全高效的藥物傳遞途徑和技術(shù)；是促進藥物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵,已取得了可喜的成果。target-orienteddrug

delivery114

TODDS誕生于20世紀70年代，早期TODDS主要是針對癌癥的治療藥物，

但隨著研究的深入,TODDS已被引申到“運載”多種藥品，一誕生就受到了各國藥學(xué)家的重視。TODDSTODDS誕生于20世紀70年代，早期TODDS主要是1151995年美國靶向制劑的產(chǎn)值已達到數(shù)億美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。1984年日本成功研制出TODDS藥物，現(xiàn)已上市。TODDS1995年美國靶向制劑的產(chǎn)值已達到數(shù)億美元。TODDS116我國于20世紀80年代開始TODDS的研究

在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定性、藥效等方面有深入研究，而且在世界上首創(chuàng)了中草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)上市。我國TODDS的研究方向TODDS我國于20世紀80年代開始TODDS的研究

在脂質(zhì)體的制備、117藥物-糖蛋白受體結(jié)合物藥物-抗體結(jié)合物白蛋白微球明膠微球乙基纖維素微球白蛋白納米粒聚乳酸納米粒等藥物-糖蛋白受體結(jié)合物白蛋白微球白蛋白納米粒118

一、TODDS的分類

1.從藥物到達的部位講，TDDS可分為三級：⑴第一級指到達特定的器官或組織；⑵第二級指到達器官或組織內(nèi)的特定的細胞（如腫瘤細胞而不是正常細胞，肝細胞而不是Kupffer細胞）；⑶第三級指到達靶細胞內(nèi)的特定的細胞器（例如溶酶體）。

一、TODDS的1192.從靶向傳遞機理分類，TDDS大體可分為三類：⑴被動靶向制劑；⑵主動靶向制劑；⑶物理化學(xué)靶向制劑。TODDS2.從靶向傳遞機理分類，TDDS大體可分為三類：TODDS120靶向制劑的設(shè)計1被動靶向即自然靶向，藥物以微粒給藥系統(tǒng)為載體(microparticlesdrugdeliverysystems)通過正常的生理過程運送至肝、脾、肺等器官；靶向制劑的設(shè)計1被動靶向通過正常的生理過程運121靶向制劑的設(shè)計2主動靶向是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，不被單核吞噬系統(tǒng)識別PEG化靶向制劑的設(shè)計2主動靶向PEG化122靶向制劑的設(shè)計2主動靶向是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，其上連接有特殊的配體，使其能夠與靶細胞的受體結(jié)合；靶向制劑的設(shè)計2主動靶向123CellMicro-particles主動靶向制劑與靶細胞受體的結(jié)合CellMicro-主動靶向制劑與靶細胞受體的結(jié)合124主動靶向制劑與細胞膜受體的結(jié)合主動靶向制劑與細胞膜受體的結(jié)合125靶向制劑的設(shè)計3物理化學(xué)靶向是用某些物理化學(xué)方法將藥物傳輸?shù)教囟ú课欢_到靶向；磁溫度pH靶向制劑的設(shè)計3物理化學(xué)靶向磁126從靶向傳遞機理分類，TDDS大體可分為三類：TDDS的研究是本世紀后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個熱門領(lǐng)域。通過主動或被動方式藥物能選擇性地接近其藥理學(xué)受體并與之發(fā)生作用。將藥物通過與單克隆抗體交聯(lián)能避免巨噬細胞的攝取而到達特定的靶部位使其能夠與靶細胞的受體結(jié)合；是目前TDDS的重要研究思路。被動過程有賴于藥物-載體系統(tǒng)在體內(nèi)的正常分布模式掌握靶向制劑的基本概念和設(shè)計基礎(chǔ)TODDS對靶組織(T)的選擇性(相對于非靶組織，NT)綜合藥物靶向效率T的計算Microparticles前體藥物(Prodrugs)靶性給藥系統(tǒng)的靶向性可由以下三個參數(shù)評價:TODDS對靶組織(T)的選擇性(相對于非靶組織，NT)綜合藥物靶向效率T的計算（二）主動靶向制劑脂質(zhì)體（liposomes）1．相對攝取率(re)由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展；共聚物的超分子裝載體，通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；靶向制劑的載體大分子連接物(macromolecularconjugates)

Microparticlessystemsliposomespolymericnanoparticleblockcopolymermicelledendrimer（樹突體）從靶向傳遞機理分類，TDDS大體可分為三類：靶向制劑的載體大127大分子連接物大分子連接物(macromolecularconjugates)是指藥物與大分子載體共價連接。常用的大分子載體包括合成聚合物及內(nèi)源性蛋白如人血清白蛋白、單抗等。藥物與大分子載體的共價連接應(yīng)能控制藥物釋放。大分子連接物大分子連接物(macromolecularco128MacromolecularconjugatesMacromolecularconjugates129Microparticlesdrugdelieveysystems微粒給藥系統(tǒng)為分子組裝體，藥物分子包裹在載體內(nèi)，通常在微粒核心。和大分子連接物相比，微粒給藥系統(tǒng)可使藥物與周圍環(huán)境分離，保護藥物避免酶的降解。由于不需共價連接，因此一種藥物載體可裝載不同種類的藥物，并且較大分子連接物有更高的載藥量。

Microparticlesdrugdelieveys130靶向制劑概述教學(xué)課件131

脂質(zhì)體脂質(zhì)體（liposomes）是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型泡囊。

脂質(zhì)體132

聚合物納米粒聚合物納米粒（polymericnanoparticle）由各種生物相容性聚合物（biocompatiblepolymers）制成，粒徑在10－1000nm。藥物被包裹在載體膜內(nèi)稱為納米囊，藥物分散在載體基質(zhì)中稱為納米球。聚合物納米粒133

嵌段共聚物膠團嵌段共聚物膠團（blockcopolymermicelle）是球形、納米化的兩親性共聚物的超分子裝載體，粒徑10－100nm。膠團中心可包裹疏水藥物，其親水性外殼可使膠團分散于水中。嵌段共聚物膠團134

樹突體樹突體（Dendrimer）是一類新興的微粒給藥系統(tǒng)，是合成的多分枝的單分散性大分子。當其分子量增加到一定程度時可形成球狀，其中心空穴可包裹藥物，其外殼的多分枝可作為主動靶向因子的連接點。樹突體135樹突體

樹突體外殼的多分枝部位可作為與藥物分子共價連接的位點，這樣，樹突體還可作為大分子連接物應(yīng)用。

樹突體

樹突體外殼的多分枝部位可作為與藥物分子共價連接的位點136②靶向給藥劑量的活性維持時間通常比常規(guī)給藥劑量的維持時間要短，因此要達到恒定的藥理效果，靶向給藥的頻率比常規(guī)給藥的頻率要高；通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；淋巴循環(huán)與血循環(huán)之間的關(guān)系從藥物到達的部位講，TDDS可分為三級：1．相對攝取率(re)聚合物納米粒藥物跨越上皮障礙的轉(zhuǎn)運途徑有被動擴散、主動吸收、易化擴散、選擇性和非選擇性細胞內(nèi)吞作用。細胞間隙（血管外/細胞外）基因治療（genetherapy）是近年來發(fā)展起來的一種補充人體缺失基因或關(guān)閉異常基因的新療法，1993年Florence·AT創(chuàng)辦了《JorunalofDrugTargeting》，專門刊載TODDS的研究論文，促進了醫(yī)藥界對TODDS的重視和深入研究。被動靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于微粒的粒徑大小。1984年日本成功研制出TODDS藥物，現(xiàn)已上市?？砂幬铮渫鈿さ亩喾种ρ芯繑y帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。此外，極性物質(zhì)還能經(jīng)擴散通過上皮細胞間的緊密連接(細胞旁路途徑)。研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過的方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。⑶第三級指到達靶細胞內(nèi)的特定的細胞器（例如溶酶體）。大分子連接物(macromolecularconjugates)

⑴被動靶向制劑；⑵主動靶向制劑；⑶物理化學(xué)靶向制劑。TODDS分類介紹②靶向給藥劑量的活性維持時間通常比常規(guī)給藥劑量的維持時間要短137是采用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等作為載體材料，將藥物包裹或嵌入其中制成各種類型的、可被不同器官(組織、細胞)阻留或攝取的膠體或混懸微粒制劑。（一）被動靶向制劑TODDS分類介紹是采用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等（一）被動靶向制劑TO138

（一）被動靶向制劑迄今，研究最多的被動靶向給藥制劑是

LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticlesTODDS分類介紹（一）被動靶向制劑LiposomesMicrosphe139靶向制劑概述教學(xué)課件140靶向制劑概述教學(xué)課件141靶向制劑概述教學(xué)課件142靶向制劑概述教學(xué)課件143

表1臨床試驗的部分抗癌藥被動靶向給藥制劑及其載體藥

物

載

體

靶

部

位

阿霉素脂質(zhì)體

肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直腸癌或多發(fā)性骨髓淀粉微球直腸和肝癌聚甲基丙烯酸酯納米球肝細胞瘤平陽霉素W／O乳劑乳腺癌、頸部水囊瘤脂質(zhì)體大腦神經(jīng)蝕質(zhì)瘤順鉑白蛋白微球肝肉瘤氟尿嘧啶EC微囊上顎骨竇癌、鱗狀癌肝癌淀粉微球

肝癌絲裂霉素淀粉微球

直腸癌、肝癌白蛋白微球肝癌EC微囊乳腺癌,宮頸癌,胃癌、肝癌

表1臨床試驗的部分抗癌藥被動靶向給藥制劑及其載體144

被動靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于微粒的粒徑大小。通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；小于7μm時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝?。淮笥?μm的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過的方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。

被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性TODDS分類介紹被動靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于微145

被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性

除粒徑外，微粒表面的性質(zhì)如荷電性疏水性表面張力等對藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。一般而言，表面帶負電荷的微粒已被肝臟攝??；表面帶正電荷的微粒已被肺攝取。TODDS分類介紹被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性TODD146可被不同器官(組織、細胞)阻留或攝取的⑶第三級指到達靶細胞內(nèi)的特定的細胞器（例如溶酶體）。1995年美國靶向制劑的產(chǎn)值已達到數(shù)億美元。式中：te值表示藥物制劑或藥物溶液對靶器官的選擇性。大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過的方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。由各種生物相容性聚合物（biocompatiblepolymers）制成，dendrimer（樹突體）共聚物的超分子裝載體，當其分子量增加到一定程度時可第二節(jié)靶向制劑設(shè)計的生物學(xué)基礎(chǔ)TODDS對靶組織(T)的選擇性(相對于非靶組織，NT)綜合藥物靶向效率T的計算Modifiednanoparticles然而，由于藥物在血漿中的量也會隨之持續(xù)增高，將導(dǎo)致藥物靶向選擇性降低。細胞的吞飲攝取速率隨被吞飲物質(zhì)的疏水性的增加而增高。細胞間隙（血管外/細胞外）通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；（blockcopolymermicelle）藥物到達靶位的

解剖學(xué)和藥理學(xué)途徑由于不需共價連接，因此一種藥物載體可裝載不同種類的藥物，并且較大分子連接物有更高的載藥量。藥物分子從血管內(nèi)透出后，有兩條途徑可被重吸收入血：

（二）主動靶向制劑

是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑。主動靶向制劑包括：

修飾的藥物載體制劑前體藥物制劑ModifiedliposomesModified

micropaticlesModified

nanoparticlesTODDS分類介紹可被不同器官(組織、細胞)阻留或攝取的（二）主動靶向制147

修飾的藥物載體制劑

修飾用配體

受體的配體；單克隆抗體；高分子物質(zhì)（對某些化學(xué)物質(zhì)敏感）

TODDS分類介紹修飾的藥物載體制劑受148粒徑小于4μm的被動靶向載藥微粒表面經(jīng)受體的配體、單克隆抗體或其他化學(xué)物質(zhì)修飾后，能避免巨噬細胞的攝取而到達特定的靶部位TODDS分類介紹粒徑小于4μm的TODDS149靶向制劑概述教學(xué)課件150前體藥物(Prodrugs)將藥物修飾成前體藥物，也能通過在體內(nèi)特定靶區(qū)激活而發(fā)揮作用。TODDS分類介紹前體藥物(Prodrugs)將藥物修飾成前體藥物，TOD151（三）物理化學(xué)靶向制劑

采用某些物理和化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的制劑。物理化學(xué)靶向制劑包括TODDS分類介紹磁性靶向制劑栓塞靶向制劑熱敏靶向制劑pH敏感的靶向制劑（三）物理化學(xué)靶向制劑TODDS磁性靶向制劑152

二、TODDS的作用特點

TODDS可提高藥品的

安全性可靠性有效性患者順從性二、TODDS的作用特點安全性153

二、TODDS的作用特點TODDS可解決藥物在其它制劑給藥時可能遇到的問題：藥劑學(xué)方面的穩(wěn)定性低或溶解度?。簧锼巹W(xué)方面的低吸收或生物學(xué)不穩(wěn)定性(酶、pH值等)；藥物動力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性；臨床方面的治療指數(shù)低和存在解剖屏障或者細胞屏障等。