藥物化學(xué)13課件

第十九章抗菌藥和抗真菌藥

（AntimicrobialandAntifungalAgents）抗菌藥是一類抑制或殺滅病源微生物的藥物。第一節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑（AntibacterialSulfonamidesandAntibacterialSynerists）概述

磺胺類藥物是一類用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染疾病的藥物，它是第一類人工合成的可用于局部和全身細(xì)菌感染的治療藥物，磺胺類藥物開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，是藥物化學(xué)史上的重要的里程碑。偶氮結(jié)構(gòu)是生效基團(tuán)嗎?代謝研究獲得

對乙酰氨基苯磺酰胺對氨基苯磺酰胺在體內(nèi)外均有抑菌作用，次后，研究工作發(fā)展迅速，1946年合成5500余種化合物，20余種在臨床使用。1940年青霉素的使用，使磺胺類藥物發(fā)展受到影響。由于青霉素的耐藥、過敏和不穩(wěn)定等缺點，磺胺類藥物研究再度受到重視，特別是長效磺胺的發(fā)現(xiàn)，磺胺類藥物研究再度出現(xiàn)高潮。磺胺類抗菌藥物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類SNSMZSM2SMDSMD`SM1中短效長效按作用時間分類磺胺類抗菌藥物的作用機制磺胺類藥物與對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗。代謝拮抗就是設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（lethalsynthesis），從而影響細(xì)胞的生長。抗代謝物的設(shè)計多采用生物電子等排原理。代謝拮抗甲氧芐啶（TMP）四氧普林溴莫普林二氫葉酸還原酶抑制劑美替普林磺胺類藥物大多為兩性化合物合成磺胺類藥物的合成TMP合成３－氨基－５－甲基異惡唑磺胺甲惡唑沒食子酸香蘭醛1、2、第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥（QuinolonesAntibacterialAgents）萘啶羧酸吡啶并嘧啶第一代：抗革蘭陰性菌，對革蘭陽性菌幾乎無作用?；钚灾械?，中樞毒性較大，易產(chǎn)生耐藥性。喹諾酮類藥物的發(fā)展噌啉羧酸第二代：抗菌活性增強?？咕V從革蘭陰性菌擴(kuò)大到陽性菌，并對綠膿桿菌有效，毒副作用小，耐藥性低。哌嗪基團(tuán)使分子的堿性和水溶性增加，使其抗菌活性增加。第三代：具有抗革蘭陰性與陽性菌活性，對支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分枝菌有作用。結(jié)構(gòu)特點6位引入F、7位多為哌嗪或其類似物及衍生物。喹啉羧酸喹諾酮類藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：萘啶酸類吡啶并嘧啶羧酸類噌啉羧酸類喹啉羧酸類喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系1位取代基：最合適的長度為0.42nm，相當(dāng)于一個乙基的長度。

2位不適合任何取代基，否則活性消失或減弱。3位的羧基和4位的酮是產(chǎn)生藥效必須的，被其他基團(tuán)取代時活性消失。5位以氨基取代時活性最好，活性約增強2-16倍，如斯帕沙星。6位F的引入可以增強藥物對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透力，大概的順序是 F>Cl>CN≥NH2≥

H7位引入取代基有利于增強抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好。8位取代基與化合物的光毒性有關(guān)，若引入取代基，可以降低光毒性。

是喹諾酮類藥物中的代表藥物，由于分子中6位F和7位哌嗪的存在，具有良好的組織滲透性和藥代動力學(xué)性質(zhì)，抗菌譜廣，臨床上用于治療敏感菌引起的尿路、腸道感染。合成諾氟沙星的合成環(huán)丙沙星的合成諾氟沙星的合成環(huán)丙沙星的合成第三節(jié)抗結(jié)核藥

（Tuberculostatics）概述結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性疾病，病菌進(jìn)入體內(nèi)繁殖較慢，產(chǎn)生的病理變化復(fù)雜、病程長、病變差異大。由于結(jié)核桿菌的細(xì)胞上富有類脂，故對酸、堿、醇和某些消毒劑具有高度穩(wěn)定性。估計世界人口1/3~1/2被結(jié)核桿菌感染，有結(jié)核桿菌引起的死亡人數(shù)占死亡總數(shù)的6%。分類合成抗結(jié)核藥物抗生素類抗結(jié)核藥物一、合成抗結(jié)核藥物1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，用抗代謝原理，于1946年發(fā)現(xiàn)對氨基水楊酸鈉對結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用。由于其耐藥性和較嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，僅作二線抗結(jié)核藥使用。帕司煙肼1952年合成氨硫脲，為降低其肝臟毒性，將N原子移至環(huán)內(nèi)得異煙醛縮氨硫脲。意外發(fā)現(xiàn)其中間體異煙肼對結(jié)核桿菌有強大的抑制和殺滅作用，成為抗結(jié)核的首選藥物之一。氨硫脲異煙醛縮氨硫脲異煙肼異煙腙：毒性低，不損害肝功能。吡嗪酰胺鹽酸乙胺丁醇煙酰胺二、抗生素類抗結(jié)核藥物第四節(jié)抗真菌藥

（Antifungals）概述真菌病是常見多發(fā)病，真菌感染有淺部和深部之分，淺部感染常發(fā)生于表皮、毛發(fā)、指甲等，深部感染發(fā)生于皮下組織和內(nèi)臟，淺部感染較多，占90%以上。由于抗生素的大量使用、皮質(zhì)激素作為免疫抑制劑的大量應(yīng)用以及器官移植或諸如白血病、愛滋病等嚴(yán)重疾病，深部臟器的真菌感染發(fā)病率越來越嚴(yán)重，因而抗真菌藥物的研究越來越得到重視。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分：抗真菌抗生素唑類抗真菌藥其他抗真菌藥分類多烯類：如兩性霉素，制霉菌素，主要用于深部真菌感染。非多烯類：如灰黃霉素，西卡寧，主要對淺表真菌有效。作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物。1、抗真菌抗生素2、唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥始于60年代末，第一個為克霉唑，具有良好的抗真菌活性。咪唑類可口服結(jié)構(gòu)特點：多數(shù)為乙醇的取代物，羥基多為醚化，C-