兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)Word版

整理為word格式整理為word格式整理為word格式兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)(2015年版)肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae，MP)是兒童社區(qū)獲得性肺炎(Community－acquiredpneumonia，CAP)的重要病原之一，肺炎支原體肺炎(Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP)占住院兒童CAP的10%～40%[1,2]，是兒科醫(yī)師廣泛關(guān)注的臨床問(wèn)題。近年來(lái)，兒童MPP呈現(xiàn)不少新的特點(diǎn)，有關(guān)MPP的診斷、抗菌藥物的選擇和療程、激素使用等諸多問(wèn)題亟須規(guī)范。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組和《中華實(shí)用兒科臨床雜志》組織專家經(jīng)過(guò)充分討論，對(duì)兒童MPP的診治形成了如下共識(shí)，供臨床醫(yī)師參考。1病原及發(fā)病機(jī)制MP屬于柔膜體綱，支原體屬，革蘭染色陰性，難以用光學(xué)顯微鏡觀察，電鏡下觀察由3層膜結(jié)構(gòu)組成，內(nèi)外層為蛋白質(zhì)及多糖，中層為含膽固醇的脂質(zhì)成分，形態(tài)結(jié)構(gòu)不對(duì)稱，一端細(xì)胞膜向外延伸形成黏附細(xì)胞器，黏附于呼吸道上皮。MP直徑為2～5μm，是最小的原核致病微生物，缺乏細(xì)胞壁，故對(duì)作用于細(xì)胞壁的抗菌藥物固有耐藥。MP感染致病機(jī)制復(fù)雜，可能與以下因素有關(guān)：MP侵入呼吸道后，借滑行運(yùn)動(dòng)定位于纖毛之間，通過(guò)黏附細(xì)胞器上的P1黏附素等黏附于上皮細(xì)胞表面，抵抗黏膜纖毛的清除和吞噬細(xì)胞的吞噬；MP黏附于宿主細(xì)胞后其合成的過(guò)氧化氫可引起呼吸道上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并分泌社區(qū)獲得性肺炎呼吸窘迫綜合征(CARDS)毒素等對(duì)呼吸道上皮造成損傷；MP感染除引起呼吸系統(tǒng)癥狀外，同時(shí)也能引起其他系統(tǒng)的表現(xiàn)，提示免疫因素包括固有免疫及適應(yīng)性免疫的多個(gè)環(huán)節(jié)在MP感染的致病中起重要的作用[3]。2流行病學(xué)MP是兒童急性呼吸道感染的重要病原體，廣泛存在于全球范圍，從密切接觸的親屬及社區(qū)開(kāi)始流行，容易在幼兒園、學(xué)校等人員密集的環(huán)境中發(fā)生。經(jīng)飛沫和直接接觸傳播，潛伏期1～3周，潛伏期內(nèi)至癥狀緩解數(shù)周均有傳染性。每3～7年出現(xiàn)地區(qū)周期性流行，流行時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)1年，流行年份的發(fā)病率可達(dá)到非流行年份的數(shù)倍[4,5]。MP感染可發(fā)生在任何季節(jié)，不同地區(qū)的流行季節(jié)有差異，我國(guó)北方地區(qū)秋冬季多見(jiàn)[6]，南方地區(qū)則是夏秋季節(jié)高發(fā)[7]。蘇州和杭州地區(qū)的研究均發(fā)現(xiàn)，MP檢出率與月平均溫度呈正相關(guān)，與其他氣象因素關(guān)系不大[8,9]。MPP好發(fā)于學(xué)齡期兒童，近年來(lái)5歲以下兒童MPP的報(bào)道有增多[10]。值得注意的是，MP進(jìn)入體內(nèi)不一定均會(huì)出現(xiàn)感染癥狀，有報(bào)道采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測(cè)無(wú)呼吸道感染癥狀的兒童，發(fā)現(xiàn)MP攜帶率為21.2%[11]。整理為word格式整理為word格式整理為word格式3臨床表現(xiàn)3.1呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)起病可急可緩，以發(fā)熱和咳嗽為主要表現(xiàn)。中高度發(fā)熱多見(jiàn)，也可低熱或無(wú)熱。部分患兒發(fā)熱時(shí)伴畏寒、頭痛、胸痛、胸悶等癥狀。病初大多呈陣發(fā)性干咳，少數(shù)有黏痰，偶有痰中帶血絲，咳嗽會(huì)逐漸加劇，個(gè)別患兒可出現(xiàn)百日咳樣痙咳，病程可持續(xù)2周甚至更長(zhǎng)。多數(shù)患兒精神狀況良好，多無(wú)氣促和呼吸困難，而嬰幼兒癥狀相對(duì)較重，可出現(xiàn)喘息或呼吸困難。年長(zhǎng)兒肺部濕啰音出現(xiàn)相對(duì)較晚，可有肺部實(shí)變體征。MPP重癥病例可合并胸腔積液和肺不張，也可發(fā)生縱隔積氣和氣胸[12]、壞死性肺炎等[13]。少數(shù)患兒表現(xiàn)危重，發(fā)展迅速，可出現(xiàn)呼吸窘迫，甚至需要呼吸支持或體外膜肺支持，可導(dǎo)致死亡[14,15]。3.2其他系統(tǒng)表現(xiàn)大約25%的MPP患兒有其他系統(tǒng)表現(xiàn)[16]，包括皮膚、黏膜系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。常發(fā)生在起病2d至數(shù)周，也有一些患兒肺外表現(xiàn)明顯而呼吸道癥狀輕微。有報(bào)道，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的MP感染更易有其他系統(tǒng)表現(xiàn)[17]。皮膚、黏膜損傷常見(jiàn)，皮膚受累的程度不一、表現(xiàn)多樣，斑丘疹多見(jiàn)，重者表現(xiàn)為斯-瓊綜合征(Stevens－Johnsonsyndrome)[18]；黏膜損傷通常累及口腔、結(jié)膜和泌尿道，可表現(xiàn)為水泡、糜爛和潰瘍。心血管系統(tǒng)受累亦較常見(jiàn)，多為心肌損害[19]，也可引起心內(nèi)膜炎及心包炎、血管炎，可出現(xiàn)胸悶、頭暈、心悸、面色蒼白、出冷汗等癥狀。血液系統(tǒng)以自身免疫性溶血性貧血常見(jiàn)，其他還有血小板減少性紫癜及單核細(xì)胞增多癥、噬血細(xì)胞綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血等。MP感染還可導(dǎo)致肺、腦、脾臟等器官及外周動(dòng)脈的栓塞。神經(jīng)系統(tǒng)可有吉蘭-巴雷綜合征(Guillain－Barrésyndrome)[20]、腦炎、腦膜炎、腦脊髓膜炎和梗阻性腦積水等表現(xiàn)。消化系統(tǒng)受累可引起肝大和肝功能障礙，少數(shù)患兒表現(xiàn)為胰腺炎。其他尚有腎小球腎炎和IgA腎病、中耳炎、突發(fā)性耳聾、結(jié)膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎及橫紋肌溶解等。3.3難治性肺炎支原體肺炎(RefractoryMycoplasmapneumoniaepneumonia，RMPP)臨床表現(xiàn)整理為word格式整理為word格式整理為word格式RMPP尚無(wú)明確的定義，目前普遍接受的是指MPP經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物正規(guī)治療7d及以上，臨床征象加重、仍持續(xù)發(fā)熱、肺部影像學(xué)加重者，可考慮為RMPP[21,22]。RMPP年長(zhǎng)兒多見(jiàn)，病情較重，發(fā)熱時(shí)間及住院時(shí)間長(zhǎng)，常表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、劇烈咳嗽、呼吸困難等，胸部影像學(xué)進(jìn)行性加重，表現(xiàn)為肺部病灶范圍擴(kuò)大、密度增高、胸腔積液，甚至有壞死性肺炎和肺膿腫[23,24]。RMPP容易累及其他系統(tǒng)，甚至引起多器官功能障礙。4影像學(xué)表現(xiàn)MPP的早期肺部體征往往不明顯，因此，臨床上如懷疑MPP，應(yīng)及時(shí)行胸部X線檢查。單靠胸部X線很難將MPP與其他病原菌肺炎相鑒別，可表現(xiàn)以下4種類型[25,26]：(1)與小葉性肺炎相似的點(diǎn)狀或小斑片狀浸潤(rùn)影；(2)與病毒性肺炎類似的間質(zhì)性改變；(3)與細(xì)菌性肺炎相似的節(jié)段性或大葉性實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)影；(4)單純的肺門淋巴結(jié)腫大型。嬰幼兒多表現(xiàn)為間質(zhì)病變或散在斑片狀陰影，年長(zhǎng)兒則以肺實(shí)變及胸腔積液多見(jiàn)。胸部CT檢查較普通胸片可提供更多的診斷信息，同時(shí)有助于與肺結(jié)核等其他肺部疾病相鑒別，但需要嚴(yán)格掌握CT檢查的適應(yīng)證[22]。MPP的CT影像可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或小斑片狀影、磨玻璃影、支氣管壁增厚、馬賽克征、樹(shù)芽征、支氣管充氣征、支氣管擴(kuò)張、淋巴結(jié)大、胸腔積液等[27,28]。部分MPP可表現(xiàn)為壞死性肺炎[13,29]。肺實(shí)變較間質(zhì)病變吸收慢，合并混合感染時(shí)吸收亦慢。一般在4周時(shí)大部分吸收，8周時(shí)完全吸收；也有癥狀消失1年后胸部X線才完全恢復(fù)的報(bào)道[26]。5實(shí)驗(yàn)室診斷5.1病原學(xué)診斷5.1.1分離培養(yǎng)從肺炎患兒咽喉、鼻咽部、胸水或體液中分離出MP是診斷MP感染的可靠標(biāo)準(zhǔn)，但常規(guī)培養(yǎng)需10～14d甚至更長(zhǎng)時(shí)間，對(duì)臨床早期診斷的意義不大，常用于回顧性診斷和研究?？焖倥囵B(yǎng)敏感性和特異性均不高，價(jià)值有限。5.1.2血清學(xué)診斷目前診斷MP感染的血清學(xué)方法包括特異性試驗(yàn)和非特異性試驗(yàn)，前者常用的有明膠顆粒凝集試驗(yàn)(PA)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)等。PA檢測(cè)的是IgM和IgG的混合抗體，單次MP抗體滴度≥1:160可作為診斷MP近期感染或急性感染的參考。恢復(fù)期和急性期MP抗體滴度呈4倍或4倍以上增高或減低時(shí)，可確診為MP感染[22]。ELISA可分別檢測(cè)IgM、IgG，單次測(cè)定MP-IgM陽(yáng)性對(duì)診斷MP的近期感染有價(jià)值，恢復(fù)期和急性期MP-IgM或IgG抗體滴度呈4倍或4倍以上增高或減低時(shí)，同樣可確診為MP感染[30]。冷凝集試驗(yàn)(CA)屬于非特異性診斷，MP感染時(shí)陽(yáng)性率僅為50%左右，腺病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等感染也可誘導(dǎo)血清冷凝集素的產(chǎn)生，故僅作為MP感染的參考。整理為word格式整理為word格式整理為word格式MP-IgM抗體盡管是感染以后出現(xiàn)的早期抗體，但一般感染后4～5d才出現(xiàn)，持續(xù)1～3個(gè)月甚至更長(zhǎng)，嬰幼兒由于免疫功能不完善、產(chǎn)生抗體的能力較低，可能出現(xiàn)假陰性或低滴度的抗體，因此評(píng)價(jià)結(jié)果時(shí)需要結(jié)合患兒的病程及年齡綜合考慮。此外還要注意目前市場(chǎng)上各種抗體檢測(cè)試劑盒生產(chǎn)廠家和檢測(cè)方法不同，判斷的陽(yáng)性結(jié)果值有所差異。5.1.3核酸診斷核酸診斷技術(shù)特異性強(qiáng)、敏感、快速，可用于早期診斷[31,32]。目前實(shí)驗(yàn)室常用的方法有RT-PCR技術(shù)，環(huán)介導(dǎo)的等溫?cái)U(kuò)增(LAMP)技術(shù)，RNA恒溫?cái)U(kuò)增實(shí)時(shí)熒光檢測(cè)(SAT)技術(shù)等。RT-PCR可以定性定量分析，LAMP技術(shù)需要采用的恒溫條件易實(shí)現(xiàn)，并能滿足基層和現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查的需要，SAT能反映MP在人體內(nèi)的生存情況，為疾病分期提供參考。核酸擴(kuò)增診斷技術(shù)不受年齡、產(chǎn)生抗體的能力、病程早晚及用藥等因素的影響，在MP感染早期的檢出率最高，但要與MP感染后的攜帶狀態(tài)區(qū)別，有研究顯示，MP感染后1個(gè)月時(shí)其DNA的檢出率仍然高達(dá)50%，MP-DNA持續(xù)攜帶的中位數(shù)時(shí)間為7周，個(gè)別長(zhǎng)達(dá)7個(gè)月之久[33]。研究顯示核酸和血清學(xué)2種方法的聯(lián)合檢測(cè)可以提高檢出率[34]，因此，建議有條件的單位開(kāi)展聯(lián)合檢測(cè)。5.2血氧飽和度測(cè)定低氧血癥是肺炎死亡的危險(xiǎn)因素，因此在有條件的單位，對(duì)MPP患兒應(yīng)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血氧飽和度。經(jīng)皮血氧飽和度測(cè)定提供了非侵入性檢測(cè)動(dòng)脈血氧飽和度的手段，動(dòng)脈血?dú)夥治鰟t有助于判斷呼吸衰竭類型、程度及血液酸堿失衡，可根據(jù)病情進(jìn)行選擇。5.3其他相關(guān)檢查5.3.1外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)多正常，重癥患兒的WBC計(jì)數(shù)可>10×109/L或<4×109/L。部分患兒出現(xiàn)血小板增多。5.3.2C反應(yīng)蛋白(CRP)CRP是急性時(shí)相炎癥指標(biāo)，有報(bào)道RMPP或重癥MPP患兒多明顯升高[35]。5.3.3血清學(xué)檢查RMPP或重癥MPP患兒血清乳酸脫氫酶(LDH)多明顯升高，可作為給予全身糖皮質(zhì)激素治療的參考指標(biāo)[36,37]。少數(shù)患兒的Coombs'試驗(yàn)陽(yáng)性，D二聚體檢測(cè)則有助于判斷是否存在高凝狀態(tài)。血清降鈣素原(PCT)濃度不能用以區(qū)分MP和非MP病原[38]。整理為word格式整理為word格式整理為word格式6診斷和鑒別診斷臨床上有肺炎的表現(xiàn)和/或影像學(xué)改變，結(jié)合MP病原學(xué)檢查即可診斷為MPP。MPP需要與細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核、支氣管異物、肺炎衣原體肺炎、病毒性肺炎等疾病鑒別。值得注意的是，部分MPP可以混合細(xì)菌和病毒性感染。7治療7.1治療原則MPP一般治療和對(duì)癥治療同兒童CAP[22,39]。普通MPP采用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療，對(duì)于RMPP耐大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物者，可以考慮其他抗菌藥物。對(duì)RMPP和重癥MPP，可能需要加用糖皮質(zhì)激素及支氣管鏡治療。7.2抗MP治療7.2.1大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物為目前治療兒童MPP的首選抗菌藥物。該類藥物與MP核糖體50S亞基的23S核糖體的特殊靶位及某種核糖體的蛋白質(zhì)結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)肽酶作用，干擾mRNA位移，從而選擇性抑制MP蛋白質(zhì)的合成。包括第1代紅霉素；第2代阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素；第3代酮內(nèi)酯類如泰利霉素(telithromycin)、塞紅霉素(cethromycin)等，用于MP治療的主要是第1代和第2代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，第3代尚未用于兒童MP治療。阿奇霉素每日僅需1次用藥，使用天數(shù)較少，生物利用度高以及細(xì)胞內(nèi)濃度高，依從性和耐受性均較高，已成為治療首選[10]。阿奇霉素用法：10mg/(kg·d)，qd，輕癥3d為1個(gè)療程，重癥可連用5～7d，4d后可重復(fù)第2個(gè)療程，但對(duì)嬰兒，阿奇霉素的使用尤其是靜脈制劑的使用要慎重[22]。紅霉素用法：10～15mg/(kg·次)，q12h，療程10～14d，個(gè)別嚴(yán)重者可適當(dāng)延長(zhǎng)。停藥依據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)以及炎性指標(biāo)決定，不宜以肺部實(shí)變完全吸收和抗體陰性或MP-DNA轉(zhuǎn)陰作為停藥指征。7.2.2非大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物近年來(lái)，MP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的耐藥問(wèn)題受到關(guān)注。體內(nèi)外研究顯示，四環(huán)素類、氟喹諾酮類、仍然保持著對(duì)MP的強(qiáng)大抑菌活性與臨床療效。四環(huán)素類抗菌藥物作用于MP核糖體30S亞基，抑制蛋白質(zhì)合成的肽鏈延長(zhǎng)。該類藥物包括多西環(huán)素、米諾環(huán)素(美滿霉素)[40]、替加環(huán)素等，因可能使牙齒發(fā)黃或牙釉質(zhì)發(fā)育不良等不良反應(yīng)，應(yīng)用于8歲以上患兒。喹諾酮類抗生素與MP的DNA解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生交替作用，干擾和抑制蛋白質(zhì)合成，對(duì)MP有抑制作用。本藥可能對(duì)骨骼發(fā)育產(chǎn)生不良影響，18歲以下兒童使用受到限制。雖然多篇文獻(xiàn)報(bào)道RMPP病例應(yīng)用環(huán)丙沙星或莫西沙星治療取得較好療效[41]，但大部分病例聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，且例數(shù)少、未進(jìn)行對(duì)照，使用此類藥物時(shí)應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/利益分析。整理為word格式整理為word格式整理為word格式7.2.3混合感染的治療MP對(duì)呼吸道黏膜上皮完整性的破壞可能為其他病原的繼發(fā)感染創(chuàng)造條件。若有合并其他病原微生物的證據(jù)，則參照CAP指南選擇聯(lián)用其他抗菌藥物[22]。對(duì)RMMP患兒避免盲目聯(lián)合使用其他抗菌藥物。7.3糖皮質(zhì)激素普通MPP無(wú)需常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素。但對(duì)急性起病、發(fā)展迅速且病情嚴(yán)重的MPP，尤其是RMPP可考慮使用全身糖皮質(zhì)激素。臨床研究已證實(shí)了糖皮質(zhì)激素在RMMP治療中的有效性[24,42]。多數(shù)研究采用常規(guī)劑量與短療程，甲潑尼龍1～2mg/(kg·d)，療程3～5d。也有研究采用沖擊療法取得良好的效果[21]。有研究發(fā)現(xiàn)：持續(xù)高熱大于7d、CRP≥110mg/L，白細(xì)胞分類中性粒細(xì)胞≥0.78，血清LDH≥478IU/L，血清鐵蛋白≥328g/L及肺CT提示整葉致密影，可能預(yù)示常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素治療效果不佳[43]。不同的治療方案孰優(yōu)孰劣，目前尚缺乏對(duì)照研究，需要進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照研究探索最佳的療程與劑量對(duì)MPP急性期患兒，如有明顯咳嗽、喘息，胸部X線顯示肺部有明顯炎性反應(yīng)及肺不張，可應(yīng)用吸入型糖皮質(zhì)激素，療程l～3周[44]。7.4丙種球蛋白丙種球蛋白不常規(guī)推薦用于普通MPP的治療，但如果合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜等自身免疫性疾病時(shí)，可考慮應(yīng)用丙種球蛋白，一般采用1g/(kg·d)，1～2d[45,46]。7.5兒科