第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件

Pharmacology

藥理學藥物代謝動力學

江西醫(yī)學院上饒分院藥理教研室Pharmacology

藥理學江西醫(yī)學院上饒分院藥理教研室1藥動學過程簡圖：藥物制劑藥物顆粒崩解或釋放胃腸道肝外周室（組織）中央室（血液）游離型蛋白結(jié)合型溶解膽汁糞便吸收途徑：胃腸，舌下，直腸，眼，鼻粘膜，肺泡，皮膚等。作用部位生物效應代謝產(chǎn)物排泄重吸收代謝（滅活，活化）（尿、膽汁等）（腎小管、肝腸循環(huán)）分布組織儲存體外藥動學過程簡圖：藥物制劑藥物顆粒崩解或釋放胃腸道肝外周室（組2第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

藥物的體內(nèi)過程指藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化.●藥物轉(zhuǎn)運指藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程●藥物消除指代謝變化過程(生物轉(zhuǎn)化或藥物的代謝)及排泄

第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程指藥物在體內(nèi)的吸收、分3跨膜轉(zhuǎn)運的方式主要有被動轉(zhuǎn)運（簡單擴散、濾過、易化擴散）、主動轉(zhuǎn)運和膜動轉(zhuǎn)運。一藥物的跨膜轉(zhuǎn)運跨膜轉(zhuǎn)運的方式主要有被動轉(zhuǎn)運（簡單擴散、濾過、易化擴散）、主4生物膜的基本結(jié)構：生物膜主要由蛋白質(zhì)與磷脂質(zhì)雙分子層所組成。由于生物膜主要由脂質(zhì)構成，故脂溶性藥物易通過；膜上有膜孔（直徑約8?）及特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。由于具有膜孔，所以水及水溶性、非極性小分子藥物也能通過；由于有特殊的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，所以水溶性大分子物質(zhì)也能選擇性地通過生物膜。生物膜的基本結(jié)構：生物膜主要由蛋白質(zhì)與磷脂質(zhì)雙分子層所組成。5第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件6第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件7指藥物分子只能由高濃度一側(cè)擴散到低濃度的一側(cè)其轉(zhuǎn)運速度與膜兩側(cè)的藥物濃度差成正比。濃度梯度越大，擴散越容易當膜兩側(cè)的藥物濃度達到平衡時，轉(zhuǎn)運就保持在動態(tài)穩(wěn)定水平。不消耗ATP，不需要載體。(一)被動轉(zhuǎn)運：指藥物分子只能由高濃度一側(cè)擴散到低濃度的一側(cè)(一)被動轉(zhuǎn)運8

1簡單擴散：指脂溶性藥物可溶于膜脂質(zhì)而通過細胞膜。

影響藥物簡單擴散的最主要的理化特性就是藥物的溶解性和解離性。1簡單擴散：指脂溶性藥物可溶于膜脂質(zhì)而通過細胞膜。

影9多數(shù)藥物是弱有機酸或弱有機堿，藥物在體液中可部分解離。

解離型極性大，脂溶性小，難以擴散。非解離型極性小，脂溶性大，易擴散。非解離型藥物的多少取決于藥物的解離常數(shù)Ka和體液的pH值。pKa-解離常數(shù)的負對數(shù)。多數(shù)藥物是弱有機酸或弱有機堿，藥物在體液中可部分解離。10第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件11第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件12弱酸性藥物，在酸性環(huán)境中不易解離，在堿性環(huán)境中易解離。弱堿性藥物則相反。在生理pH值變化范圍內(nèi)，弱酸性藥物和弱堿性藥物多數(shù)呈非解離型，被動擴散快。強酸、強堿及極性強的季胺鹽因可全部解離，故不容易透過生物膜，而難于吸收。弱酸性藥物，在酸性環(huán)境中不易解離，在堿性環(huán)境中易解離。弱堿性13改變?nèi)芤旱膒H值可明顯影響弱酸性和弱堿性藥物的解離度，進而影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運。如弱酸性藥物在pH值低的溶液中解離度小，容易轉(zhuǎn)運，也就是藥物可以在被胃黏膜吸收，在酸化的尿液中也容易被腎小管重吸收。弱堿性藥物與之相反，在pH值高的溶液中解離度小，容易被吸收。改變?nèi)芤旱膒H值可明顯影響弱酸性和弱堿性藥物的解離度，進而影142濾過

又稱水溶擴散，是水溶性的藥物，借助流體靜壓和滲透壓轉(zhuǎn)運到低壓側(cè)的過程。（1）分子量<100（2）直徑<膜孔（3）分子量<100的極性分子、O2、CO2等氣體可通過（4）尿素、乙醇等也可通過。2濾過又稱水溶擴散，是水溶性的藥物，借助流體靜壓和滲15又稱載體轉(zhuǎn)運，通過細胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)－通透酶幫助而擴散，不需供應ATP。特點：（1）需要載體，既通透酶（permease）（2）不需要ATP（3）由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運（4）有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制現(xiàn)象例:葡萄糖紅細胞,膽堿神經(jīng)末梢3易化擴散:又稱載體轉(zhuǎn)運，通過細胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)－通透酶幫助而擴16第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件17(二)主動轉(zhuǎn)運又稱逆流轉(zhuǎn)運。轉(zhuǎn)運需要膜上的特異性載體蛋白，需要消耗ATP，分子由低濃度或低電位側(cè)向高濃度或高電位側(cè)轉(zhuǎn)運。特點：（1）需載體（2）消耗ATP（3）由低濃度或低電位側(cè)向高濃度或高電位側(cè)轉(zhuǎn)運（4）有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制現(xiàn)象例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶(二)主動轉(zhuǎn)運又稱逆流轉(zhuǎn)運。轉(zhuǎn)運需要膜上的特異性載體蛋白，需18（三）膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）指大分子轉(zhuǎn)運伴隨膜運動。1胞飲（pinocytosis）：又稱吞飲或入胞，指液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜內(nèi)陷形成吞噬小胞，進入細胞內(nèi)。胞飲：垂體后葉素粉劑經(jīng)鼻粘膜吸收（三）膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）指大分子轉(zhuǎn)運伴隨膜運動。192胞吐（exocytosis）：又稱胞裂外排或出胞，指液態(tài)大分子，可從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細胞外。胞吐：腺體分泌，遞質(zhì)釋放2胞吐（exocytosis）：又稱胞裂外排或出胞，20二藥物的吸收和影響因素（一）藥物的吸收吸收:指藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程。1消化道吸收（1）主要為被動吸收（2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收（3）非解離型，比解離型易吸收胃PH值范圍窄（0.9~1.5），吸收面積小，藥物滯留時間短，弱酸性藥物可吸收二藥物的吸收和影響因素（一）藥物的吸收21小腸是消化道吸收的主要部位理由：（1）有絨毛，吸收面積大（2）蠕動快（3）血流量大（4）pH范圍廣（4.8-8.2）（5）除簡單擴散外，還有主動轉(zhuǎn)運和易化擴散小腸是消化道吸收的主要部位理由：22除口服外，有些藥物可經(jīng)舌下或直腸給藥，而通過口腔、直腸和結(jié)腸的黏膜吸收。雖吸收面積小，但血流豐富，吸收也迅速，可避免首過效應。對于在腸道中易遭到破壞或在肝中被迅速代謝的藥物如硝酸甘油、異丙腎上腺素可舌下給藥。

除口服外，有些藥物可經(jīng)舌下或直腸給藥，而通過口腔、直腸和結(jié)腸232注射部位的吸收（1）肌注和皮下注射主要沿結(jié)締組織擴散，再經(jīng)毛細血管和淋巴吸收（2）常以簡單擴散或濾過方式吸收（3）肌注比皮下注射吸收快（4）水溶液吸收快，油劑和混懸劑吸收慢（5）休克時，宜靜脈給藥2注射部位的吸收（1）肌注和皮下注射主要沿結(jié)締組織擴散，再243呼吸道吸收（1）脂溶性小分子、揮發(fā)性藥物或氣體可從肺胞吸收（2）3-10μm顆?？蛇_細支氣管，<2μm可進入肺胞，粒徑過大可停留在支氣管，粒徑過小可隨氣體排出4皮膚和粘膜吸收皮膚吸收能力差，粘膜比皮膚吸收能力強。3呼吸道吸收25（二）影響吸收的因素1藥物的理化性質(zhì)（1）水和脂肪都不溶的藥難吸收（2）硫酸鋇不吸收，氯化鋇易吸收2首關效應

口服藥物在胃腸道吸收后，首先進入肝門靜脈系統(tǒng)，某些藥物在通過腸粘膜和肝臟時，部分被代謝滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少，這種現(xiàn)象叫首關效應硝酸甘油（90％）氯丙嗪、阿司匹林、噴他左辛、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定、利多卡因（二）影響吸收的因素1藥物的理化性質(zhì)263吸收環(huán)境（1）胃的排空、腸蠕動的快慢推進性蠕動過快影響吸收。適宜的蠕動有利于藥物與腸壁接觸，利于吸收。（2）胃腸內(nèi)容物的多少和性質(zhì)內(nèi)容物過多，影響藥物與腸壁接觸不利吸收。油及脂肪可促進脂溶性藥物吸收。3吸收環(huán)境（1）胃的排空、腸蠕動的快慢27三藥物的分布和影響因素分布:指藥物隨血液循環(huán)到達全身各個部位的過程。影響因素：1與血漿蛋白結(jié)合:

血漿蛋白結(jié)合率：與蛋白結(jié)合的藥物占藥物總量的百分數(shù)（表示藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度）①不能跨膜轉(zhuǎn)運②不能被代謝或排泄③暫時無生物活性④結(jié)合率高，消除慢，維持時間長＋三藥物的分布和影響因素分布:指藥物隨血液循環(huán)到達全身各個部28藥物血藥濃度過高，血漿蛋白結(jié)合率達到飽和時，血漿內(nèi)游離藥物突然增多，可引起藥效加強，甚至出現(xiàn)毒性反應。應用兩種與血漿蛋白結(jié)合率很高的藥物，應注意藥物之間的相互作用?；前贰妆交嵌‰澹ㄓ坞x型藥物↑）藥物血藥濃度過高，血漿蛋白結(jié)合率達到飽和時，血漿內(nèi)游離藥物突292局部器官血流量(1)一般來說，藥物可迅速分布到血流量大的組織器官，達到平衡.(2)重分布:藥物首先分布到血流豐富的組織器官，然后再向分布容積大的組織轉(zhuǎn)移，稱之為重分布。例：硫噴妥鈉腦脂肪

2局部器官血流量(1)一般來說，藥物可迅速分布到血流量大的303組織的親和力（1）藥物在親和力高的組織分布較多。（2）例：①碘甲狀腺②鈣骨骼③汞、砷肝、腎3組織的親和力（1）藥物在親和力高的組織分布較多。③汞、砷314體液的pH和藥物的理化性質(zhì)（1）細胞內(nèi)pH7.0，細胞外pH7.4（2）弱酸性藥主要分布在細胞外（3）弱堿性藥主要分布在細胞內(nèi)弱酸性藥物在較堿的細胞外液解離增多，易自細胞內(nèi)向細胞外轉(zhuǎn)運。弱酸性藥苯巴比妥中毒時，用碳酸氫鈉堿化血液和尿液加速自尿排泄。pH7.0弱堿性pH7.4弱酸性pH7.4弱酸性解離型pH7.0弱酸性非解離型4體液的pH和藥物的理化性質(zhì)（1）細胞內(nèi)pH7.0，細胞外325體內(nèi)屏障(1)血腦屏障:是位于血-腦，血-腦脊液，腦脊液-腦三者之間的屏障，它可限制某些物質(zhì)進入腦組織。組織學組成：①毛細血管內(nèi)皮間的緊密聯(lián)結(jié)②基底膜③星形膠質(zhì)細胞5體內(nèi)屏障(1)血腦屏障:是位于血-腦，血-腦脊液，腦脊33左、右側(cè)腦室脈絡叢—經(jīng)室間孔→第三腦室—經(jīng)中腦水管→第四腦室—經(jīng)正中孔、外側(cè)孔→蛛網(wǎng)膜下隙→蛛網(wǎng)膜?！鲜笭罡]→竇匯→左右橫竇→左右乙狀竇→頸內(nèi)靜脈。左、右側(cè)腦室脈絡叢—經(jīng)室間孔→第三腦室—經(jīng)中腦水管→第四腦室34第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件35(2)胎盤屏障由胎盤將母親與胎兒血液隔開的屏障。（1）該屏障通透性與普通的生物膜幾無差別（2）一般藥物均可進入。（3）脂溶性高易通過，脂溶性低，不易通過（4）多因時間延長，藥物進入的較少。（5）可通過胎盤，又對胎兒有毒性的藥物，孕婦應避免使用。(2)胎盤屏障由胎盤將母親與胎兒血液隔開的屏障。36四藥物的代謝藥物的消除：藥物的代謝和排泄。藥物的代謝：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學變化藥物的排泄：藥物及代謝物排出體外四藥物的代謝藥物的消除：藥物的代謝和排泄。37藥物代謝的意義1滅活（inactivation）：由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性或活性較低的代謝物。2活化（activation）：由無活性或活性較低的藥物轉(zhuǎn)化為有活性或活性較高的代謝物。3脂溶性藥物轉(zhuǎn)化成極性大或解離型，利于經(jīng)腎排出。（注：水溶性藥物可不經(jīng)轉(zhuǎn)化直接經(jīng)腎排出）藥物代謝的意義1滅活（inactivation）：由活性藥38（一）藥物代謝反應（一）藥物代謝反應第一相反應：氧化、還原、水解。第二相反應：結(jié)合（與葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等）（一）藥物代謝反應（一）藥物代謝反應第一相反應：氧化、還原、39為氧化、還原或水解，是母藥加入極性基因如-OH，使多數(shù)藥物滅活，但少數(shù)活化變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物，故生物轉(zhuǎn)化不能稱為解毒過程。氧化，如醇氧化、醛氧化、單胺氧化、氧化脫氫及N-氧化等；還原，如硝基還原成氨基（-NH2）。

1.第一相反應：為氧化、還原或水解，是母藥加入極性基因如-OH，使多數(shù)藥物滅40即結(jié)合反應，是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合。結(jié)合物一般極性增加，活性降低或滅活。使藥失效，隨尿排出。含羥基、羧基、胺基的化合物與葡萄糖醛酸結(jié)合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸可與酚類藥物及酚性類固醇結(jié)合成硫酸酯；N-甲轉(zhuǎn)移酶使伯胺、腫胺及叔胺甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供應體；磺胺類及芳香族氨基等在乙酰輔酶A參與下乙?；?。2.第二相反應：即結(jié)合反應，是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)41藥物代謝的主要器官是肝臟。也可發(fā)生在血漿、腎、肺、腸及胎盤。

（1）肝微粒體藥酶：藥物在體內(nèi)主要靠肝細胞微粒體的藥酶。此酶系存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可催化藥物等外來性物質(zhì)的代謝，主要的氧化酶系是細胞色素P-450，催化的主要反應是向分子中加一個原子的氧。（一）藥物代謝反應（二）肝微粒體混合功能氧化酶系藥物代謝的主要器官是肝臟。也可發(fā)生在血漿、腎、肺、腸及胎盤。42肝微粒體酶系氧化藥物的過程（1）復合，（2）還原，（3）接受一分子氧（4）再接受電子還原，（5）氧化。肝微粒體酶系氧化藥物的過程434藥物對肝微粒體酶系的影響（1）酶的誘導有些藥物可使肝藥酶合成加速或降解減慢。①常見誘導劑：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英、利福平等。②意義：可加速自身代謝和其他藥物代謝。長期服用可產(chǎn)生耐受性。③例如：苯巴比妥，合并應用雙香豆素時，則因肝藥酶活性增強，加速了對雙香豆素的滅活，從而使雙香豆素作用減（或療效降低）.4藥物對肝微粒體酶系的影響（1）酶的誘導44圖：苯巴比妥加速雙香豆素代謝圖：苯巴比妥加速雙香豆素代謝45（2）酶的抑制酶的抑制:某些化學物質(zhì)能抑制肝微粒體藥物代謝酶的活性，減慢其他藥物的代謝速率，使藥物效應增強此現(xiàn)象稱酶的抑制（enzymeinhibition）。①常見抑制劑：氯霉素、對氨水楊酸、異煙肼、保泰松。②意義：可減慢自身代謝和其他藥物代謝。長期應用可產(chǎn)生積蓄中毒。③例如：肝藥酶抑制劑氯霉素與苯妥英鈉合用，則因肝藥酶活性降低，使苯妥英鈉的代謝作用減弱，使苯妥英鈉療效增強或出現(xiàn)毒性反應.（2）酶的抑制酶的抑制:某些化學物質(zhì)能抑制肝微粒體藥物代謝酶46圖：氯霉素抑制肝藥酶氯霉素苯妥英圖：氯霉素抑制肝藥酶氯霉素苯妥英47五藥物的排泄藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外。機體的排泄或分泌的主要器官是腎臟，其次是膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。（一）腎排泄腎是最重要的排泄器官。1濾過（1）腎小球毛細血管膜孔較大，濾過壓高，除結(jié)合型藥物一般都能濾過。（2）過濾速度與濾過率和分子大小有關。五藥物的排泄藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外。482腎小管的重吸收和分泌排泄（1）葡萄糖和氨基酸可與鈉離子同向轉(zhuǎn)運入細胞，再以易化擴散的方式重吸收。（2）弱酸或弱堿性藥物，以兩種不同的非特異性載體從近曲小管分泌排泄。該載體特異性不高，兩個弱酸（或弱堿性）藥物，經(jīng)同一載體分泌時，可發(fā)生競爭性抑制。如丙磺舒抑制青霉素自腎小管分泌,延長青霉素在體內(nèi)作用時間。2腎小管的重吸收和分泌排泄（1）葡萄糖和氨基酸可與鈉離子同49（3）弱酸或弱堿性藥物，在腎小管以簡單擴散的方式重吸收。原形經(jīng)腎臟排泄的藥物在腎小管可被重吸收，使藥物作用時間延長。重吸收程度受尿液pH影響，應用酸性藥或堿性藥，改變尿液的pH，可減少腎小管對藥物的重吸收。如苯巴比妥、水楊酸中毒時，堿化尿液使藥物解離度增大，吸收減少，增加排泄。（3）弱酸或弱堿性藥物，在腎小管以簡單擴散的方式重吸收。50（二）膽汁排泄1許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，隨糞便排出。有些藥物可在腸腔重吸收，重新回到肝，形成肝腸循環(huán)。2有肝腸循環(huán)的藥物作用時間延長，中毒時可采用洗胃，導瀉等方法，促進排泄。（二）膽汁排泄1許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，隨糞51（三）乳汁排泄1屬被動轉(zhuǎn)運2乳汁偏酸，有利于弱堿的排出。3有乳汁排泄的藥物，應考慮對乳兒的影響由于乳汁偏酸，堿性藥物如嗎啡、奎寧等較易進入乳腺管內(nèi)，達到比血漿高數(shù)倍的濃度。（三）乳汁排泄1屬被動轉(zhuǎn)運52（四）其他1腸液，唾液，淚液和汗液2呼吸道可排出揮發(fā)性藥物和氣體（四）其他53第二節(jié)藥動學基本概念一血藥濃度-時間曲線的意義藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運及轉(zhuǎn)化形成了藥物的體內(nèi)過程，從而產(chǎn)生了藥物在不同器官、組織、體液間的濃度變化，并且是一個隨時間變化而變化的動態(tài)過程。在給藥后不同時間采血、測定血藥濃度，以血藥濃度為縱座標，時間為橫坐標可繪制血藥濃度-時間曲線，可定量分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化。第二節(jié)藥動學基本概念一血藥濃度-時間曲線的意義54時量關系：以縱座標為濃度，橫座標為藥后時間，體內(nèi)藥量隨時間變化的關系（時量關系），可繪制出一條曲線，稱時量曲線。時效關系：若縱坐標為效應，橫座標為藥后時間，則用藥后產(chǎn)生的藥效隨時間的變化的關系（時效關系）繪制出的曲線，稱時效曲線。時量關系：以縱座標為濃度，橫座標為藥后時間，體內(nèi)藥量隨時間變55第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件56第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件57非靜脈給藥藥時曲線可分為潛伏期、持續(xù)期、殘留期潛伏期：用藥到開始出現(xiàn)藥效的一段時間。靜脈給藥無潛伏期。藥峰濃度（Cmax）

：用藥后所能達到的最高濃度，與藥物劑量成正比。

藥峰時間（Tmax）：是指用藥后達到最高濃度的時間。非靜脈給藥藥時曲線可分為潛伏期、持續(xù)期、殘留期58持續(xù)期：藥物維持有效濃度的時間，與藥物的吸收及消除速率有關。殘留期：殘留期是指體內(nèi)藥物已降到有效濃度以下，但又未從體內(nèi)完全消除。殘留期長短與藥物排泄有關，殘留期長易產(chǎn)生蓄積中毒。多數(shù)藥物最低中毒濃度與最低有效濃度間距大稱為安全范圍，越大越安全。持續(xù)期：藥物維持有效濃度的時間，與藥物的吸收及消除速率有關。59二給藥途徑與藥-時曲線靜脈i.v.肌注i.m.皮下s.c.口服i.g.二給藥途徑與藥-時曲線靜脈i.v.肌注i.m.皮下s60

1.不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續(xù)時間均可有明顯差別。潛伏期靜注后通常可立即見效，無潛伏期，作用維持時間相應較短藥一時曲線上升段的斜率：吸收快時，斜率大；吸收慢時，斜率小降段的坡度：消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦

Cmax的高低和Tmax的長短，可比較直觀地反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢

2．給藥劑量的大小和分布情況，亦可影響藥一時曲線的形態(tài)1.不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續(xù)61三生物利用度生物利用度(F):表示生物活性成份到達體內(nèi)循環(huán)的程度和速度的一種度量，它是用于評價藥物制劑質(zhì)量、保證藥品安全有效的重要參數(shù)。Ｆ＝Ａ／Ｄ×１００％Ａ：進入體循環(huán)的藥量，Ｄ：服藥劑量影響因素：①藥物制劑②首過消除。藥-時曲線下面積（areaundercurve,AUC）代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。三生物利用度生物利用度(F):表示生物活性成份到達體內(nèi)循62生物利用度分成：相對生物利用度：在同一給藥途徑下，對不同制劑進行AUC比較：

F=AUC受試制劑?D受試制劑/AUC標準制劑?D標準制劑×100%絕對生物利用度：將靜脈注射和血管外途徑給藥時的AUC值進行比較：

F=口服后AUC?D口服/靜脈注射后AUC?D靜注×100%第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件63四表觀分布容積表觀分布容積（Vd）：是藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。

Vd=D（mg/kg）/C0(mg/L）D為快速靜注藥量，C0為0時血藥濃度。表觀分布容積不代表藥物在體內(nèi)的真正容積，不具有生理學和解剖學意義。藥理意義：表觀分布容積的大小可以反映藥物在體內(nèi)的分布情況，表示藥物在組織中的分布范圍、結(jié)合程度四表觀分布容積表觀分布容積（Vd）：是藥物在體內(nèi)分布達到動64(1)體液為0.6L/kg，細胞內(nèi)液為0.33L/kg，細胞外液為0.21L/kg細胞內(nèi)(0.3-0.4)L/kg細胞外(0.14-0.29)L/kg細胞內(nèi)外0.6L/kg(2)Vd越小，血藥濃度越高；Vd越大，血藥濃度越低。(3)弱酸性藥物Vd小，弱堿性藥物Vd大。(1)體液為0.6L/kg，細胞內(nèi)液為0.33L/kg65五速率過程和有關參數(shù)1一級動力學:是單位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運或消除恒定比例的藥物，半衰期是定值。轉(zhuǎn)運速率與膜兩側(cè)的濃度差成正比，指數(shù)曲線。dc/dt=-kc積分后得Ct=C0e-kt或㏑Ct-㏑C0=-kt①㏑C0-㏑Ct=kt轉(zhuǎn)為常用對數(shù)后,②K=(㏒C0-㏒Ct)/t×2.303，當t=t?時,則㏒C0-㏒Ct=㏒2=0.301，因此，③t?=2.303×0.301/K=0.693/KK:消除速率常數(shù)，C:血藥濃度五速率過程和有關參數(shù)1一級動力學:是單位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運或消除66消除曲線和血漿半衰期消除半衰期(t?):血藥濃度下降一半所需的時間.消除曲線和血漿半衰期消除半衰期(t?):血藥濃度下降一半所需672零級動力學方程式:①dc/dt=-k0或Ct=C0-k0t②t?=C0/2k0③是單位時間內(nèi)吸收或消除等量的藥物，半衰期隨血藥濃度而變化。恒量消除，半衰期不穩(wěn)定。與開始計算時體內(nèi)的藥量或濃度有關。2零級動力學方程式:683非線性動力學主動轉(zhuǎn)運（胺泵）易化擴散（葡萄糖，甲氨蝶呤通透酶）酶降解（影響酶活性藥）有飽和現(xiàn)象，過程復雜。低濃度時，呈一級動力學消除，高濃度時呈零級動力學消除。3非線性動力學主動轉(zhuǎn)運（胺泵）69圖非線性動力學如：圖非線性動力學如：70半衰期的意義確定給藥間隔時間預測達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間：4～5個半衰期預測藥物從體內(nèi)消除所需要的時間：一次給藥后4～5個半衰期作為藥物分類的依據(jù)半衰期的意義714清除率（CL）（1）指每分鐘有多少毫升血中的藥量被清除。單位為，ml·min-1·kg-1。（2）有腎清除率（CLr）和肝清除率（CLh）之分。（3）CL=CLr＋CLh＋其它（4）CL=Vd·Ke或0、693·Vd/t?（5）一個器官的清除率常小于該器官的血流量。4清除率（CL）（1）指每分鐘有多少毫升血中的藥量被清除。72六房室模型假設人體分為若干房室，藥物進入機體后便分布在這些房室中。常用的有一室和二室模型。1一室模型是認為藥物進入體內(nèi)后，迅速均勻分布到全身體液和各器官中，達到動態(tài)平衡。2二室模型是認為藥物進入體內(nèi)后，先分布到中央室（如血液和心、肝、腦、腎等血液豐富的器官），再緩慢地分布到周邊室。六房室模型假設人體分為若干房室，藥物進入機733.分布相與消除相(1)分布相(α相):血藥濃度下降主要由藥物從中央室向周邊室的分布造成的。(2)消除相(β相):血藥濃度下降主要因藥物從中央室消除造成的。一級動力學可計算半衰期，稱消除相半衰期，也叫生物半衰期（t?β）。3.分布相與消除相(1)分布相(α相):血藥濃度下降主要由藥74七多次用藥和給藥方案穩(wěn)態(tài)血漿濃度（Css）或坪濃度：既用藥量與消除量達到平衡時的血漿藥物濃度。Css=FD/KVdτ=t?FD/0.693Vdτ=1.433t?FD/Vdτ臨床治療中多數(shù)藥物是通過重復給藥來達到有效治療濃度，并維持在一定水平七多次用藥和給藥方案穩(wěn)態(tài)血漿濃度（Css）或坪濃度：75①高低與劑量成正比②波幅與給藥劑量或每日用藥總量成正比③約4-5個t?達95%坪濃度。1等量多次用藥①高低與劑量成正比1等量多次用藥76

t1/2維持劑量首次劑量增加，后改維持劑量Cp負荷量加倍可迅速產(chǎn)生藥效在一個t?內(nèi)達到坪濃度然后在改用維持量2負荷量與維持量 t1/2維持劑量首次劑量增加，后改維持劑量773間歇用藥與沖擊療法給藥時間間隔大于t?而不改變給藥劑量，時量曲線呈脈沖式變化，藥物濃度無累積現(xiàn)象.

3間歇用藥與沖擊療法784給藥方案個體化每個病人的病情和體質(zhì)各不相同，選擇最佳給藥方案稱為給藥方案個體化。這種治療盡可能作到安全、有效、合理用藥，使病人獲得最好的療效而減少不良反應。4給藥方案個體化每個病人的病情和體質(zhì)各不相同，選擇最佳給藥79Pharmacology

藥理學藥物代謝動力學

江西醫(yī)學院上饒分院藥理教研室Pharmacology

藥理學江西醫(yī)學院上饒分院藥理教研室80藥動學過程簡圖：藥物制劑藥物顆粒崩解或釋放胃腸道肝外周室（組織）中央室（血液）游離型蛋白結(jié)合型溶解膽汁糞便吸收途徑：胃腸，舌下，直腸，眼，鼻粘膜，肺泡，皮膚等。作用部位生物效應代謝產(chǎn)物排泄重吸收代謝（滅活，活化）（尿、膽汁等）（腎小管、肝腸循環(huán)）分布組織儲存體外藥動學過程簡圖：藥物制劑藥物顆粒崩解或釋放胃腸道肝外周室（組81第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

藥物的體內(nèi)過程指藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化.●藥物轉(zhuǎn)運指藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程●藥物消除指代謝變化過程(生物轉(zhuǎn)化或藥物的代謝)及排泄

第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程指藥物在體內(nèi)的吸收、分82跨膜轉(zhuǎn)運的方式主要有被動轉(zhuǎn)運（簡單擴散、濾過、易化擴散）、主動轉(zhuǎn)運和膜動轉(zhuǎn)運。一藥物的跨膜轉(zhuǎn)運跨膜轉(zhuǎn)運的方式主要有被動轉(zhuǎn)運（簡單擴散、濾過、易化擴散）、主83生物膜的基本結(jié)構：生物膜主要由蛋白質(zhì)與磷脂質(zhì)雙分子層所組成。由于生物膜主要由脂質(zhì)構成，故脂溶性藥物易通過；膜上有膜孔（直徑約8?）及特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。由于具有膜孔，所以水及水溶性、非極性小分子藥物也能通過；由于有特殊的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，所以水溶性大分子物質(zhì)也能選擇性地通過生物膜。生物膜的基本結(jié)構：生物膜主要由蛋白質(zhì)與磷脂質(zhì)雙分子層所組成。84第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件85第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件86指藥物分子只能由高濃度一側(cè)擴散到低濃度的一側(cè)其轉(zhuǎn)運速度與膜兩側(cè)的藥物濃度差成正比。濃度梯度越大，擴散越容易當膜兩側(cè)的藥物濃度達到平衡時，轉(zhuǎn)運就保持在動態(tài)穩(wěn)定水平。不消耗ATP，不需要載體。(一)被動轉(zhuǎn)運：指藥物分子只能由高濃度一側(cè)擴散到低濃度的一側(cè)(一)被動轉(zhuǎn)運87

1簡單擴散：指脂溶性藥物可溶于膜脂質(zhì)而通過細胞膜。

影響藥物簡單擴散的最主要的理化特性就是藥物的溶解性和解離性。1簡單擴散：指脂溶性藥物可溶于膜脂質(zhì)而通過細胞膜。

影88多數(shù)藥物是弱有機酸或弱有機堿，藥物在體液中可部分解離。

解離型極性大，脂溶性小，難以擴散。非解離型極性小，脂溶性大，易擴散。非解離型藥物的多少取決于藥物的解離常數(shù)Ka和體液的pH值。pKa-解離常數(shù)的負對數(shù)。多數(shù)藥物是弱有機酸或弱有機堿，藥物在體液中可部分解離。89第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件90第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件91弱酸性藥物，在酸性環(huán)境中不易解離，在堿性環(huán)境中易解離。弱堿性藥物則相反。在生理pH值變化范圍內(nèi)，弱酸性藥物和弱堿性藥物多數(shù)呈非解離型，被動擴散快。強酸、強堿及極性強的季胺鹽因可全部解離，故不容易透過生物膜，而難于吸收。弱酸性藥物，在酸性環(huán)境中不易解離，在堿性環(huán)境中易解離。弱堿性92改變?nèi)芤旱膒H值可明顯影響弱酸性和弱堿性藥物的解離度，進而影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運。如弱酸性藥物在pH值低的溶液中解離度小，容易轉(zhuǎn)運，也就是藥物可以在被胃黏膜吸收，在酸化的尿液中也容易被腎小管重吸收。弱堿性藥物與之相反，在pH值高的溶液中解離度小，容易被吸收。改變?nèi)芤旱膒H值可明顯影響弱酸性和弱堿性藥物的解離度，進而影932濾過

又稱水溶擴散，是水溶性的藥物，借助流體靜壓和滲透壓轉(zhuǎn)運到低壓側(cè)的過程。（1）分子量<100（2）直徑<膜孔（3）分子量<100的極性分子、O2、CO2等氣體可通過（4）尿素、乙醇等也可通過。2濾過又稱水溶擴散，是水溶性的藥物，借助流體靜壓和滲94又稱載體轉(zhuǎn)運，通過細胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)－通透酶幫助而擴散，不需供應ATP。特點：（1）需要載體，既通透酶（permease）（2）不需要ATP（3）由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運（4）有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制現(xiàn)象例:葡萄糖紅細胞,膽堿神經(jīng)末梢3易化擴散:又稱載體轉(zhuǎn)運，通過細胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)－通透酶幫助而擴95第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件96(二)主動轉(zhuǎn)運又稱逆流轉(zhuǎn)運。轉(zhuǎn)運需要膜上的特異性載體蛋白，需要消耗ATP，分子由低濃度或低電位側(cè)向高濃度或高電位側(cè)轉(zhuǎn)運。特點：（1）需載體（2）消耗ATP（3）由低濃度或低電位側(cè)向高濃度或高電位側(cè)轉(zhuǎn)運（4）有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制現(xiàn)象例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶(二)主動轉(zhuǎn)運又稱逆流轉(zhuǎn)運。轉(zhuǎn)運需要膜上的特異性載體蛋白，需97（三）膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）指大分子轉(zhuǎn)運伴隨膜運動。1胞飲（pinocytosis）：又稱吞飲或入胞，指液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜內(nèi)陷形成吞噬小胞，進入細胞內(nèi)。胞飲：垂體后葉素粉劑經(jīng)鼻粘膜吸收（三）膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）指大分子轉(zhuǎn)運伴隨膜運動。982胞吐（exocytosis）：又稱胞裂外排或出胞，指液態(tài)大分子，可從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細胞外。胞吐：腺體分泌，遞質(zhì)釋放2胞吐（exocytosis）：又稱胞裂外排或出胞，99二藥物的吸收和影響因素（一）藥物的吸收吸收:指藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程。1消化道吸收（1）主要為被動吸收（2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收（3）非解離型，比解離型易吸收胃PH值范圍窄（0.9~1.5），吸收面積小，藥物滯留時間短，弱酸性藥物可吸收二藥物的吸收和影響因素（一）藥物的吸收100小腸是消化道吸收的主要部位理由：（1）有絨毛，吸收面積大（2）蠕動快（3）血流量大（4）pH范圍廣（4.8-8.2）（5）除簡單擴散外，還有主動轉(zhuǎn)運和易化擴散小腸是消化道吸收的主要部位理由：101除口服外，有些藥物可經(jīng)舌下或直腸給藥，而通過口腔、直腸和結(jié)腸的黏膜吸收。雖吸收面積小，但血流豐富，吸收也迅速，可避免首過效應。對于在腸道中易遭到破壞或在肝中被迅速代謝的藥物如硝酸甘油、異丙腎上腺素可舌下給藥。

除口服外，有些藥物可經(jīng)舌下或直腸給藥，而通過口腔、直腸和結(jié)腸1022注射部位的吸收（1）肌注和皮下注射主要沿結(jié)締組織擴散，再經(jīng)毛細血管和淋巴吸收（2）常以簡單擴散或濾過方式吸收（3）肌注比皮下注射吸收快（4）水溶液吸收快，油劑和混懸劑吸收慢（5）休克時，宜靜脈給藥2注射部位的吸收（1）肌注和皮下注射主要沿結(jié)締組織擴散，再1033呼吸道吸收（1）脂溶性小分子、揮發(fā)性藥物或氣體可從肺胞吸收（2）3-10μm顆?？蛇_細支氣管，<2μm可進入肺胞，粒徑過大可停留在支氣管，粒徑過小可隨氣體排出4皮膚和粘膜吸收皮膚吸收能力差，粘膜比皮膚吸收能力強。3呼吸道吸收104（二）影響吸收的因素1藥物的理化性質(zhì)（1）水和脂肪都不溶的藥難吸收（2）硫酸鋇不吸收，氯化鋇易吸收2首關效應

口服藥物在胃腸道吸收后，首先進入肝門靜脈系統(tǒng)，某些藥物在通過腸粘膜和肝臟時，部分被代謝滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少，這種現(xiàn)象叫首關效應硝酸甘油（90％）氯丙嗪、阿司匹林、噴他左辛、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定、利多卡因（二）影響吸收的因素1藥物的理化性質(zhì)1053吸收環(huán)境（1）胃的排空、腸蠕動的快慢推進性蠕動過快影響吸收。適宜的蠕動有利于藥物與腸壁接觸，利于吸收。（2）胃腸內(nèi)容物的多少和性質(zhì)內(nèi)容物過多，影響藥物與腸壁接觸不利吸收。油及脂肪可促進脂溶性藥物吸收。3吸收環(huán)境（1）胃的排空、腸蠕動的快慢106三藥物的分布和影響因素分布:指藥物隨血液循環(huán)到達全身各個部位的過程。影響因素：1與血漿蛋白結(jié)合:

血漿蛋白結(jié)合率：與蛋白結(jié)合的藥物占藥物總量的百分數(shù)（表示藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度）①不能跨膜轉(zhuǎn)運②不能被代謝或排泄③暫時無生物活性④結(jié)合率高，消除慢，維持時間長＋三藥物的分布和影響因素分布:指藥物隨血液循環(huán)到達全身各個部107藥物血藥濃度過高，血漿蛋白結(jié)合率達到飽和時，血漿內(nèi)游離藥物突然增多，可引起藥效加強，甚至出現(xiàn)毒性反應。應用兩種與血漿蛋白結(jié)合率很高的藥物，應注意藥物之間的相互作用?；前贰妆交嵌‰澹ㄓ坞x型藥物↑）藥物血藥濃度過高，血漿蛋白結(jié)合率達到飽和時，血漿內(nèi)游離藥物突1082局部器官血流量(1)一般來說，藥物可迅速分布到血流量大的組織器官，達到平衡.(2)重分布:藥物首先分布到血流豐富的組織器官，然后再向分布容積大的組織轉(zhuǎn)移，稱之為重分布。例：硫噴妥鈉腦脂肪

2局部器官血流量(1)一般來說，藥物可迅速分布到血流量大的1093組織的親和力（1）藥物在親和力高的組織分布較多。（2）例：①碘甲狀腺②鈣骨骼③汞、砷肝、腎3組織的親和力（1）藥物在親和力高的組織分布較多。③汞、砷1104體液的pH和藥物的理化性質(zhì)（1）細胞內(nèi)pH7.0，細胞外pH7.4（2）弱酸性藥主要分布在細胞外（3）弱堿性藥主要分布在細胞內(nèi)弱酸性藥物在較堿的細胞外液解離增多，易自細胞內(nèi)向細胞外轉(zhuǎn)運。弱酸性藥苯巴比妥中毒時，用碳酸氫鈉堿化血液和尿液加速自尿排泄。pH7.0弱堿性pH7.4弱酸性pH7.4弱酸性解離型pH7.0弱酸性非解離型4體液的pH和藥物的理化性質(zhì)（1）細胞內(nèi)pH7.0，細胞外1115體內(nèi)屏障(1)血腦屏障:是位于血-腦，血-腦脊液，腦脊液-腦三者之間的屏障，它可限制某些物質(zhì)進入腦組織。組織學組成：①毛細血管內(nèi)皮間的緊密聯(lián)結(jié)②基底膜③星形膠質(zhì)細胞5體內(nèi)屏障(1)血腦屏障:是位于血-腦，血-腦脊液，腦脊112左、右側(cè)腦室脈絡叢—經(jīng)室間孔→第三腦室—經(jīng)中腦水管→第四腦室—經(jīng)正中孔、外側(cè)孔→蛛網(wǎng)膜下隙→蛛網(wǎng)膜?！鲜笭罡]→竇匯→左右橫竇→左右乙狀竇→頸內(nèi)靜脈。左、右側(cè)腦室脈絡叢—經(jīng)室間孔→第三腦室—經(jīng)中腦水管→第四腦室113第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件114(2)胎盤屏障由胎盤將母親與胎兒血液隔開的屏障。（1）該屏障通透性與普通的生物膜幾無差別（2）一般藥物均可進入。（3）脂溶性高易通過，脂溶性低，不易通過（4）多因時間延長，藥物進入的較少。（5）可通過胎盤，又對胎兒有毒性的藥物，孕婦應避免使用。(2)胎盤屏障由胎盤將母親與胎兒血液隔開的屏障。115四藥物的代謝藥物的消除：藥物的代謝和排泄。藥物的代謝：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學變化藥物的排泄：藥物及代謝物排出體外四藥物的代謝藥物的消除：藥物的代謝和排泄。116藥物代謝的意義1滅活（inactivation）：由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性或活性較低的代謝物。2活化（activation）：由無活性或活性較低的藥物轉(zhuǎn)化為有活性或活性較高的代謝物。3脂溶性藥物轉(zhuǎn)化成極性大或解離型，利于經(jīng)腎排出。（注：水溶性藥物可不經(jīng)轉(zhuǎn)化直接經(jīng)腎排出）藥物代謝的意義1滅活（inactivation）：由活性藥117（一）藥物代謝反應（一）藥物代謝反應第一相反應：氧化、還原、水解。第二相反應：結(jié)合（與葡萄糖醛酸、硫酸、乙?；被?、谷胱甘肽、甲基等）（一）藥物代謝反應（一）藥物代謝反應第一相反應：氧化、還原、118為氧化、還原或水解，是母藥加入極性基因如-OH，使多數(shù)藥物滅活，但少數(shù)活化變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物，故生物轉(zhuǎn)化不能稱為解毒過程。氧化，如醇氧化、醛氧化、單胺氧化、氧化脫氫及N-氧化等；還原，如硝基還原成氨基（-NH2）。

1.第一相反應：為氧化、還原或水解，是母藥加入極性基因如-OH，使多數(shù)藥物滅119即結(jié)合反應，是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合。結(jié)合物一般極性增加，活性降低或滅活。使藥失效，隨尿排出。含羥基、羧基、胺基的化合物與葡萄糖醛酸結(jié)合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸可與酚類藥物及酚性類固醇結(jié)合成硫酸酯；N-甲轉(zhuǎn)移酶使伯胺、腫胺及叔胺甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供應體；磺胺類及芳香族氨基等在乙酰輔酶A參與下乙?；?.第二相反應：即結(jié)合反應，是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)120藥物代謝的主要器官是肝臟。也可發(fā)生在血漿、腎、肺、腸及胎盤。

（1）肝微粒體藥酶：藥物在體內(nèi)主要靠肝細胞微粒體的藥酶。此酶系存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可催化藥物等外來性物質(zhì)的代謝，主要的氧化酶系是細胞色素P-450，催化的主要反應是向分子中加一個原子的氧。（一）藥物代謝反應（二）肝微粒體混合功能氧化酶系藥物代謝的主要器官是肝臟。也可發(fā)生在血漿、腎、肺、腸及胎盤。121肝微粒體酶系氧化藥物的過程（1）復合，（2）還原，（3）接受一分子氧（4）再接受電子還原，（5）氧化。肝微粒體酶系氧化藥物的過程1224藥物對肝微粒體酶系的影響（1）酶的誘導有些藥物可使肝藥酶合成加速或降解減慢。①常見誘導劑：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英、利福平等。②意義：可加速自身代謝和其他藥物代謝。長期服用可產(chǎn)生耐受性。③例如：苯巴比妥，合并應用雙香豆素時，則因肝藥酶活性增強，加速了對雙香豆素的滅活，從而使雙香豆素作用減（或療效降低）.4藥物對肝微粒體酶系的影響（1）酶的誘導123圖：苯巴比妥加速雙香豆素代謝圖：苯巴比妥加速雙香豆素代謝124（2）酶的抑制酶的抑制:某些化學物質(zhì)能抑制肝微粒體藥物代謝酶的活性，減慢其他藥物的代謝速率，使藥物效應增強此現(xiàn)象稱酶的抑制（enzymeinhibition）。①常見抑制劑：氯霉素、對氨水楊酸、異煙肼、保泰松。②意義：可減慢自身代謝和其他藥物代謝。長期應用可產(chǎn)生積蓄中毒。③例如：肝藥酶抑制劑氯霉素與苯妥英鈉合用，則因肝藥酶活性降低，使苯妥英鈉的代謝作用減弱，使苯妥英鈉療效增強或出現(xiàn)毒性反應.（2）酶的抑制酶的抑制:某些化學物質(zhì)能抑制肝微粒體藥物代謝酶125圖：氯霉素抑制肝藥酶氯霉素苯妥英圖：氯霉素抑制肝藥酶氯霉素苯妥英126五藥物的排泄藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外。機體的排泄或分泌的主要器官是腎臟，其次是膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。（一）腎排泄腎是最重要的排泄器官。1濾過（1）腎小球毛細血管膜孔較大，濾過壓高，除結(jié)合型藥物一般都能濾過。（2）過濾速度與濾過率和分子大小有關。五藥物的排泄藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外。1272腎小管的重吸收和分泌排泄（1）葡萄糖和氨基酸可與鈉離子同向轉(zhuǎn)運入細胞，再以易化擴散的方式重吸收。（2）弱酸或弱堿性藥物，以兩種不同的非特異性載體從近曲小管分泌排泄。該載體特異性不高，兩個弱酸（或弱堿性）藥物，經(jīng)同一載體分泌時，可發(fā)生競爭性抑制。如丙磺舒抑制青霉素自腎小管分泌,延長青霉素在體內(nèi)作用時間。2腎小管的重吸收和分泌排泄（1）葡萄糖和氨基酸可與鈉離子同128（3）弱酸或弱堿性藥物，在腎小管以簡單擴散的方式重吸收。原形經(jīng)腎臟排泄的藥物在腎小管可被重吸收，使藥物作用時間延長。重吸收程度受尿液pH影響，應用酸性藥或堿性藥，改變尿液的pH，可減少腎小管對藥物的重吸收。如苯巴比妥、水楊酸中毒時，堿化尿液使藥物解離度增大，吸收減少，增加排泄。（3）弱酸或弱堿性藥物，在腎小管以簡單擴散的方式重吸收。129（二）膽汁排泄1許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，隨糞便排出。有些藥物可在腸腔重吸收，重新回到肝，形成肝腸循環(huán)。2有肝腸循環(huán)的藥物作用時間延長，中毒時可采用洗胃，導瀉等方法，促進排泄。（二）膽汁排泄1許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，隨糞130（三）乳汁排泄1屬被動轉(zhuǎn)運2乳汁偏酸，有利于弱堿的排出。3有乳汁排泄的藥物，應考慮對乳兒的影響由于乳汁偏酸，堿性藥物如嗎啡、奎寧等較易進入乳腺管內(nèi)，達到比血漿高數(shù)倍的濃度。（三）乳汁排泄1屬被動轉(zhuǎn)運131（四）其他1腸液，唾液，淚液和汗液2呼吸道可排出揮發(fā)性藥物和氣體（四）其他132第二節(jié)藥動學基本概念一血藥濃度-時間曲線的意義藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運及轉(zhuǎn)化形成了藥物的體內(nèi)過程，從而產(chǎn)生了藥物在不同器官、組織、體液間的濃度變化，并且是一個隨時間變化而變化的動態(tài)過程。在給藥后不同時間采血、測定血藥濃度，以血藥濃度為縱座標，時間為橫坐標可繪制血藥濃度-時間曲線，可定量分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化。第二節(jié)藥動學基本概念一血藥濃度-時間曲線的意義133時量關系：以縱座標為濃度，橫座標為藥后時間，體內(nèi)藥量隨時間變化的關系（時量關系），可繪制出一條曲線，稱時量曲線。時效關系：若縱坐標為效應，橫座標為藥后時間，則用藥后產(chǎn)生的藥效隨時間的變化的關系（時效關系）繪制出的曲線，稱時效曲線。時量關系：以縱座標為濃度，橫座標為藥后時間，體內(nèi)藥量隨時間變134第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件135第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件136非靜脈給藥藥時曲線可分為潛伏期、持續(xù)期、殘留期潛伏期：用藥到開始出現(xiàn)藥效的一段時間。靜脈給藥無潛伏期。藥峰濃度（Cmax）

：用藥后所能達到的最高濃度，與藥物劑量成正比。

藥峰時間（Tmax）：是指用藥后達到最高濃度的時間。非靜脈給藥藥時曲線可分為潛伏期、持續(xù)期、殘留期137持續(xù)期：藥物維持有效濃度的時間，與藥物的吸收及消除速率有關。殘留期：殘留期是指體內(nèi)藥物已降到有效濃度以下，但又未從體內(nèi)完全消除。殘留期長短與藥物排泄有關，殘留期長易產(chǎn)生蓄積中毒。多數(shù)藥物最低中毒濃度與最低有效濃度間距大稱為安全范圍，越大越安全。持續(xù)期：藥物維持有效濃度的時間，與藥物的吸收及消除速率有關。138二給藥途徑與藥-時曲線靜脈i.v.肌注i.m.皮下s.c.口服i.g.二給藥途徑與藥-時曲線靜脈i.v.肌注i.m.皮下s139

1.不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續(xù)時間均可有明顯差別。潛伏期靜注后通?？闪⒓匆娦В瑹o潛伏期，作用維持時間相應較短藥一時曲線上升段的斜率：吸收快時，斜率大；吸收慢時，斜率小降段的坡度：消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦

Cmax的高低和Tmax的長短，可比較直觀地反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢

2．給藥劑量的大小和分布情況，亦可影響藥一時曲線的形態(tài)1.不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續(xù)140三生物利用度生物利用度(F):表示生物活性成份到達體內(nèi)循環(huán)的程度和速度的一種度量，它是用于評價藥物制劑質(zhì)量、保證藥品安全有效的重要參數(shù)。Ｆ＝Ａ／Ｄ×１００％Ａ：進入體循環(huán)的藥量，Ｄ：服藥劑量影響因素：①藥物制劑②首過消除。藥-時曲線下面積（areaundercurve,AUC）代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。三生物利用度生物利用度(F):表示生物活性成份到達體內(nèi)循141生物利用度分成：相對生物利用度：在同一給藥途徑下，對不同制劑進行AUC比較：

F=AUC受試制劑?D受試制劑/AUC標準制劑?D標準制劑×100%絕對生物利用度：將靜脈注射和血管外途徑給藥時的AUC值進行比較：

F=口服后AUC?D口服/靜脈注射后AUC?D靜注×100%第1章2藥理學總論之藥物代謝動力學課件142四表觀分布容積表觀分布容積（Vd）：是藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。

Vd=D（mg/kg）/C0(mg/L）D為快速靜注藥量，C0為0時