抗癌藥物發(fā)展策略課件

新型抗腫瘤藥物

一、概述二、新型抗腫瘤藥物（實例）三、靶向藥物的現(xiàn)實和展望一、概述惡性腫瘤是嚴重危害人類生命的疾病?？鼓[瘤藥物占全球藥品市場總銷售額的4.6％,年增速15%以上，2004年，全球抗腫瘤藥品市場規(guī)模已突破238億美元，2010年將突破500億美元。目前世界上抗腫瘤藥物最暢銷的主要品種除紫杉醇（銷售額為１０億美元左右）外，還有吉西他賓、拓樸替康和多西紫杉。新技術(shù)推動抗腫瘤新藥不斷問世，對原有品種逐步產(chǎn)生替代?？鼓[瘤藥品市場結(jié)構(gòu)及其變化趨勢

到2010年，分子靶向藥物的市場份額將突破40%!美羅華（Rituxan），該藥物主要是用來治療類風濕性關(guān)節(jié)炎和非霍奇金淋巴瘤，2007年銷售額為22億美元。其他的“重磅炸彈”還包括：銷售額為12億美元的赫賽?。℉erceptin）、24億美元的阿瓦斯?。ˋvastin）

傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細胞的非特異性殺傷腫瘤細胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應明顯腫瘤治療新手段——分子靶向藥物分子靶向組織靶向器官靶向

常規(guī)化療腫瘤分子靶向治療：在腫瘤分子細胞生物學的基礎上，利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性(或相對特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼āixEssentialAlterations

inCellPhysiologyinMalignancyLimitlessreplicativepotentialTissueinvasion&metastasisSustainedangiogenesisInsensitivitytoanti-growthsignalsSelf-sufficiencyingrowthsignalsEvadingapoptosisTargetsforclassicaldrugs?Targetsfornoveldrugs?Hanahan&Weinberg,Cell100:57(2000)靶向藥物的優(yōu)點對腫瘤細胞的選擇性殺傷作用具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細胞的殺傷作用靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞清除微小殘留病針對對機機制制的的抗抗癌癌藥藥物物尋尋找找癌基基因因及及抑抑癌癌基基因因生長長因因子子及及其其受受體體蛋白白激激酶酶及及信信號號轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導導通通路路Ras及及法法尼尼基基蛋蛋白白轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶端粒粒及及端端粒粒酶酶DNA拓拓撲撲異異構(gòu)構(gòu)酶酶和和微微管管蛋蛋白白細胞胞周周期期分化化血管管形形成成、、轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移細胞胞程程序序性性死死亡亡CancerMolecularPathways小分分子子化化合合物物Tarceva酪氨氨酸酸激激酶酶抑抑制制劑劑CI——1033不不可可逆逆的的酪酪氨氨酸酸激激酶酶抑抑制制劑劑；；DKI166同同時時抑抑制制EGFR和和Her-2雙雙功功能能酪酪氨氨酸酸激激酶酶抑抑制制劑劑；；GW572016EDB569SCH66336蛋蛋白白激激酶酶C抑抑制制劑劑；；LY317615蛋蛋白白激激酶酶cb抑抑制制劑劑；；TNP——470一一種種血血管管內(nèi)內(nèi)皮皮抑抑制制素素；；Su6668、、Su11248、、血血管管內(nèi)內(nèi)皮皮生生長長因因子子受受體體抑抑制制劑劑；；SCH663、、R115777法法尼尼醇醇蛋蛋白白轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶抑抑制制劑劑抗體體藥藥物物抗體體藥藥物物是是以以細細胞胞工工程程技技術(shù)術(shù)和和基基因因工工程程技技術(shù)術(shù)為為主主體體的的抗抗體體工工程程技技術(shù)術(shù)制制備備的的藥藥物物。。由由于于其其特特異異性性高高，，性性質(zhì)質(zhì)均均一一，，可可針針對對特特定定靶靶點點向向制制備備，，抗抗體體藥藥物物應應用用于于各各種種疾疾病病治治療療、、特特別別是是腫腫瘤瘤治治療療的的前前景景備備受受關(guān)關(guān)注注。。單克克隆隆抗抗體體是是近近幾幾年年研研發(fā)發(fā)的的熱熱點點和和全全球球批批準準上上市市最最多多的的一一類類生生物物技技術(shù)術(shù)藥藥物物，，占占在在研研生生物物技技術(shù)術(shù)藥藥品品的的31%。。美美國國FDA已已批批準準了了24個個抗抗體體藥藥物物上上市市。。全全球球有有200多多家家公公司司正正在在研研發(fā)發(fā)335個個治治療療用用單單抗抗藥藥物物，，其其中中100多多個個已已進進入入臨臨床床研研究究。。全球球抗抗體體藥藥物物市市場場增增長長迅迅猛猛，，1999年年銷銷售售額額僅僅12億億美美元元，，2004年年飆飆升升到到105億億美美元元，，年年均均復復合合增增長長超超過過50%，，成成為為生生物物制制藥藥增增長長最最快快的的領(lǐng)領(lǐng)域域。。2007年年，，單單抗抗類類藥藥物物的的聯(lián)聯(lián)合合銷銷售售額額超超過過240億億美美元元，，預預計計2007-2012年年間間的的年年銷銷售售額額增增長長率率將將為為14%。。而而同同一一時時期期，，傳傳統(tǒng)統(tǒng)小小分分子子藥藥物物銷銷售售額額的的增增長長要要慢慢得得多多，，特特別別是是到到2010-2012年年間間，，小小分分子子藥藥物物受受到到仿仿制制藥藥競競爭爭增增長長率率預預計計僅僅為為0.6%年銷銷售售額額最最大大的的利利妥妥昔昔單單抗抗已已超超過過33億億美美元元。。預預計計2010年年全全球球抗抗體體藥藥物物年年銷銷售售額額可可望望達達到到800億億美美元元.Rituxan是是1997年年第第一一個個獲獲FDA批批準準上上市市的的抗抗腫腫瘤瘤抗抗體體藥藥物物，，用用于于治治療療B細細胞胞性性非非何何杰杰金金淋淋巴巴瘤瘤。。Herceptin于于1998年年獲獲批批準準，，主主要要用用于于HER-2/neu陽陽性性的的乳乳腺腺癌癌。。Mylotarg（（2000））用用于于治治療療急急性性復復發(fā)發(fā)性性髓髓性性白白血血病病。。近近年年來來，，先先后后獲獲批批準準用用于于治治療療腫腫瘤瘤的的抗抗體體藥藥物物還還有有Campath-1H、、Zevalin、、Bexxer、、Erbitux和和Avastin等等。。目目前前，，為為數(shù)數(shù)眾眾多多的的治治療療腫腫瘤瘤的的抗抗體體藥藥物物正正在在進進行行臨臨床床前前與與臨臨床床研研究究。。Antibodies抗腫腫瘤瘤單單抗抗藥藥物物一一般般包包括括兩兩類類，，一一是是抗抗腫腫瘤瘤單單抗抗；；二二是是抗抗腫腫瘤瘤單單抗抗偶偶聯(lián)聯(lián)物物，，或或稱稱免免疫疫偶偶聯(lián)聯(lián)物物(immunoconjugate)。免疫疫偶偶聯(lián)聯(lián)物物分分子子由由單單抗抗與與““彈彈頭頭””藥藥物物兩兩部部分分構(gòu)構(gòu)成成。。單單抗抗所所針針對對的的靶靶標標通通常常為為腫腫瘤瘤細細胞胞表表面面的的腫腫瘤瘤相相關(guān)關(guān)抗抗原原或或特特定定的的受受體體。。用用作作““彈彈頭頭””的的物物質(zhì)質(zhì)主主要要有有三三類類，，即即放放射射性性核核素素、、藥藥物物和和毒毒素素；；其其與與單單抗抗連連接接分分別別構(gòu)構(gòu)成成放放射射免免疫疫偶偶聯(lián)聯(lián)物物、、化化學學免免疫疫偶偶聯(lián)聯(lián)物物和和免免疫疫毒毒素素抗體體藥藥物物用用于于治治療療腫腫瘤瘤出現(xiàn)現(xiàn)的的問問題題主要要涉涉及及免免疫疫學學與與藥藥理理學學兩兩方方面面。。免免疫疫學學方方面面的的問問題題主主要要是是小小鼠鼠單單抗抗制制備備的的抗抗體體藥藥物物在在人人體體往往往往導導致致HAMA反反應應。。藥藥理理學學方方面面的的問問題題主主要要是是到到達達腫腫瘤瘤的的藥藥量量不不足足。?？贵w體藥藥物物研研究究的的發(fā)發(fā)展展趨趨向向主主要要包包括括：：（（1））研研究究與與應應用用新新的的分分子子靶靶點點。。（（2））抗抗體體的的人人源源化化。。XenoMouse（3））抗體體藥物物的高高效化化。（（4））抗體體藥物物分子子的小小型化化。（（5））研究究具有有抗體體功能能的融融合蛋蛋白。。抗體藥藥物是是發(fā)現(xiàn)現(xiàn)與研研制新新型藥藥物的的極為為豐富富的資資源。。（1））功能能基因因組和和蛋白白質(zhì)組組的研研究進進展，，將為為發(fā)現(xiàn)現(xiàn)和研研制新新藥提提供各各種新新的分分子靶靶點，，針對對新靶靶點可可以研研制新新的抗抗體藥藥物。。（2））天然然藥物物特別別是微微生物物藥物物的的的研究究進展展，將將為研研制抗抗體藥藥物提提供可可以和和抗體體進行行“組組裝””的生生物活活性分分子，，構(gòu)建建新的的抗體體藥物物。（3））與組組合化化學、、微生生物組組合生生物合合成研研究的的結(jié)合合，將將可獲獲得為為數(shù)眾眾多、、化學學結(jié)構(gòu)構(gòu)各異異的生生物活活性分分子，，用于于制備備新的的抗體體藥物物?？箍鼓[瘤瘤抗體體藥物物的研研制與與應用用有巨巨大潛潛力與與廣闊闊前景景。二、新新型抗抗腫瘤瘤藥物物（實實例））（一））信號號傳導導阻滯滯劑傳導通通路酪氨酸酸激酶酶受體體通路路G蛋白連連接受受體通通路TGF-通路TNF通路Wnt通路Integrin傳導通通路Hedgehog傳導通通路信號傳傳導異異常與與腫瘤瘤發(fā)生生增殖失失控凋亡受受阻侵襲與與轉(zhuǎn)移移受體酪酪氨酸酸激酶酶（Receptortyrosinekinases）生長因因子受受體表皮生生長因因子受受體家家族：：EGFR、HER2、HER3、HER4等，高高表達達常見見于上上皮細細胞腫腫瘤；；胰島素素受體體家族族：胰島島素受受體、、胰島島素樣樣生長長因子子受體體(IGFR)、胰島島素相相關(guān)受受體(IRR),血液細細胞腫腫瘤中中此類類受體體高表表達；；血小板板衍生生的生生長因因子受受體家家族：PDGFRa、PDGFRb、克隆隆刺激激因子子(CSF-1R)、c-Kit等，腦腦腫瘤瘤、血血液細細胞腫腫瘤中中高表表達；；成纖維維細胞胞生長長因子子受體體家族族：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化化細胞胞生長長因子子等，，在血血管生生成方方面起起重要要作用用；血管內(nèi)內(nèi)皮細細胞生生長因因子受受體：VEGFR，血管管生成成的重重要的的正性性調(diào)控控因子子。人類腫腫瘤細細胞表表面EGFR過過度表表達的的發(fā)生生率——————————————————————————————————————非小細細胞肺肺癌40~80%頭頸部部癌80~100%前列腺腺癌40~80%乳腺癌癌14~91%胃癌33~74%卵巢癌癌35~70%——————————————————————————————————————EGFR家家族(或稱稱HER家家族)由4個成成員組組成:HER1(erbB1,EGFR)、、HER2(erbB2,neu)、、HER3(erbB3)、、HER4(erbB4)。。它們們在結(jié)結(jié)構(gòu)上上均由由胞外外結(jié)合合區(qū)、、跨膜膜親脂脂片段段和胞胞內(nèi)酪酪氨酸酸激酶酶域構(gòu)構(gòu)成。。EGFR是是一種種分子子量約約為170kD的糖糖蛋白白,廣廣泛分分布于于人體體各組組織的的細胞胞膜上上,它它的跨跨膜區(qū)區(qū)為單單向一一次性性的,故也也稱為為單次次跨膜膜受體體。它它的胞胞內(nèi)區(qū)區(qū)含有有酪氨氨酸激激酶段段和ATP結(jié)合合位點點,對對調(diào)節(jié)節(jié)細胞胞增殖殖及分分化至至關(guān)重重要。。當配體體與EGFR結(jié)結(jié)合,形成成二聚聚體復復合物物,表表皮生生長因因子受受體-酪氨氨酸激激酶(EGFR-TK)自身身磷酸酸化而而活化化?；罨罨牡腅GFR-TK主主要與與以下下3條條信號號傳導導途徑徑偶聯(lián)聯(lián):①絲裂裂原活活化蛋蛋白激激酶2細胞胞外信信號調(diào)調(diào)節(jié)激激酶(MAPK-ERK)途途徑:依賴賴Ras-GTP激激活MAPK系系統(tǒng),MAPK進入入胞核核誘導導特異異性轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄因因子(如C-myc、ELK)磷磷酸化化,活活化的的轉(zhuǎn)錄錄因子子與DNA序列列結(jié)合合,啟啟動DNA復制制,導導致細細胞增增殖和和分化化。②磷酯酯酰肌肌醇-3-磷酸酸激酶酶(PI3K)2抗抗凋亡亡激酶酶(AKT)途途徑:產(chǎn)生生磷酯酯酰肌肌醇-3-磷酸酸(PI3P)第第二信信使,通過過PI3K激激活下下游的的AKT和和多個個轉(zhuǎn)錄錄調(diào)節(jié)節(jié)因子子,抑抑制細細胞凋凋亡。。③活化化下游游的VEGF,促進進微血血管網(wǎng)網(wǎng)的生生成。。原癌基基因ras家族編編碼是是與細細胞增增殖和和生長長有關(guān)關(guān)的一一些重重要細細胞信信號途途徑的的上游游產(chǎn)物物。Ras癌基因因點突突變經(jīng)經(jīng)常發(fā)發(fā)生在在許多多人體體實體體腫瘤瘤中，，如30%-40%的甲狀狀腺癌癌、超超過50%的結(jié)腸腸癌和和超過過90%的胰腺腺癌，，這表表明了了Ras在細胞胞信號號傳遞遞和人人體腫腫瘤發(fā)發(fā)病過過程中中的重重要性性。胞漿中中的Ras蛋白沒沒有轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化細細胞的的活性性,需最終終定位位在細細胞膜膜內(nèi)側(cè)側(cè)面，，才能能被活活化。。這一一過程程需要要FTase對Ras蛋白進進行修修飾，，即切切掉Ras蛋白尾尾端的的4個氨基基酸組組成的的CAAX結(jié)構(gòu)，，加上上15個氨基基酸組組成的的法尼尼基基基團(異戊二二烯基基)。1、法尼尼基蛋蛋白轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移酶酶(FTase)及其抑抑制劑劑(FTIs)作用機機制：：FTIs抑制FTase，就就可抑抑制Ras蛋白白的活活化，，從而而抑制制腫瘤瘤的生生長。。目前前研研制制的FTIs共共有三三大類類:(1)CAAX肽類類似物物，如L731734L739734,FTI-277,SCH66336,BZA5B等等，可可與CAAX膚膚競爭爭性結(jié)結(jié)合FTase，從從而抑抑制FTas。。的活活性;(2)法尼尼基焦焦磷酸酸醋(farnesylpyrophosphate,FPP)類類似物物，如R115777和手手霉素素(manumycin)等，，通過過與FPP競爭爭性結(jié)結(jié)合FTase，而而抑制制FTase的的活性性;(3)CAAX肽肽,FPP雙底底物抑抑制劑劑，如BMS185878和BMS186511等，，可與與CAAX膚及及FPP競競爭性性結(jié)合合FTase，，抑制制FTase的的活性性臨床實實驗目前有有三種種FTIs在在進行行臨床床試驗驗,包包括括SCH66336("Sarasar"Lonafarnib)、R115777("Zarnestra"Tipifarnib)和和BMS214662Ⅱ期臨臨床研研究顯顯示FTI-R115777對進進展期期乳腺腺癌的的治療療有效效。FTIs的的I,II,ⅢⅢ期期臨床床資料料來看看，單單藥治治療進進展期期實體體瘤的的效果果并不不理想想，需與其其他藥藥物聯(lián)聯(lián)合使使用，，而不不能單單獨做做一線線抗腫腫瘤藥藥。FTI可可作為為放射射增敏敏劑、、血管管生成成抑制制劑，，并與與其他他抗癌癌藥物物有協(xié)協(xié)同作作用對于Ras突變變率很很低的的乳腺腫腫瘤，，F(xiàn)TIs不論論單藥藥還是是聯(lián)合合化療療藥物物或TAM對乳乳腺癌癌治療療都有有效。。優(yōu)缺點點：優(yōu)點：：毒副副作用用低。。缺點：：腫瘤瘤細胞胞對FTIs可可產(chǎn)生生耐藥藥性。。但這這種現(xiàn)現(xiàn)象不不是由由于法法尼基基轉(zhuǎn)移移酶亞亞基的的突變變或細細胞內(nèi)內(nèi)藥物物積蓄蓄濃度度的變變化以以及多多藥耐耐藥基基因的的擴增增等原原因?qū)е碌牡?，迄迄今為為止對對FTIs耐藥藥的發(fā)發(fā)生率率及機機制還還不十十分清清楚。。2、c-kit受體體酪氨氨酸激激酶特特異性性抑制制劑Glivec,格格列衛(wèi)衛(wèi)【藥物種種類】小分分子化化合物物，，結(jié)構(gòu)為為C30H35N7SO4?！景悬c】c-kit受受體酪酪氨酸酸激酶酶特異異性抑抑制劑劑?！咀饔脵C機制】與ATP競爭爭性結(jié)結(jié)合酪酪氨酸酸激酶酶催化化部位位的結(jié)結(jié)合位位點，，使得得激酶酶不能能發(fā)揮揮催化化活性性，底底物的的酪氨氨酸殘殘基不不能被被磷酸酸化，，不能能與下下游的的效應應分子子進一一步作作用，，從而而導致致細胞胞增殖殖受抑抑，導導致細細胞凋凋亡。?！具m應癥癥】2002年年美國國FDA和和歐盟盟批準準上市市治療療CML。。【開發(fā)公公司】Novatisc-kit受體體屬ⅢⅢ型酪酪氨酸酸激酶酶受體體家族族，在人人體體許許多多正正常常細細胞胞表表面面都都有有表表達達，，與與其其配配體體干干細細胞胞因因子子結(jié)結(jié)合合后后受受體體酪酪氨氨酸酸激激酶酶功功能能區(qū)區(qū)被被激激活活，，產(chǎn)產(chǎn)生生自自身身磷磷酸酸化化，，完完成成細細胞胞內(nèi)內(nèi)外外的的信信呼呼傳傳導導，，對對這這些些細細胞胞的的分分化化發(fā)發(fā)育育以以及及功功能能維維持持起起重重要要作作用用。。近年年來來研研究究發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)很很多多腫腫瘤瘤細細胞胞表表面面有有c-kit受受體體的的異異常常高高表表達達，，并并發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)了了其其編編碼碼基基因因的的活活化化突突變變，，推推測測突突變變與與腫腫瘤瘤的的發(fā)發(fā)生生存存在在著著一一定定的的聯(lián)聯(lián)系系。。約有有95%的的慢慢性性髓髓細細胞胞性性白白血血病病(CML)病病人人體體內(nèi)內(nèi)有有一一種種異異常常的的““費費城城染染色色體體””,它它是是9號號和和22號號染染色色體體長長臂臂末末端端易易位位形形成成,從從而而有有BCR/ABL融融合合蛋蛋白白的的表表達達,其其翻翻譯譯產(chǎn)產(chǎn)物物酪酪氨氨酸酸激激酶酶P210,活活性性異異常常高高。。本品品能能特特異異性性抑抑制制該該酶酶活活性性,而而治治療療各各期期CML,亦亦可可抑抑制制c-kit(為為干干細細胞胞因因子子受受體體),ARG(ABl相相關(guān)關(guān)基基因因)和和血血小小板板生生長長因因子子受受體體(PDGFR)酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性而而治治療療胃胃腸腸間間質(zhì)質(zhì)瘤瘤(GIST)。STI-571－－格格列列衛(wèi)衛(wèi)作作用用機機制制配體體結(jié)結(jié)合合部部位位與ATP結(jié)合合部部位位酪氨氨酸酸激激酶酶接觸觸反反應應區(qū)區(qū)ATPPGlivec格列列衛(wèi)衛(wèi)的的臨臨床床應應用用－－慢慢性性粒粒細細胞胞白白血血病病N＝1027慢性性期期532例(干擾擾素素治治療療失失敗敗)400mg/天加速速期期235例400～600mg/天急變變期期260例400～600mg/天結(jié)果果慢性性期期加加速速期期急急變變期期血液液學學緩緩解解率率完全全血血液液學學緩緩解解率率退回回慢慢性性期期細胞胞遺遺傳傳學學緩緩解解率率完全全緩緩解解部分分緩緩解解88%(84.9-90.6)88％--49％(45.1-53.8)30％19％63%(56.5-69.2)28％24％21%(16.2-27.1)14％7％26%(20.9-31.9)4％19％13.5(9.6-18.2)5％8.5%胃腸腸間間質(zhì)質(zhì)腫腫瘤瘤的的治治療療占胃胃腸腸原原發(fā)發(fā)腫腫瘤瘤1％％超過過30％％是是惡惡性性的的（（即即轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移性性或或浸浸潤潤性性））對常常規(guī)規(guī)化化療療和和放放療療抗抗拒拒能進進行行手手術(shù)術(shù)切切除除的的病病人人占占很很小小一一部部分分特異異的的表表達達c-kitImatinibMesylateisthe““ProofofPrinciple””fortheseDrugsImatinibMesylatetargetsthebcr-ablTKveryspecifically.Bcr-ablistherootcauseofCML,essentiallya““monogeneticdisease””3、、EGFR酪酪氨氨酸酸激激酶酶的的抑抑制制劑劑Iressagefitibin--吉吉非非替替尼尼【藥物物種種類類】高高特特異異性性的的表表皮皮生生長長因因子子受受體體（（EpidermalGrowthFactorReceptor，，EGFR））酪酪氨氨酸酸激激酶酶的的抑抑制制劑劑。。分分子子量量為為447,屬屬苯苯胺胺喹喹唑唑啉啉類類。?！景悬c點】ZD-1839【作用用機機制制】它它明明顯顯抑抑制制EGFR跨跨膜膜細細胞胞表表面面受受體體上上酪酪氨氨酸酸激激酶酶的的自自身身磷磷酸酸化化,從從而而阻阻止止細細胞胞增增殖殖,促促進進凋凋亡亡。。本本品品亦亦能能抑抑制制腫腫瘤瘤新新生生血血管管生生成成。?！具m應癥癥】2003年年被美美國FDA批準準治療療對標標準含含鉑類類和紫紫杉醇醇方案案耐藥藥的NSCLC。晚期晚晚期非非小細細胞肺肺癌（（Non-SmallCellLungCancer，NSCLC）三三線藥藥物治治療。?！鹃_發(fā)公公司】阿斯斯利康康4、抗抗-HER2的的單克克隆抗抗體赫賽汀汀(herceptin,trastuzumab)【藥物種種類】人源化化的抗抗-P185HER2的的單克克隆抗抗體【靶點點】HER2抗抗原【作用機機制】與HER2結(jié)結(jié)合合，阻阻斷腫腫瘤細細胞信信號轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導。。HER-2是是一種種跨膜膜的人人類表表皮細細胞生生長因因子受受體，，在相相當一一部分分惡性性腫瘤瘤細胞胞轉(zhuǎn)化化上起起了關(guān)關(guān)鍵性性的作作用。。HER-2過過度表表達導導致腫腫瘤的的形成成并使使癌細細胞更更具有有侵襲襲性和和耐藥藥性。。HER-2受體體作為為靶向向治療療已引引起廣廣泛注注意.通過腫腫塊免免疫組組化的的測定定,在在25－30％％的原原發(fā)性性乳腺腺癌患患者發(fā)發(fā)現(xiàn)有有HER-2基基因的的表達達,目目前前國外外多用用于轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移性性乳腺腺癌的的治療療,其其最主主要付付反應應是心心臟毒毒性.【適應應癥癥】乳癌癌【開發(fā)公公司】基因泰泰克(Genentech)Productionofanti-HER2monoclonalantibodiesProductionofmonoclonalantibodiesMyelomacellsImmortalhybridomaAssayforantibodyproduction,selectionofasinglecell,multiplicationSpleenCellfusionBcellsHerceptin?:Humanisedanti-HER2monoclonalantibodyHighaffinity(Kd=0.1nM)andspecificity95%human,5%murinedecreasedpotentialforimmunogenicityDr.HerbertBoyer1976RobertSwansonandDr.HerbertBoyerfoundedGenentechonApril7.生長激素抑制制素(Somatostatin)胰島素Dr.HerbertBoyer加州大學的生生化學家、DNA重組領(lǐng)域的奠奠基人5、CD20單克隆抗體體利妥西單抗(Rituxan)rituximab，美美羅華【藥物種類】是一個由小鼠鼠可變區(qū)與人人恒定區(qū)結(jié)合合的對CD20抗原特特異嵌合性單單抗。【靶點點】CD20【作用機制】CD20是B細胞的特異異表面分子,與細胞生生長和分化有有關(guān)。此抗原原抗體復合物物使已耐藥的的惡性淋巴瘤瘤細胞復敏,也能抑制細細胞增殖,促促進細胞凋亡亡。【適應癥】1997年年第一個獲FDA批準上上市的抗腫瘤瘤抗體藥物，，用于治療B細胞性非何何杰金淋巴瘤瘤?！鹃_發(fā)公司】IDEC400mg／／支的價格大大約為21000元人民民幣。2003年Rituxan的銷售額額達16.1億美元Rituximab－抗抗CD20單單克隆抗體可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷6、艾比特特思（Erbitux）【通用名名】Cetuximab【藥物種類】】嵌合單克隆隆抗體。【靶點】EGRFRHER1【作用機制】】Cetuximab與與EGRFR競爭結(jié)合，，阻斷腫瘤細細胞的信傳導導，抑制腫瘤瘤細胞生長，，誘導細胞調(diào)調(diào)亡?！具m應癥癥】FDA2004年2月批準為晚晚期直、結(jié)腸腸癌三線用藥藥?！鹃_發(fā)公司】】Imclone、Bristol-Myerssguibb7、Mylotarg（（Gemtuzumabozogamicin）【藥物種類】】【藥物種種類】抗CD33單單抗和抗腫瘤瘤抗生素calicheamicin的偶聯(lián)物物【靶點】CD33【作用機制】】90%的幼幼稚白血病粒粒細胞表達CD33(骨髓干細胞胞不表達)。?？笴D33單單抗和抗腫瘤瘤抗生素calicheamicin偶聯(lián)結(jié)合合,作為“彈頭””藥物，calicheamicin對腫瘤細細胞有強烈的的殺傷作用。?！具m應癥癥】2000年年,美國FDA批準使使用于60歲歲以上的急急性粒細胞性性白血病患者者,在治療前前患者的白血血病原始細胞胞計數(shù)少于30000/mL。。據(jù)報道，以calicheamicin為“彈彈頭”，可分分別與靶抗原原各不相同的的抗體進行連連接，制備用用于治療不同同腫瘤的抗體體藥物。這表表明，特定的的化療藥物與與不同的抗體體偶聯(lián)，可以以作為一種技技術(shù)平臺，制制備系列化的的抗體藥物。。8、ZEVALIN【藥物種種類】放射免疫疫制劑【靶點】】CD20【作用機機制】使用了專專門攻擊擊B細胞胞表面的的CD20蛋白白質(zhì)分子子的單克克隆抗體體，同時時攜帶有有放射性性元素釔釔-90。由于于淋巴瘤瘤細胞對對放射線線較為敏敏感，釔釔-90所釋放放的射線線可以與與單克隆隆抗體聯(lián)聯(lián)合，形形成“交叉火力力”，深入腫腫瘤內(nèi)部部殺死細細胞，比比僅僅使使用單克克隆抗體體殺死腫腫瘤更加加有效。。單獨使使用的抗抗體，藥藥力難以以到達腫腫瘤深部部。【適應應癥】】2002年被FDA批批準治療療NHL?！鹃_發(fā)公公司】先靈公司司歷史意義義：它是用于于治療NHL的的FDA批準的的第一個個放射性性免疫治治療的單單抗藥物物，放射免免疫療法法是一個個很有前前景的治治療癌癥癥的方法法，利用用單抗的的專一性性和同位位素放射射的殺傷傷性可快快速有效效的殺傷傷癌細胞胞。Zevalin的作用用機制ADCCCDC巨噬細胞胞吞噬射線的短短距離殺傷Y-90具有放射射作用釋放β射線作用距離離5mm半衰期64.1小時（二）、、血管生生長抑制制劑20世世紀70年代初初，F(xiàn)olkman首首先提提出“腫腫瘤生長長和轉(zhuǎn)移移都依賴賴于新生生血管形形成”的的概念。。這為靶靶向血管管的抗腫腫瘤研究究奠定了了堅實的的基礎。實體腫瘤瘤生長必必須依賴賴持續(xù)和和廣泛的的血管生生成。血血管生成成為腫瘤瘤組織提提供營養(yǎng)養(yǎng)物質(zhì)和和氧氣，，血管又又是發(fā)生生轉(zhuǎn)移的的主要途途徑。針針對血管管形成的的某些因因子及其其關(guān)鍵步步驟進行行干預，，可切斷斷腫瘤血血供及其其轉(zhuǎn)移途途徑，對對腫瘤的的治療和和防止腫腫瘤遠處處轉(zhuǎn)移有有重要意意義。血管生成成的調(diào)節(jié)節(jié)Hanahan等于于1996年提提出了血血管生成成的開關(guān)關(guān)平衡假假說，認為血血管生成成受血管管生成促促進因子子和血管管生成抑抑制因子子的共同同調(diào)控。。腫瘤細細胞、內(nèi)內(nèi)皮細胞胞和巨噬噬細胞受受缺氧、、系統(tǒng)刺刺激、基基底膜通通道的信信息傳遞遞等使局局部微環(huán)環(huán)境發(fā)生生變化之之因素的的作用而而合成和和釋放上上述因子子。當二二者之間間的平衡衡被打破破,血管管生成因因子濃度度上升或或血管生生成抑制制因子濃濃度下降降時，即即發(fā)生血血管生成成。1.血血管生成成因子現(xiàn)在研究究最多的的是bFGF和和VEGF，二二者具有有協(xié)同作作用。2.血血管生生成抑制制因子現(xiàn)現(xiàn)已識識別的血血管生長長抑制因因子有：：血管抑抑素、內(nèi)內(nèi)皮抑素素、血小小板因子子－4、、金屬蛋蛋白酶組組織抑制制劑等。。1、以VEGF或VEGFR為靶點點阿瓦斯汀汀Avastin【通用用名】】Bevacizumab【藥物種類類】人源性的的抗VEGF單單抗【靶點】VEGF（抗抗原）【作用機制制】Bevacizumab與與VEGF結(jié)合合，阻斷斷腫瘤血血管為細細胞信號號傳導，，抑制腫腫瘤血管管生長，，抑制腫腫瘤細胞胞?！具m應癥癥】2004年2月上市市FDA批準用用于治療療晚期結(jié)結(jié)、直腸腸癌的一一線用藥藥?！鹃_發(fā)公司司】基因泰泰克（Genentech））2005銷售額額4-5億美金金AVASTIN－抗VEGF單克隆隆抗體可與VEGF特異結(jié)合的鼠源源可變區(qū)區(qū)人源IgG1的Fc片斷2、基質(zhì)質(zhì)金屬蛋蛋白酶抑抑制劑(metalloproteinaseinhibitiorsMMPI)Marimastat

(BB2516)：Marimastat是新新一代人人工合成成的MMPI，，也是最最早進入入Ⅱ期臨臨床試驗驗的口服服MMPI。Marimastat是一類類異羥酸酸衍生物物，其結(jié)結(jié)構(gòu)類似似于間質(zhì)質(zhì)組織膠膠原酶降降解的膠膠原分子子起始段段，能可可逆的結(jié)結(jié)合MMP含鋅鋅離子的的活性區(qū)區(qū)，從而而抑制其其活性。。能促使纖纖維組織織包繞腫腫瘤，進進而顯著著減少腫腫瘤生長長和局部部浸潤；；具有抗抗腫瘤血血管生成成作用；；可以與與多種藥藥物如紫紫杉醇等等聯(lián)合應應用，并并有協(xié)同同作用。。目前已經(jīng)經(jīng)完成了了該藥的的Ⅰ、ⅡⅡ期臨床床試驗，，正在美美國及歐歐洲多中中心進行行Ⅲ期臨臨床試驗驗，治療療非小細細胞肺癌癌、小細細胞肺癌癌、胰腺腺癌、結(jié)結(jié)腸癌和和乳腺癌癌患者。AG3340是一種新新的MMP合成成抑制劑劑。AG3340的作作用機制制可能與與其抑制制腫瘤新新生血管管生成、、細胞增增殖、腫腫瘤轉(zhuǎn)移移和誘導導腫瘤細細胞凋亡亡有關(guān)。。AG3340ⅠⅠ、Ⅱ臨臨床試驗驗已取得得可喜的的成果，，Ⅲ期臨臨床試驗驗用于治治療非小小細胞肺肺癌復發(fā)發(fā)和轉(zhuǎn)移移、前列列腺癌轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移和多多形性膠膠質(zhì)母細細胞瘤。。3、直接接抑制內(nèi)內(nèi)皮細胞胞和（或或）促進進其凋亡亡的藥物物主要包括括TNP-470，內(nèi)內(nèi)皮抑素素

(Endostatin)、血血管抑素素

(Angiostatin)等等。。TNP-470是人工工合成的的煙曲霉霉素的代代謝衍生生物，可可抑制內(nèi)內(nèi)皮細胞胞的增生生、移動動和管腔腔形成，，抗血管管生成能能力是煙煙曲霉素素的50倍以上上，且毒毒副作用用大大減減少。TNP-470是細胞胞抑制效效應，而而非細胞胞毒效應應；并可可抑制細細胞周期期調(diào)控因因子依賴賴激酶，，抑制DNA合合成及細細胞進入入G1期期。目前前該藥已已經(jīng)進入入臨床ⅡⅡ期試驗驗治療包包括老年年晚期實實體瘤、、淋巴瘤瘤和急性性白血病病等。a.血管管抑素angiostatin源于于纖溶酶酶原,能能抑制血血管形成成,可用用腺病毒毒局部轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)染.血血管抑抑素對腫腫瘤生長長的抑制制,起起增效作作用.b.內(nèi)皮皮抑素-endostatin與與化療療+免疫疫聯(lián)用起起增效,且能能延長病病情穩(wěn)定定時間.迄今為止止動物實實驗中抗抗腫瘤血血管生成成最有效效的藥物物。但令人遺遺憾的是是這兩種種抑制因因子的ⅡⅡ期臨床床研究都都只取得得了很有有限的療療效，這這也說明明臨床前前研究和和臨床研研究之間間還是有有較大差差異的。。（三）抑制COX-2酶類類藥物物與結(jié)腸癌癌關(guān)系比比較密切切。環(huán)氧氧合酶分分1型和和2型，，COX-1為為人體內(nèi)內(nèi)固有酶酶，機體體各組織織均能表表達，在在許多正正常生理理過程中中發(fā)揮作作用；COX-2為誘誘導型，，只在炎炎癥和腫腫瘤時高高表達。。COX-IICOX-2晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)美麗的蝴蝴蝶型蛋蛋白COX-2抑制劑作用機理理的誕生生1971年JohnVane報道了研研究的結(jié)結(jié)論Aspirin-likedrugs的作用機制制是抑制前列腺素素的合成成,NSAID的治療作作用及其其主要的副副作用都都是阻礙礙PGE形成的結(jié)結(jié)果.因為他這這個偉大大的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)SirJohnVane獲得1982年諾貝爾醫(yī)醫(yī)學獎COX-2引引發(fā)腫瘤瘤的機制制①COX-2與腫瘤瘤血管生生成刺激VEGF、bFGF表表達上調(diào)調(diào)、腫瘤體積積增大.②COX-2與腫瘤瘤的浸潤潤和轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移③COX-2與與免疫疫抑制惡性腫瘤瘤轉(zhuǎn)染COX-2↑MMP-1、MMP-2COX-2↑PGE2組胺COX-2抑制NK、LAK、TCL細胞的活活性抑制IL-2、IFN-受體的表表達免疫監(jiān)視視功能細胞殺傷傷能力浸潤轉(zhuǎn)移移美國Montana大學學的研究究者根據(jù)據(jù)檢索1995-2000年年關(guān)于cox-2抑抑制劑的的文獻進進行分分析研究究結(jié)果顯顯示:規(guī)律服用用NSAID可減減少一般般人群結(jié)結(jié)、直直腸癌的發(fā)生率率非阿司匹匹林類NSAID(如塞來昔布布)可減減少FAP患患者的的腺瘤推測:在常規(guī)規(guī)內(nèi)鏡監(jiān)監(jiān)測下除除外科手手術(shù)治療療外塞來昔布布可能能成為有有效的輔輔助治療療藥物之一有有望預預防癌變變和復發(fā)發(fā).NSAID可作為結(jié)結(jié)直腸癌癌的輔助助治療藥藥物NorthGL-AnnPharmacother35(12)1638-43Dec2001COX-2抑制制劑(Celecoxib)對胰腺癌癌的影響響0.4380.212抑瘤率51.6%對照組治療組移植瘤近近似體積積(cm3)0.20.4P<0.05結(jié)果果謝傳高等等，世界界華人消消化雜志志

2003年年

7月月;11(7):979-981CraneCH,etal.AmJClinOncol.2003Aug;26(4):S81-4結(jié)論論:COX-2可能能參參與與了了腫腫瘤瘤新新生生血血管管生生成成1而PGE2可能能在在該該過過程程中中起起著著重重要要的的介導導作作用用1COX-2抑制制劑劑塞塞來來昔昔布布具具有有抑抑制制腫腫瘤瘤生長長和和對對抗抗腫腫瘤瘤新新生生血血管管生生成成的的作作用用1塞來來昔昔布布可可以以增增加加胰胰腺腺癌癌對對放放化化療療的的敏感感性性,即具具有有協(xié)協(xié)同同治治療療的的作作用用2COX-2抑抑制制劑劑在在腫腫瘤瘤其其它它方方面面的的應應用用逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)耐耐藥藥：：COX-2↑↑可可上上調(diào)調(diào)MDR-1(P-gp)的的表表達達并并激激活活其其活活性性,而而且且這這一一作作用用與與劑劑量量有有依依賴賴性性.COX-2抑抑制制劑劑NS-398可可阻阻止止COX-2介介導導抑抑制制MDR-1的的表表達達上上調(diào)調(diào)及及活活性性↑↑.預防防胃胃癌癌J.Bio-Chem77(41):38915-389202002（四四））腫腫瘤瘤耐耐藥藥逆逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)劑劑(resistancereversalagents,RRA)臨床床化化療療失失敗敗的的重重要要原原因因是是腫腫瘤瘤細細胞胞對對化化療療藥藥物物產(chǎn)產(chǎn)生生耐耐藥藥性性。。腫瘤瘤耐耐藥藥多多為為多多藥藥耐耐藥藥（（MDR）），，也也有有單單藥藥耐耐藥藥，，產(chǎn)產(chǎn)生生的的可可能能原原因因是是藥藥物物代代謝謝障障礙礙、、DNA修修復復機機制制障障礙礙、、DNA多多聚聚酶酶活活性性改改變變等等。。另另外外，，耐耐藥藥是是凋凋亡亡抑抑制制的的表表現(xiàn)現(xiàn)。。一一些些與與凋凋亡亡抑抑制制相相關(guān)關(guān)的的癌癌基基因因（（如如bcl-2,bcr/abl,NF-κκB等等））的的表表達達產(chǎn)產(chǎn)物物可可阻阻斷斷或或阻阻礙礙多多種種因因素素（（如如化化療療藥藥物物、、輻輻射射、、激激素素等等））誘誘導導的的腫腫瘤瘤細細胞胞凋凋亡亡，，產(chǎn)產(chǎn)生生耐耐藥藥性性。。谷胱胱甘甘肽肽S轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移(glutathioneStranserases,GST)同工工酶酶異異常常的的表表達達與與腫腫瘤瘤對對抗抗癌癌藥藥物物的的耐耐受受性性的的發(fā)發(fā)生生有有一一定定聯(lián)聯(lián)系系。。多藥藥耐耐藥藥逆逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)戰(zhàn)戰(zhàn)略略為為：以以P糖糖蛋蛋白白(Pglycoproein,Pgp)GST及及上上述述耐耐藥藥相相關(guān)關(guān)蛋蛋白白為為作作用用靶靶點點，，篩篩選選、、設設計計合合成成耐耐藥藥相相關(guān)關(guān)蛋蛋白白逆逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)劑劑；；尋尋找找對對耐耐藥藥腫腫瘤瘤有有效效的的凋凋亡亡誘誘導導劑劑。。以P-gp為為靶靶點點：：第一一代代逆逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)劑劑維維拉拉帕帕米米和和環(huán)環(huán)抱抱素素A雖然然有有一一定定效效力力，，但但它它們們是是P-gp的的底底物物，，是是P-gp較較弱弱的的抑抑制制劑劑.第二二代代逆逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)劑劑主主要要有有dex一一維維拉拉帕帕米米、、valsodar(PSC833),bricoda(VX-710)等。。缺缺點點在在于于逆逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)劑劑在在MDR1/P-gp和和CYP3A4的的底底物物特特異異性性方方面面有有顯顯著著的的重重疊疊，，抑抑制制了了抗抗癌癌藥藥物物的的肝肝代代謝謝和和腸腸代代謝謝，，能能明明顯顯地地改改變變同同時時應應用用的的抗抗癌癌藥藥物物的的藥藥物物動動力力學學。。第三三代代逆逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)劑劑，目目前前處處于于臨臨床床試試驗驗階階段段的的有有，，Tariquidar(XR9576),Zosuquidar(LY335979),Laniquidar(R101933),ONT-093,Elacridar(GF1210918)等等。。研研究究表表明明，，這這些些逆逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)劑劑通通過過直直接接與與P-gp結(jié)結(jié)合合，，使使P-gp喪喪失失外外排排藥藥物物功功能能，，從從而而抑抑制制抗抗癌癌藥藥物物自自胞胞內(nèi)內(nèi)泵泵出出細細胞胞外外，，增增加加細細胞胞內(nèi)內(nèi)抗抗癌癌藥藥物物的的積積聚聚，，逆逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)MDR。。它它們們不不是是P4503A4的的底底物物，，也也就就不不改改變變合合用用的的抗抗癌癌藥藥物物的的藥藥代代動動力力學學。。以GST為為靶點依他尼酸酸EA是第一個用用于臨床的的GST抑抑制劑，它它通過與GSH的結(jié)結(jié)合來抑制制GST。。EA作為為化療增敏敏劑與塞替替派合用治治療晚期腫腫瘤曾進人人工期臨床床，但其利利尿作用和和缺乏對GST同工工酶的專屬屬性限制了了其在臨床床上的應用用。TLK199是一個多肽肽類小分子子GSH類類似物，與與EA不同同的是,TLK199可以專專屬性抑制制GSTл。目前，美美國FDA已經(jīng)批準準其用于治治療骨髓增增生異常綜綜合征(MDS)的的I/Ⅱ期期臨床試驗驗。TLK286是目前研究究最成熟的的由腫瘤細細胞內(nèi)GSDr激活活的前藥，，該藥由Telik公司開發(fā)發(fā)。其作用用機制是藥藥物進人體體內(nèi)后由GSTл活性部位酪酪氨酸-7殘基催化化TLK286的β消除反應，，生成GSH類似物物和活性藥藥物氮芥類類烷化劑。。，單獨使使用TLK286治治療晚期鉑鉑耐藥的非非小細胞肺肺癌(NSCLC)、鉑耐藥藥的卵巢癌癌、轉(zhuǎn)移性性乳腺癌的的Ⅱ期臨床床正在進行行中，美國國FDA已已經(jīng)批準Telik公司進行行治療鉑耐耐藥的卵巢巢癌、晚期期非小細胞胞肺癌的ⅢⅢ期臨床試試驗。反義藥物反義技術(shù)(antisensetechnology)是近20年年來發(fā)發(fā)展的一種種全新的藥藥物設計方方法,主要要是根據(jù)堿堿基互補配配對原則和和核酸雜交交原理,利利用人工合合成、天然然存在的互互補寡核苷苷酸片段,與目的基基因(單鏈鏈、雙鏈DNA)或或信使核核糖核酸(mRNA)的特特定序列相相結(jié)合,從從基因復制制、轉(zhuǎn)錄、、剪接、轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運翻譯等等水平上調(diào)調(diào)節(jié)靶基因因的表達,干擾遺傳傳信息從核核酸向蛋白白質(zhì)的傳遞遞,從而達達到抑制、、封閉或破破壞靶基因因的目的。。利用這一技技術(shù)研制的的藥物稱為為反義藥物(antisensedrugs),通常指指反義寡核核苷酸(antisenseoligonucleotides),主要要包括反義義DNA(ASODN),反義義RNA(ASORN),多肽核酸酸(PNA),核核酶(ribozyme)等等。反義藥物選擇的反義義靶點主要要包括：①①癌基因類類：c-myc,c-myb,bcl-2,N-Ras,K-Ras,H-Ras,c-jun,c-fos,cdc-2和c-mos等；②宿宿主基因類類：多藥耐耐藥基因、、周期素(cyclin)、、前胸腺素素、T細胞胞受體、表表皮生長因因子受體、、蛋白激酶酶C等；③③細胞因子子類：IL-2,IL-1αα,IL-1β等；；④病毒類類：人T淋淋巴細胞病病毒、Rous肉瘤瘤病毒等；；⑤抑癌基基因類：p53等。。福米韋生(fomivirsen)是FDA批批準上市市的第一個反義義藥物,由由21個個硫代脫氧氧核苷酸組組成。通過對人類巨巨細胞病毒毒(CMV)mRNA的的反義抑制制發(fā)揮特異而強強大的抗病病毒作用,用于局部部治療艾滋滋病(AIDS)病人人并發(fā)的CMV視視網(wǎng)膜炎。。AS-ODN未來問問題①提高AS-ODN在體內(nèi)和和細胞內(nèi)的的穩(wěn)定性；；②增強AS-ODN導入靶細細胞的能力力和效率；；③作為藥物物必須合成成足夠量，，并要降低低成本；④研究AS-ODN體內(nèi)代謝謝專一性分分布情況；；⑤AS-ODN的專專一性效能能和非專一一性作用的的意義；⑥AS-ODN的作作用機制；；⑦AS-ODN及其其代謝物的的安全性、、不良反應應，尤其是是長期毒性性；⑧AS-ODN作為為藥物在管管理中的特特殊問題。。端粒酶抑制制劑端粒（Telomere）是真核細胞胞染色體末末端的特殊殊結(jié)構(gòu)。人人端粒是由由6個堿基基重復序列列(TTAGGG)和結(jié)合蛋蛋白組成。。端粒有重重要的生物物學功能，，可穩(wěn)定染染色體的功功能,防止止染色體DNA降解解、末端融融合,保護護染色體結(jié)結(jié)構(gòu)基因DNA，調(diào)節(jié)正常常細胞生長長。正常細胞由由于線性DNA復制制5'末端端消失，隨隨體細胞不不斷增殖，，端粒逐漸漸縮短，當當細胞端粒?？s至一定定程度，細細胞停止分分裂，處于于靜止狀態(tài)態(tài)。故有人稱稱端粒為為正常細細胞的““分裂鐘鐘”(Mistosisclock)，端端粒長短短和穩(wěn)定定性決定定了細胞胞壽命，，并與細細胞衰老老和癌變變密切相相關(guān)。CentromereTelomereTelomereEndsoflinearchromosomes端粒酶(telomerease)是一種RNA依依賴的DNA聚聚合酶，，具有逆逆轉(zhuǎn)錄酶酶活性，，能以本本身RNA為模模板，在在染色體體末端合合成六聚聚脫氧核核苷酸TTAGGG的的重復序序列，以以補償細細胞分裂裂時的染染色體末末端縮短短，解決決“末端端復制問問題”.由人類端端粒酶RNA(humantelomeraseRNA,hTER)、、端粒酶酶相關(guān)蛋蛋白1(humantelomeraseassociatedprotein1;hTEP1)和端端粒酶逆逆轉(zhuǎn)錄酶酶（humantelomerasereversetranscriptase,hTERT）三三組分構(gòu)構(gòu)成.在正常人人體細胞胞中，端端粒酶的的活性受受到相當當嚴密的的調(diào)控，，只有在在造血細細胞、干干細胞和和生殖細細胞，這這些必須須不斷分分裂克隆隆的細胞胞之中，，才可以以偵測到到具有活活性的端端粒酶。。當細胞胞分化成成熟后，，必須負負責身體體中各種種不同組組織的需需求，各各司其職職，于是是，端粒粒酶的活活性就會會漸漸的的消失。。對細胞來來說，本本身是否否能持續(xù)續(xù)分裂克克隆下去去并不重重要，而而是分化化成熟的的細胞將將背負更更重大的的使命，，就是讓讓組織器器官運作作，使生生命延續(xù)續(xù)，但不不是永續(xù)續(xù)，這種種世代交交替的輪輪回即是是造物者者對于生生命設計計的巧思思。端粒酶存存在于絕絕大部分分正常人人體細胞胞，但在在腫瘤細細胞中廣廣泛表達達，提示示它可能能為惡性性腫瘤細細胞無限限增殖所所必需。。抑制端端粒酶的的活力，，將有可可能阻止止腫瘤細細胞惡性性增殖；；因此，，端粒酶酶抑制劑劑有望成成為一種種高效低低毒的新新型抗腫腫瘤藥.端粒酶抑抑制劑研研究策略略：①針對端端粒酶RNA組組分hTER或或催化亞亞基hTERT的mRNA設設計反義義核苷酸酸；②用小分分子化合合物抑制制hTERT的的活性中中心；③破壞底底物-端端粒的結(jié)結(jié)構(gòu)，如如破壞端端粒的鳥鳥嘌呤四四聚體；；④針對其其他一些些未知相相關(guān)蛋白白干擾酶酶和底物物的結(jié)合合；⑤利用端端粒酶間間接抑制制劑調(diào)控控端粒酶酶的活力力，如蛋蛋白激酶酶C抑制制劑、腫腫瘤細胞胞誘導分分化劑等等。最近幾年年來端粒粒酶抑制制劑1)反義核核苷酸、、反義肽肽苷酸、、硫代反反義核苷苷酸對端端粒酶活活性的抑抑制1．1反反義核核苷酸反義核苷苷酸是能能抑制基基因表達達的RNA，它它能與靶靶細胞的的DNA互補形形成雙鏈鏈而抑制制靶基因因的表達達1．2反反義義肽苷酸酸反義肽苷苷酸(peptidenucleicaids,PNAs)是是一種多多肽骨架架的核酸酸模擬物物，具有有與天然然DNA相似結(jié)結(jié)構(gòu)特征征。PNAs通通過WatsonCrick原則則與DNA/RNA結(jié)結(jié)合，且且不易被被核酶和和蛋白酶酶降解，，有望成成為良好好的抗癌癌藥物。。1．3硫硫代代反義核核