肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療課件

肌萎縮側(cè)索硬化

診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化

診斷與治療1運(yùn)動神經(jīng)元?。∕ND）是病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角細(xì)胞、腦干運(yùn)動神經(jīng)核及大腦皮層椎體細(xì)胞的慢性細(xì)胞的慢性進(jìn)行性疾病。大多數(shù)為散發(fā)病例，5%—10%為遺傳性。運(yùn)動神經(jīng)元病（MND）是病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清2MND的命名

1850年Aran首先根據(jù)臨床表現(xiàn)提出進(jìn)行性肌萎縮（PMA），認(rèn)為是肌肉病變（1849年Duchenne也曾描述）。1853年Bell發(fā)現(xiàn)脊髓前根變細(xì)認(rèn)為是脊髓病變所致。1860年法國（巴黎）的Luys和英國（倫敦）Lock發(fā)現(xiàn)脊髓前角細(xì)胞變性。MND的命名3

1860年Duchenne提出PBP1869年Charcot和Joffroy將臨床和病理結(jié)合提出ALS（也稱CharcotALS）。還發(fā)現(xiàn)部分病人只有錐體束損害（1904年Spillerl提出PLS）。1962年Brain將ALS、PBP和PLS稱MND。1982年Rowland提出用MNDs囊括前角細(xì)胞和運(yùn)動系統(tǒng)病包括SMA。2000原發(fā)性MND新分類1860年Duchenne提出PBP4原發(fā)性MND分類肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）進(jìn)行性球麻痹（PBP）進(jìn)行性脊髓性肌萎縮（PMA）原發(fā)性側(cè)索硬化癥（PLS）家族性ALS青少年ALSMadrasMND單肢MND（或單肢肌萎縮、平山病等）原發(fā)性MND分類5ALS綜合征分類散發(fā)ALS綜合征（1）CharcotALS、PMA、PBP、PLS（2）ALS+癡呆和/或錐體外系損害（3）MadrasALS（4）單肢肌萎縮（平山病）（5）ALS伴有NF基因突變和缺失（6）關(guān)島ALSALS綜合征分類6家族性ALS綜合征

（1）21號染色體連鎖（SODl基因突變）（2）2號染色體連鎖（突尼斯，隱性遺傳）（3）常染色體顯性遺傳，與染色體21無關(guān)（4）9號染色體連鎖的青少年ALS（5）15號染色體連鎖（突尼斯，隱性遺傳）（6）家族性關(guān)島ALS家族性ALS綜合征7ALS/MND研究熱點(diǎn)病因及發(fā)病機(jī)制方面的研究進(jìn)展SODl基因突變蛋白質(zhì)與神經(jīng)變性病轉(zhuǎn)基因動物的研究興奮性氨基酸毒性作用線粒體過氧化損害在發(fā)病機(jī)制中的作用ALS/MND研究熱點(diǎn)8MND的流行病學(xué)好發(fā)年齡中年人發(fā)病率1-5/10萬，80%為ALS，致殘率極高病程一般為2-5年死亡原因呼吸肌麻痹或其它并發(fā)癥所致的呼吸衰竭M(jìn)ND的流行病學(xué)9肌萎縮側(cè)索硬化——ALS一、概況：

1869年Charcot首次報(bào)告，本病為全球分布，患病率約為4-6/10萬，年發(fā)病率約為0.4-1.8/10萬，死亡率則為2/10萬。肌萎縮側(cè)索硬化——ALS10二、發(fā)病機(jī)制：

（一）興奮性氨基酸毒性作用學(xué)說二、發(fā)病機(jī)制：11

1.腦內(nèi)正常的興奮性氨基酸中樞神經(jīng)元之間的興奮突觸傳遞主要由NMDA受體和AMPA受體介導(dǎo)，NMDA受體對Ca2+有高通透性，由NMDA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)十分緩慢；AMPA受體一般只通透Na+和K+,但也有少數(shù)對Ca2+有較高的通透性，AMPA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)非常迅速。正常情況下，神經(jīng)細(xì)胞胞漿中Glu濃度為10mmol/L,而胞外Glu的濃度只有l(wèi)umol/L。胞外Glu低濃度的維持是由高親和性Na+/K+依賴的Glu轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白承擔(dān)的。目前，三種高親和性Glu轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白已被克隆，其中GLAST1和GLTl分布在膠質(zhì)細(xì)胞，EAAC1主要分布于神經(jīng)元。1.腦內(nèi)正常的興奮性氨基酸122.興奮毒性機(jī)制

1978年，Olney等人發(fā)現(xiàn)向未成年動物注射某些興奮性氨基酸可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部損毀，而且不同氨基酸對神經(jīng)元毒性的大小與其產(chǎn)生興奮性電位的能力有關(guān)。Onley將這種由于暴露于興奮性氨基酸而導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷稱為“興奮毒性”。當(dāng)胞外Glu濃度過高時，主要通過兩方面作用使神經(jīng)元受損。首先，AMPA受體激活導(dǎo)致Na+大量內(nèi)流，繼發(fā)Cl-和水份的內(nèi)流，使神經(jīng)元嚴(yán)重水腫，細(xì)胞急性腫脹而死亡，這一過程較快；其次，NMDA受體激活使Ca2+大量內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度持續(xù)增高而引起一系列毒性反應(yīng)，這一過程相對較慢。2.興奮毒性機(jī)制13

當(dāng)胞內(nèi)游離鈣過多時，Ca2+可進(jìn)入并聚集在線粒體內(nèi)，損傷氧化磷酸化，造成ATP合成不足；另一方面，由于肌纖維、肌漿網(wǎng)和線粒體中鈣依賴性ATP酶的超常活動，ATP消耗增多，兩者均能使ATP耗竭，從而導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的破壞。胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷還能激活各種降解酶，包括蛋白激酶C、磷脂酶、核酸內(nèi)切酶、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等，這些酶有的直接損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)，有的促使自由基生成過多，通過氧化作用破壞細(xì)胞膜，RNA和蛋白質(zhì)，使細(xì)胞死亡。當(dāng)胞內(nèi)游離鈣過多時，Ca2+可進(jìn)入并聚集在線粒體143.興奮毒性與ALS(1)北醫(yī)三院魯明等發(fā)現(xiàn)ALS病人腦脊液中Glu水平增高，這為ALS的興奮毒性作用機(jī)制提供了直接證據(jù)。(2)Rothstein等人發(fā)現(xiàn)ALS病人腦和脊髓存在高親和性鈉依賴Glu轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能缺失，這種缺失是針對轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLT-1的。這種Glu再攝取功能的缺陷只特異性的出現(xiàn)于ALS病人。

3.興奮毒性與ALS(1)北醫(yī)三院魯明等發(fā)現(xiàn)AL15

(3)多種因素如腦組織缺血缺氧可導(dǎo)致神經(jīng)元能量代謝障礙，使胞外Glu水平增高，Glu受體敏感性增加，從而引致神經(jīng)元損傷。

(4)Glu受體亞基的基因缺陷可導(dǎo)致Glu受體功能的異常。(3)多種因素如腦組織缺血缺氧可導(dǎo)致神16

(5)某些外源性興奮性毒素也對神經(jīng)元有損傷作用。BOAA（-N-乙二酰一氨基—L—丙氨酸）是一種非NMDA受體激動劑，它可引起錐體束、脊髓前角細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的變性、死亡。BMAA（-N-甲基-L-丙氨酸）是NMDA受體、非NMDA受體和代謝型受體共同的激動劑，它可通過興奮毒性作用或直接干攏mRNA代謝使神經(jīng)元死亡。(5)某些外源性興奮性毒素也對神經(jīng)元有損傷作用。17

(6)少數(shù)家族性ALS病人可發(fā)現(xiàn)SOD1基因的錯義突變。突變SOD1轉(zhuǎn)基因鼠MN對Glu介導(dǎo)的興奮毒性的敏感程度較正常小鼠的MN增高。SOD1基因突變后，細(xì)胞內(nèi)自由基產(chǎn)生增多、線粒體功能喪失是可能是MN對Glu毒性敏感性增加的原因。(6)少數(shù)家族性ALS病人可發(fā)現(xiàn)SOD1基18(7)一系列大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)顯示，Glu受體拮抗劑——riluzole可延長散發(fā)性ALS病人的生存期，這從另一個側(cè)面證實(shí)了興奮毒性與ALS的發(fā)病密切相關(guān)。(7)一系列大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)顯示，Glu受體拮抗劑19(二）自由基氧化損傷學(xué)說1.ALS與SOD1基因突變：ALS病人90%為散發(fā)性（SALS），10%為家族性（FALS）。20%的FALS病人和3%—4%的SALS病人可檢測到SOD1基因的錯義突變。SOD1基因位于21常染色體，迄今為止，共發(fā)現(xiàn)83種錯義突變。SOD1基因突變的ALS病人與其它ALS病人無論在臨床表現(xiàn)還是病理方面均十分相似，因此，研究這部分ALS的發(fā)病機(jī)制有助于全面了解ALS的發(fā)病機(jī)理。(二）自由基氧化損傷學(xué)說202.SOD1基因突變Cu暴露：

早先認(rèn)為，SOD1基因突變后，SOD1的活性降低，其清除O2-的能力下降，O2-增多，通過氧化途徑損傷運(yùn)動神經(jīng)元。但其具體的作用機(jī)制不清，且無法解釋為何選擇性的損傷運(yùn)動神經(jīng)元?，F(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為，SOD1基因突變后，相應(yīng)酶的結(jié)構(gòu)改變而產(chǎn)生了毒性。正常的SOD1由兩個結(jié)構(gòu)相同、方向相反的亞基組成，每個亞基各含一個原子的CU和一個原子的Zn.。SOD1有許多β折疊，肽鏈折疊成袋形，Cu位于袋底，Zn位于袋口，Zn對于維持袋形并維持Cu的穩(wěn)定具有重要作用。2.SOD1基因突變Cu暴露：

早先認(rèn)為，SOD21

SOD1基因突變后，相應(yīng)酶的三維結(jié)構(gòu)改變，其與Zn的親和力下降，無法維持袋形，Cu暴露。突變的SOD1如果敲除了Cu，則其毒性作用消失，進(jìn)一步說明“Cu的暴露”在突變SOD1的毒性中起關(guān)鍵作用。SOD1基因突變后，相應(yīng)酶的三維結(jié)構(gòu)改變，其與Zn22

3.細(xì)胞內(nèi)ONOO-的生成及其進(jìn)一步

的作用：

O2-在被SOD1清除的同時，可與NO反應(yīng)生成過硝酸根（ONOO-），這一反應(yīng)速度是SOD1清除O2-速度的3倍。ONOO一具有很強(qiáng)的硝化能力，它可將蛋白中的酪氨酸（Tyr）硝化為3-硝基酪氨酸（NTYR）。這一過程需要Cu的參與，正常SOD1的Cu位于袋底，不會與ONOO-反應(yīng)，而突變SOD1由于與Zn的親和力低下，使Cu暴露，故可誘導(dǎo)ONOO-對Tyr的硝化反應(yīng)。3.細(xì)胞內(nèi)ONOO-的生成及其進(jìn)一步

的作23

4.蛋白酷氨酸硝基化與運(yùn)動神經(jīng)元選擇性死亡：

運(yùn)動神經(jīng)元軸索有的長達(dá)1米，軸索可占細(xì)胞總體積的99%以上。軸索最重要的結(jié)構(gòu)蛋白是神經(jīng)微絲（NF），NF由3個亞單位組成，分別為：輕鏈（NF-L）、中鏈（NF-M）和重鏈（NF-H）。NF-L的主要功能是聚集連接，在其中起關(guān)鍵作用的是Tyr,每條NF-L含20個Tyr，其中頭段96個氮基酸中有9個是Tyr，它通過疏水鍵連接不同的NF-L。4.蛋白酷氨酸硝基化與運(yùn)動神經(jīng)元選擇性死亡：

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一旦Tyr被硝化，則疏水健被破壞，NF-L失去連接功能，不同的NF-L彼此解聚，NF的結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致軸索轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，線粒體功能喪失，運(yùn)動神經(jīng)元死亡。此外，Tyr還對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有一定作用。由于NTYR不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信號轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯，加速了神經(jīng)元的死亡。因?yàn)檫\(yùn)動神經(jīng)元是含NF-L最豐富的神經(jīng)元，NF-L又與Zn有高親和力，故可使突變SOD1與Zn的親和力進(jìn)一步減低，加重ONOO-對Tyr的硝化，從而選擇性的使運(yùn)動神經(jīng)元變性、死亡。一旦Tyr被硝化，則疏水健被破壞，N25

Beal等人和Ferrante等人分別發(fā)現(xiàn)FALS病人和突變SOD1轉(zhuǎn)基因鼠脊髓前角細(xì)胞NTYR含量和免疫源性都明顯增高，從而證實(shí)了氧化損傷在FALS發(fā)病機(jī)制中的作用。Beal等人發(fā)現(xiàn)，SALS病人前角細(xì)胞NTYR含量明顯增高。北醫(yī)三院魯明等發(fā)現(xiàn)，SALS病人腦脊液中NTYR含量較正常人增高。從而證實(shí)了SALS與自由基氧化損傷同樣有密切關(guān)系。Beal等人和Ferrante等人分別發(fā)現(xiàn)FAL26

對于無SOD1基因突變的ALS，其具體的作用機(jī)制仍不十分清楚。某些環(huán)境毒素可能會直接損傷SOD1，使其結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)生與SOD1基因突變類似的后果。對于無SOD1基因突變的ALS，其具體的作用機(jī)制27（三）．自身免疫學(xué)說：

（1）細(xì)胞免疫：（2）體液免疫：80年代未期，應(yīng)用不同的實(shí)驗(yàn)技術(shù)發(fā)現(xiàn)10%-75%的ALS病人神經(jīng)苷酯（GM1）抗體滴度增高。但許多周圍神經(jīng)病、多灶性運(yùn)動神經(jīng)病等均可見該抗體滴度增高。現(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為GM1抗體與ALS的關(guān)系不大。（三）．自身免疫學(xué)說：28（四）．神經(jīng)營養(yǎng)因子與ALS

神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）是一類由靶細(xì)胞提供的特殊多肽或蛋白質(zhì)。NTF比較突出的特性為有選擇地作用于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定神經(jīng)元，增強(qiáng)其存活、生長和分化的生物效應(yīng)。因而可防止神經(jīng)細(xì)胞的自然死亡，促進(jìn)受損神經(jīng)元的再生。主要的NTF包括神經(jīng)生長因子（NGF）、睫狀神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子（CNTF）、腦源性神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長因子（IGF）、及成纖維細(xì)胞生長因子（FGFs）等。（四）．神經(jīng)營養(yǎng)因子與ALS

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這些NTF通過結(jié)合于細(xì)胞表面的受體而發(fā)揮各自的作用。BDNF能有效保護(hù)因切斷軸索所引起的下運(yùn)動神經(jīng)元的減少。IGF能促進(jìn)脊髓前角細(xì)胞的生長，在ALS脊髓IGF結(jié)合密度減低，ALS的NGF受體異常。1993年，美國、加拿大和歐洲進(jìn)行了IGF-I治療ALS的大規(guī)模多中心III期臨床雙盲實(shí)驗(yàn)，經(jīng)過9個月的冶療，受試組的Appel量表評分好于對照組，提示IGF-I可減緩病人運(yùn)動功能的喪失。這些NTF通過結(jié)合于細(xì)胞表面的受體而發(fā)揮各自的作30

近年來對CNTE的研究較多，它主要在雪旺氏細(xì)胞表達(dá)，能減緩神經(jīng)元死亡的過程。動物試驗(yàn)顯示CNTF基因的破壞可產(chǎn)生肌萎縮及運(yùn)動神經(jīng)元的消失，在ALS脊髓側(cè)角其免疫活性顯著下降。1993年，美國和加拿大開始進(jìn)行CNTF治療ALS的多中心II/III期臨床雙盲實(shí)驗(yàn)。但因CNTF產(chǎn)生明顯的副作用且受試病人肌力反而較未受試病人差，此實(shí)驗(yàn)被迫終止。有人分析CNTF療效不好的主要原因是其半衰期太短。此外，CNTF本身就可以作為致熱源使病人產(chǎn)生惡病質(zhì)。如何延長CNTF作用的有效時間并減少其副作用是CNTE治療ALS的關(guān)鍵。近年來對CNTE的研究較多，它主要在雪旺氏細(xì)胞表31（五）環(huán)境因素：

（六）病毒感染：

英國某些地區(qū)的ALS患病人群中，既往有較高的脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病史，因而推測兩病之間可能存在密切關(guān)系，是否為脊髓灰質(zhì)炎病毒或脊髓灰質(zhì)炎樣病毒的慢性感染。但在ALS患者的血清及腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎病毒抗體。在ALS患者的神經(jīng)組織中亦未找到脊髓灰質(zhì)炎病毒、病毒有關(guān)的抗原以及核酸系列。（五）環(huán)境因素：

（六）病毒感染：32三、病理

大腦皮層雙側(cè)中央前回大錐體細(xì)胞呈現(xiàn)部分或完全消失，錐體細(xì)胞深染固縮，核與核仁不易辨認(rèn)，呈三角形。大腦及腦干小血管壁內(nèi)或血管周圍可有淋巴細(xì)胞浸潤。皮質(zhì)延髓束及皮質(zhì)脊髓束變性。錐體束的變性最早在脊髓低位，以后可向高位或腦干內(nèi)發(fā)展。腦干運(yùn)動神經(jīng)核的變性，以舌下神經(jīng)、迷走神經(jīng)、面神經(jīng)、副神經(jīng)、三叉神經(jīng)多見。細(xì)胞多呈固縮、變性脫失，膠原細(xì)胞增生。三、病理33

脊髓的病變以頸段為著，亦為經(jīng)常和早期受累部位，隨病情發(fā)展可至胸段或腰段脊髓。脊髓前角細(xì)胞大量脫失，固縮，體積變小，伴有不同程度的膠質(zhì)細(xì)胞增生。脊髓前根內(nèi)有變性，重者可見軸索變性及髓鞘脫失。肌肉為神經(jīng)源性萎縮，周圍神經(jīng)在嚴(yán)重病例可見軸索變性及不同程度的脫鞘。脊髓的病變以頸段為著，亦為經(jīng)常和早期受累部位，隨病34四、臨床表現(xiàn)：

ALS可分為三型，即散發(fā)型（或稱經(jīng)典型）、家族型（5%~10%）、西太平洋型（又稱關(guān)島型）。起病以中年或中年以后多見，40歲以下起病者亦不少見。國內(nèi)報(bào)告最早發(fā)病為18歲。發(fā)病年齡與發(fā)病高峰均較國外稍早。男性多于女性。起病隱襲，呈慢性進(jìn)展病程，部分患者為亞急性病程，少數(shù)者起病后呈急劇進(jìn)展，可于病后半年左右死亡。

四、臨床表現(xiàn)：35

早期癥狀為肌肉無力，肌肉萎縮及肌束顫動。常自上肢遠(yuǎn)端手部肌肉開始，可自一側(cè)手肌開始，數(shù)月后可波及對側(cè)；也可雙側(cè)手肌同時受累，隨后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部肌肉。部分病人可以三角肌或?qū)舷录o力開始，造成肩胛下垂，抬肩或臂上舉無力。少數(shù)病人可以下肢起病，表現(xiàn)下肢無力、沉重、走路無力，骨盆帶肌肉受累后可有上臺階、樓梯、蹲下起立的困難能，下肢肌肉萎縮。早期癥狀為肌肉無力，肌肉萎縮及肌束顫動。常自上肢36

隨著病情的發(fā)展，肌無力和萎縮可延至頸部、軀干、面肌及延髓支配的肌肉，表現(xiàn)為抬頭困難，轉(zhuǎn)頸障礙，呼吸肌受累出現(xiàn)呼吸困難，延髓支配肌肉受累則有吞咽困難、咀嚼費(fèi)力、發(fā)音障礙等。延髓麻痹通常出現(xiàn)于疾病晚期，但也可于手肌萎縮不久后出現(xiàn)，少數(shù)情況下為首發(fā)癥狀。肌束顫動為常見的癥候，可在多個肢體中發(fā)生。在舌體由于肌膜薄而可看到肌纖維顫動。

隨著病情的發(fā)展，肌無力和萎縮可延至頸部37

本病為上下運(yùn)動神經(jīng)元同時受累的疾病，因而在肌肉萎縮的同時，出現(xiàn)腱反射亢進(jìn)，手部可引出Hoffman及Rosolimmo等病理征。在以上肢起病的患者，下肢可現(xiàn)肌肉痙攣，肌張力增高，反射亢進(jìn)，Babinski征及Chaddock征陽性。在皮質(zhì)延髓束受累的情況下，可出現(xiàn)下頜反射亢進(jìn)及強(qiáng)哭強(qiáng)笑。本病很少有感覺障礙，客觀感覺異常少見，有少數(shù)病人可有痛性痙攣。絕大多數(shù)患者無括約肌障礙。本病為上下運(yùn)動神經(jīng)元同時受累的疾病，因而在肌肉萎38五．輔助檢查

（一）常規(guī)肌電圖：1.安靜狀態(tài)：插入電位延長，出現(xiàn)纖顫電位，正銳波，束顫電位。2.輕收縮狀態(tài)：運(yùn)動單位電位（MUAP）時限延長，波幅增高，多相電位增多。3.重收縮狀態(tài)：由于運(yùn)動單位數(shù)量減少，不出現(xiàn)干擾相，而為單純相。在慢性進(jìn)展，病程長，芽生能力強(qiáng)時可出現(xiàn)巨大電位，但并非前角細(xì)胞病變所特有。五．輔助檢查

（一）常規(guī)肌電圖：394．重復(fù)電刺激：可有波幅遞減現(xiàn)象，尤其在萎縮和有束顫的肌肉中多見。5.單纖維肌電圖：出現(xiàn)肌纖維密度增加，顫抖（Jitter）值上升。值得提出的是，在肌電圖檢查時選擇肌肉應(yīng)避免極度萎縮的肌肉，因?yàn)樵诖朔N情況下，陽性率會受到影響。（二）神經(jīng)電圖：感覺傳導(dǎo)速度（SCV）正常，運(yùn)動傳導(dǎo)速度（MCV）可有波幅的減慢，F(xiàn)波異常。4．重復(fù)電刺激：可有波幅遞減現(xiàn)象，尤其在萎縮和有束40（三）胸鎖乳突肌肌電圖：

胸鎖乳突肌的神經(jīng)支配為C2及C3的運(yùn)動神經(jīng)核及延髓的副神經(jīng)核，其中以C2為主，ALS的最早及好發(fā)部位為頸膨大，隨著病情的發(fā)展，鄰近的上部頸段應(yīng)是最早累及的部位，這種向鄰近部位發(fā)展的情況，使該肌的受累早于舌肌及下肢等肌肉。國內(nèi)康、樊二氏于1990年對胸鎖乳突肌EMG進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在ALS的陽性率為97%。其異常率>四肢肌>舌肌，該肌神經(jīng)性損害能明顯提高ALS亞臨床的檢出率。且對ALS與其他疾病的鑒別診斷有顯著的意義。該肌位于頸部淺層，易于操作，較之舌肌因痛苦而應(yīng)用受限等，提示胸鎖乳頭肌肌電圖為一有價(jià)值的測定手段。

（三）胸鎖乳突肌肌電圖：41（四）誘發(fā)電位：

1.VEP、BAEP：正常。2.SEP：無論正中神經(jīng)還是脛神經(jīng)，均呈兩種截然不同的表現(xiàn)，陽性率高者上、下肢異常率分別為54%和60%，另一種為陰性結(jié)果。

（四）誘發(fā)電位：42五、輔助檢查（五）腦脊液檢查：多正常，少數(shù)可有蛋白輕度增高。（六）血液生化：血肌酶譜多為正常。在進(jìn)展的疾病中可有增高。尿中肌酸可輕度增高，肌酐排出減少。（七）免疫學(xué)檢查：血中的免疫球蛋白及補(bǔ)體在正常范圍。血清中球蛋白增高可見于少數(shù)病人，推測與組織及細(xì)胞壞死有關(guān)。五、輔助檢查43六、診斷（一）必須有下列神經(jīng)癥狀和體征：1．下運(yùn)動神經(jīng)元病損特征（包括目前臨床表現(xiàn)正常，肌電圖異常）；2.上運(yùn)動神經(jīng)元病損特征；3.病情逐步進(jìn)展六、診斷（一）必須有下列神經(jīng)癥狀和體征：44（二）ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)肯定ALS：全身四區(qū)域（腦，頸，胸，腰骶神經(jīng)支配區(qū)）的肌群中，三個區(qū)域有上、下運(yùn)動神經(jīng)元病損的癥狀和體征。2.擬診ALS：在兩個區(qū)域有上、下運(yùn)動神經(jīng)元病損的癥狀和體征，伴有上運(yùn)動神經(jīng)元損害并向上端發(fā)展。3.可能ALS：在一個區(qū)域有上、下運(yùn)動神經(jīng)元病損的癥狀和體征，或在二-三個區(qū)域有上運(yùn)動神經(jīng)元病損的體征。（二）ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)45（三）下列依據(jù)支持ALS診斷：

一處或多處肌束震顫，EMG提示廣泛的神經(jīng)元損害，既往三肢肌電圖僅能代表兩個區(qū)域的下運(yùn)動神經(jīng)元損害，2000年國外已將胸鎖乳突EMG作為腦區(qū)下運(yùn)動神經(jīng)元損害的證據(jù)。MCV及SCV正常，但MCV遠(yuǎn)端潛伏期可以延長，波幅低；F波異常。（四）ALS不應(yīng)有的癥狀和體征：感覺、括約肌、視覺和眼肌自主神經(jīng)、錐體外系、Alzheimer病、可由其它疾病解釋的類ALS綜合征的癥狀和體征（五）下列檢查有助于診斷肌電圖、腦和脊髓的MRI、肌肉活檢（三）下列依據(jù)支持ALS診斷：46七、鑒別診斷

1頸椎病2多灶性運(yùn)動神經(jīng)病3Kenedy病4進(jìn)行性肌萎縮5進(jìn)行性脊肌萎縮癥6運(yùn)動軸索性周圍神經(jīng)病7副腫瘤性運(yùn)動神經(jīng)病8脊髓空洞癥9脊髓灰質(zhì)炎后遺癥10其它七、鑒別診斷47（七）鑒別診斷：1.頸椎病性脊髓病（CSM）：

CSM系因頸椎骨質(zhì)和/或間盤的退行性改變，導(dǎo)致相應(yīng)部位脊髓受壓，或影響局部脊髓的血液供應(yīng)而引起的一種脊髓病變。CSM與ALS均好發(fā)于中華或以后人群，可呈現(xiàn)類似的臨床表現(xiàn)。但在CSM，肌萎縮局限在上肢肌肉，常伴有感覺的異常和括約肌功能障礙，而肌束顫動少見。（七）鑒別診斷：48

CSM的影象學(xué)（不論MRI或CTM）應(yīng)有與臨床相一致的病變。然而由于ALS與CSM發(fā)病年齡近似，此年齡多有頸椎退行性的影象學(xué)改變，因此兩病在診斷、鑒別診斷長期存在一定困難。而兩病在預(yù)后和處理方面又截然不同，CSM如經(jīng)手術(shù)減壓后可以從根本上去除病因，使脊髓功能恢復(fù)，病人得以康復(fù)或痊愈，而ALS做為一種至今仍未明確病因的變性病，如誤施手術(shù)由于手術(shù)的機(jī)械刺激或牽拉可加速病情，甚而引起死亡。CSM的影象學(xué)（不論MRI或CTM）應(yīng)有與臨床相49

通過腦鎖乳突肌肌電圖及上肢皮節(jié)體感誘發(fā)電位兩項(xiàng)電生理檢查，證實(shí)其在ALS與CSM兩病中的鑒別診斷價(jià)值。而DSSEP包括了C4—T1皮節(jié)，可以反映CSM的全部病損范圍，且此段皮節(jié)體感誘發(fā)電位與影象學(xué)存在極好的定位相關(guān)性。在CSM患者中，其陽性率達(dá)94%。值得提出的是ALS與CSM兩病可以共存。國外為1-10%，國內(nèi)報(bào)告為3%，因此胸鎖乳突肌肌電圖與上肢DSSEP亦可為兩病共存提出診斷的依據(jù)。通過腦鎖乳突肌肌電圖及上肢皮節(jié)體感誘發(fā)電位兩項(xiàng)電502．根性頸椎?。?/p>

本病多有主觀的感覺異常，沿著受累的神經(jīng)呈現(xiàn)放射性疼痛和異常感。有客觀的感覺障礙依據(jù)，根性病損范圍的無力及萎縮。伴有腱反射的降低，無括約肌障礙。頸部屈曲時上肢放射性的疼痛征。影象學(xué)顯示有相應(yīng)的神經(jīng)受壓表現(xiàn)。2．根性頸椎?。?13．多灶性脫髓鞘性運(yùn)動神經(jīng)?。?/p>

本病多以手肌不對稱的無力，肌萎縮開始，可伴有束顫，漸而波及臂、上臂，少數(shù)病人可有舌肌受累，腱反射可以活躍。病變發(fā)展可波及對側(cè)上下肢，因而臨床類似ALS。其電生理變化為：1.近端刺激的復(fù)合肌肉動作電位的波幅比遠(yuǎn)端<50%。2.近端的節(jié)段傳導(dǎo)速度慢于遠(yuǎn)端。3.一過性離散或近端較遠(yuǎn)端時限>20%。4.F波異常。除臨床和電生理表現(xiàn)以外，尚有GMl的增高，CSFPro增高。環(huán)磷酰胺、免疫球蛋白有效。3．多灶性脫髓鞘性運(yùn)動神經(jīng)?。?24．SBMA（Kenedy病）：X一連鎖球脊肌萎縮，1968年首次報(bào)道，全球200個家系，散發(fā)，年齡較晚>40歲。臨床表現(xiàn)為以肢體近端為主的肌無力、萎縮、束顫及面、舌肌受累，類似ALS。部分病人伴有內(nèi)分泌異常，突出表現(xiàn)為雄激素功能減低的癥狀，如男性乳房發(fā)育、精子減少、不育。4．SBMA（Kenedy病）：X一連鎖球脊535．進(jìn)行性肌萎縮：

1849年Duchenne1850年Aran報(bào)告的成人脊髓下運(yùn)動神經(jīng)元病變中年、男性多見，手肌無力、萎縮，腱反射消失，早期一側(cè)后雙側(cè)，晚期延髓受累。進(jìn)展緩慢，家族史極罕見，病程可達(dá)15—20年或更長。

5．進(jìn)行性肌萎縮：546．進(jìn)行性脊肌萎縮癥（SMA）：

分4型，除第4型外，都有明確的遺傳基因。單肢型（平山?。喊l(fā)病年齡為15-30歲，男性多見，起病較快，但2-3年趨于穩(wěn)定，進(jìn)入非進(jìn)展期。多為單側(cè)較局限的病損，上肢遠(yuǎn)端手部肌肉萎縮，漸累及前臂尺側(cè)，肱橈肌多不受累，受累肌肉呈斜坡狀的肌萎縮，少數(shù)雖可累及雙側(cè)，但多不對稱。6．進(jìn)行性脊肌萎縮癥（SMA）：55

因此推測為青少年頸膜囊前后徑與椎管前后徑比例失調(diào)所致。病理證實(shí)頸髓受累節(jié)段較短而局限，肌肉活檢以尺側(cè)曲腕肌陽性率較高，表現(xiàn)為神經(jīng)源性肌萎縮，萎縮的肌肉分布不均，同一標(biāo)本中肌纖維萎縮程度差別較小，同型肌纖維群化可達(dá)80%以上。1959年日本平山惠造首次報(bào)告，因此又名為平山病（Hirayama?。１拘皖A(yù)后良好。可至正常壽命。因此推測為青少年頸膜囊前后徑與椎管前后徑比例失調(diào)567．脊髓空洞癥：

在不典型的脊髓空洞癥患者，可無感覺障礙或僅輕微的感覺障礙。因而類似ALS的臨床相，頸部核磁共振檢查則為一項(xiàng)有效的鑒別手段。8．頸部腫瘤可以有類似ALS的表現(xiàn)，但隨著病情的進(jìn)展，出現(xiàn)大小便障礙，腦脊液及頸部核磁共振可資鑒別。7．脊髓空洞癥：579．IgM單克隆丙球病伴ALS：

為一少見情況。IgM單克隆丙球病伴發(fā)運(yùn)動神經(jīng)元病IgM單抗，主要對抗GMI及GDIb神經(jīng)節(jié)苷脂，這些抗體可特異地與中樞及周圍神經(jīng)組織，運(yùn)動終板相結(jié)合。而僅有少數(shù)的病人為真正的ALS。它與周圍神經(jīng)病更為密切。鑒別還應(yīng)進(jìn)行血清，尿蛋白的電泳或免疫電泳檢查，尿的本周氏蛋白等。9．IgM單克隆丙球病伴ALS：5810．運(yùn)動軸索性神經(jīng)病：11．副腫瘤綜合征：12．脊髓灰質(zhì)炎：10．運(yùn)動軸索性神經(jīng)?。?9

八、治療：1．維生素：大劑量的維生素B、維生素C、維生素E的使用，但未能阻止病情發(fā)展。2．免疫抑制：對少數(shù)有免疫異常的患者，雖使用激素，環(huán)磷酰胺，硫唑嘌呤等部分病例有癥狀減輕，進(jìn)展緩慢，但均缺乏統(tǒng)計(jì)的資料。對進(jìn)展快的患者應(yīng)用免疫蛋白靜點(diǎn)，血漿置換，近期雖有癥狀的改善，但最終療效不著。八、治療：603．神經(jīng)營養(yǎng)因子4．肌酸5．Riluzole:為Glu拮抗劑，可有效延長散發(fā)性ALS病人的生存期，對有球部癥狀者效果更明顯。6．對癥支持治療：對早期或輕癥的患者應(yīng)鼓勵其肢體活動，適當(dāng)?shù)睦懑熁蝮w療，但應(yīng)避免對萎縮的肢體進(jìn)行強(qiáng)力按摩，避免不必要的手術(shù)或頸部牽引。對進(jìn)食困難者可給予流食，必要時鼻飼欽食或PEG。對呼吸困難者BIPAP、對呼吸麻痹者應(yīng)氣管切開，必要時人工呼吸以維持生命。3．神經(jīng)營養(yǎng)因子617、其它輔助治療社會工作者、心理醫(yī)生和康復(fù)師等參與的綜合征治療計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)在日常生活和提高生活質(zhì)量方面的作用7、其它輔助治療628.干細(xì)胞移植和轉(zhuǎn)基因治療

干細(xì)胞移植的種類動物實(shí)驗(yàn)臨床應(yīng)用及在ALS治療中前景。8.干細(xì)胞移植和轉(zhuǎn)基因治療

干細(xì)胞移植的種類63

本病生存期隨著臨床類型而有不同，短者數(shù)月，長者可10余年，最長可至35年，平均生存3年左右。嚴(yán)重者多因延髓麻痹或呼吸麻痹而死亡。九、預(yù)后本病生存期隨著臨床類型而有不同，短者數(shù)月，長者可164肌萎縮側(cè)索硬化

診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化

診斷與治療65運(yùn)動神經(jīng)元病（MND）是病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角細(xì)胞、腦干運(yùn)動神經(jīng)核及大腦皮層椎體細(xì)胞的慢性細(xì)胞的慢性進(jìn)行性疾病。大多數(shù)為散發(fā)病例，5%—10%為遺傳性。運(yùn)動神經(jīng)元?。∕ND）是病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清66MND的命名

1850年Aran首先根據(jù)臨床表現(xiàn)提出進(jìn)行性肌萎縮（PMA），認(rèn)為是肌肉病變（1849年Duchenne也曾描述）。1853年Bell發(fā)現(xiàn)脊髓前根變細(xì)認(rèn)為是脊髓病變所致。1860年法國（巴黎）的Luys和英國（倫敦）Lock發(fā)現(xiàn)脊髓前角細(xì)胞變性。MND的命名67

1860年Duchenne提出PBP1869年Charcot和Joffroy將臨床和病理結(jié)合提出ALS（也稱CharcotALS）。還發(fā)現(xiàn)部分病人只有錐體束損害（1904年Spillerl提出PLS）。1962年Brain將ALS、PBP和PLS稱MND。1982年Rowland提出用MNDs囊括前角細(xì)胞和運(yùn)動系統(tǒng)病包括SMA。2000原發(fā)性MND新分類1860年Duchenne提出PBP68原發(fā)性MND分類肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）進(jìn)行性球麻痹（PBP）進(jìn)行性脊髓性肌萎縮（PMA）原發(fā)性側(cè)索硬化癥（PLS）家族性ALS青少年ALSMadrasMND單肢MND（或單肢肌萎縮、平山病等）原發(fā)性MND分類69ALS綜合征分類散發(fā)ALS綜合征（1）CharcotALS、PMA、PBP、PLS（2）ALS+癡呆和/或錐體外系損害（3）MadrasALS（4）單肢肌萎縮（平山?。?）ALS伴有NF基因突變和缺失（6）關(guān)島ALSALS綜合征分類70家族性ALS綜合征

（1）21號染色體連鎖（SODl基因突變）（2）2號染色體連鎖（突尼斯，隱性遺傳）（3）常染色體顯性遺傳，與染色體21無關(guān)（4）9號染色體連鎖的青少年ALS（5）15號染色體連鎖（突尼斯，隱性遺傳）（6）家族性關(guān)島ALS家族性ALS綜合征71ALS/MND研究熱點(diǎn)病因及發(fā)病機(jī)制方面的研究進(jìn)展SODl基因突變蛋白質(zhì)與神經(jīng)變性病轉(zhuǎn)基因動物的研究興奮性氨基酸毒性作用線粒體過氧化損害在發(fā)病機(jī)制中的作用ALS/MND研究熱點(diǎn)72MND的流行病學(xué)好發(fā)年齡中年人發(fā)病率1-5/10萬，80%為ALS，致殘率極高病程一般為2-5年死亡原因呼吸肌麻痹或其它并發(fā)癥所致的呼吸衰竭M(jìn)ND的流行病學(xué)73肌萎縮側(cè)索硬化——ALS一、概況：

1869年Charcot首次報(bào)告，本病為全球分布，患病率約為4-6/10萬，年發(fā)病率約為0.4-1.8/10萬，死亡率則為2/10萬。肌萎縮側(cè)索硬化——ALS74二、發(fā)病機(jī)制：

（一）興奮性氨基酸毒性作用學(xué)說二、發(fā)病機(jī)制：75

1.腦內(nèi)正常的興奮性氨基酸中樞神經(jīng)元之間的興奮突觸傳遞主要由NMDA受體和AMPA受體介導(dǎo)，NMDA受體對Ca2+有高通透性，由NMDA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)十分緩慢；AMPA受體一般只通透Na+和K+,但也有少數(shù)對Ca2+有較高的通透性，AMPA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)非常迅速。正常情況下，神經(jīng)細(xì)胞胞漿中Glu濃度為10mmol/L,而胞外Glu的濃度只有l(wèi)umol/L。胞外Glu低濃度的維持是由高親和性Na+/K+依賴的Glu轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白承擔(dān)的。目前，三種高親和性Glu轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白已被克隆，其中GLAST1和GLTl分布在膠質(zhì)細(xì)胞，EAAC1主要分布于神經(jīng)元。1.腦內(nèi)正常的興奮性氨基酸762.興奮毒性機(jī)制

1978年，Olney等人發(fā)現(xiàn)向未成年動物注射某些興奮性氨基酸可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部損毀，而且不同氨基酸對神經(jīng)元毒性的大小與其產(chǎn)生興奮性電位的能力有關(guān)。Onley將這種由于暴露于興奮性氨基酸而導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷稱為“興奮毒性”。當(dāng)胞外Glu濃度過高時，主要通過兩方面作用使神經(jīng)元受損。首先，AMPA受體激活導(dǎo)致Na+大量內(nèi)流，繼發(fā)Cl-和水份的內(nèi)流，使神經(jīng)元嚴(yán)重水腫，細(xì)胞急性腫脹而死亡，這一過程較快；其次，NMDA受體激活使Ca2+大量內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度持續(xù)增高而引起一系列毒性反應(yīng)，這一過程相對較慢。2.興奮毒性機(jī)制77

當(dāng)胞內(nèi)游離鈣過多時，Ca2+可進(jìn)入并聚集在線粒體內(nèi)，損傷氧化磷酸化，造成ATP合成不足；另一方面，由于肌纖維、肌漿網(wǎng)和線粒體中鈣依賴性ATP酶的超?；顒?，ATP消耗增多，兩者均能使ATP耗竭，從而導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的破壞。胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷還能激活各種降解酶，包括蛋白激酶C、磷脂酶、核酸內(nèi)切酶、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等，這些酶有的直接損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)，有的促使自由基生成過多，通過氧化作用破壞細(xì)胞膜，RNA和蛋白質(zhì)，使細(xì)胞死亡。當(dāng)胞內(nèi)游離鈣過多時，Ca2+可進(jìn)入并聚集在線粒體783.興奮毒性與ALS(1)北醫(yī)三院魯明等發(fā)現(xiàn)ALS病人腦脊液中Glu水平增高，這為ALS的興奮毒性作用機(jī)制提供了直接證據(jù)。(2)Rothstein等人發(fā)現(xiàn)ALS病人腦和脊髓存在高親和性鈉依賴Glu轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能缺失，這種缺失是針對轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLT-1的。這種Glu再攝取功能的缺陷只特異性的出現(xiàn)于ALS病人。

3.興奮毒性與ALS(1)北醫(yī)三院魯明等發(fā)現(xiàn)AL79

(3)多種因素如腦組織缺血缺氧可導(dǎo)致神經(jīng)元能量代謝障礙，使胞外Glu水平增高，Glu受體敏感性增加，從而引致神經(jīng)元損傷。

(4)Glu受體亞基的基因缺陷可導(dǎo)致Glu受體功能的異常。(3)多種因素如腦組織缺血缺氧可導(dǎo)致神80

(5)某些外源性興奮性毒素也對神經(jīng)元有損傷作用。BOAA（-N-乙二酰一氨基—L—丙氨酸）是一種非NMDA受體激動劑，它可引起錐體束、脊髓前角細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的變性、死亡。BMAA（-N-甲基-L-丙氨酸）是NMDA受體、非NMDA受體和代謝型受體共同的激動劑，它可通過興奮毒性作用或直接干攏mRNA代謝使神經(jīng)元死亡。(5)某些外源性興奮性毒素也對神經(jīng)元有損傷作用。81

(6)少數(shù)家族性ALS病人可發(fā)現(xiàn)SOD1基因的錯義突變。突變SOD1轉(zhuǎn)基因鼠MN對Glu介導(dǎo)的興奮毒性的敏感程度較正常小鼠的MN增高。SOD1基因突變后，細(xì)胞內(nèi)自由基產(chǎn)生增多、線粒體功能喪失是可能是MN對Glu毒性敏感性增加的原因。(6)少數(shù)家族性ALS病人可發(fā)現(xiàn)SOD1基82(7)一系列大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)顯示，Glu受體拮抗劑——riluzole可延長散發(fā)性ALS病人的生存期，這從另一個側(cè)面證實(shí)了興奮毒性與ALS的發(fā)病密切相關(guān)。(7)一系列大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)顯示，Glu受體拮抗劑83(二）自由基氧化損傷學(xué)說1.ALS與SOD1基因突變：ALS病人90%為散發(fā)性（SALS），10%為家族性（FALS）。20%的FALS病人和3%—4%的SALS病人可檢測到SOD1基因的錯義突變。SOD1基因位于21常染色體，迄今為止，共發(fā)現(xiàn)83種錯義突變。SOD1基因突變的ALS病人與其它ALS病人無論在臨床表現(xiàn)還是病理方面均十分相似，因此，研究這部分ALS的發(fā)病機(jī)制有助于全面了解ALS的發(fā)病機(jī)理。(二）自由基氧化損傷學(xué)說842.SOD1基因突變Cu暴露：

早先認(rèn)為，SOD1基因突變后，SOD1的活性降低，其清除O2-的能力下降，O2-增多，通過氧化途徑損傷運(yùn)動神經(jīng)元。但其具體的作用機(jī)制不清，且無法解釋為何選擇性的損傷運(yùn)動神經(jīng)元?，F(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為，SOD1基因突變后，相應(yīng)酶的結(jié)構(gòu)改變而產(chǎn)生了毒性。正常的SOD1由兩個結(jié)構(gòu)相同、方向相反的亞基組成，每個亞基各含一個原子的CU和一個原子的Zn.。SOD1有許多β折疊，肽鏈折疊成袋形，Cu位于袋底，Zn位于袋口，Zn對于維持袋形并維持Cu的穩(wěn)定具有重要作用。2.SOD1基因突變Cu暴露：

早先認(rèn)為，SOD85

SOD1基因突變后，相應(yīng)酶的三維結(jié)構(gòu)改變，其與Zn的親和力下降，無法維持袋形，Cu暴露。突變的SOD1如果敲除了Cu，則其毒性作用消失，進(jìn)一步說明“Cu的暴露”在突變SOD1的毒性中起關(guān)鍵作用。SOD1基因突變后，相應(yīng)酶的三維結(jié)構(gòu)改變，其與Zn86

3.細(xì)胞內(nèi)ONOO-的生成及其進(jìn)一步

的作用：

O2-在被SOD1清除的同時，可與NO反應(yīng)生成過硝酸根（ONOO-），這一反應(yīng)速度是SOD1清除O2-速度的3倍。ONOO一具有很強(qiáng)的硝化能力，它可將蛋白中的酪氨酸（Tyr）硝化為3-硝基酪氨酸（NTYR）。這一過程需要Cu的參與，正常SOD1的Cu位于袋底，不會與ONOO-反應(yīng)，而突變SOD1由于與Zn的親和力低下，使Cu暴露，故可誘導(dǎo)ONOO-對Tyr的硝化反應(yīng)。3.細(xì)胞內(nèi)ONOO-的生成及其進(jìn)一步

的作87

4.蛋白酷氨酸硝基化與運(yùn)動神經(jīng)元選擇性死亡：

運(yùn)動神經(jīng)元軸索有的長達(dá)1米，軸索可占細(xì)胞總體積的99%以上。軸索最重要的結(jié)構(gòu)蛋白是神經(jīng)微絲（NF），NF由3個亞單位組成，分別為：輕鏈（NF-L）、中鏈（NF-M）和重鏈（NF-H）。NF-L的主要功能是聚集連接，在其中起關(guān)鍵作用的是Tyr,每條NF-L含20個Tyr，其中頭段96個氮基酸中有9個是Tyr，它通過疏水鍵連接不同的NF-L。4.蛋白酷氨酸硝基化與運(yùn)動神經(jīng)元選擇性死亡：

88

一旦Tyr被硝化，則疏水健被破壞，NF-L失去連接功能，不同的NF-L彼此解聚，NF的結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致軸索轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，線粒體功能喪失，運(yùn)動神經(jīng)元死亡。此外，Tyr還對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有一定作用。由于NTYR不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信號轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯，加速了神經(jīng)元的死亡。因?yàn)檫\(yùn)動神經(jīng)元是含NF-L最豐富的神經(jīng)元，NF-L又與Zn有高親和力，故可使突變SOD1與Zn的親和力進(jìn)一步減低，加重ONOO-對Tyr的硝化，從而選擇性的使運(yùn)動神經(jīng)元變性、死亡。一旦Tyr被硝化，則疏水健被破壞，N89

Beal等人和Ferrante等人分別發(fā)現(xiàn)FALS病人和突變SOD1轉(zhuǎn)基因鼠脊髓前角細(xì)胞NTYR含量和免疫源性都明顯增高，從而證實(shí)了氧化損傷在FALS發(fā)病機(jī)制中的作用。Beal等人發(fā)現(xiàn)，SALS病人前角細(xì)胞NTYR含量明顯增高。北醫(yī)三院魯明等發(fā)現(xiàn)，SALS病人腦脊液中NTYR含量較正常人增高。從而證實(shí)了SALS與自由基氧化損傷同樣有密切關(guān)系。Beal等人和Ferrante等人分別發(fā)現(xiàn)FAL90

對于無SOD1基因突變的ALS，其具體的作用機(jī)制仍不十分清楚。某些環(huán)境毒素可能會直接損傷SOD1，使其結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)生與SOD1基因突變類似的后果。對于無SOD1基因突變的ALS，其具體的作用機(jī)制91（三）．自身免疫學(xué)說：

（1）細(xì)胞免疫：（2）體液免疫：80年代未期，應(yīng)用不同的實(shí)驗(yàn)技術(shù)發(fā)現(xiàn)10%-75%的ALS病人神經(jīng)苷酯（GM1）抗體滴度增高。但許多周圍神經(jīng)病、多灶性運(yùn)動神經(jīng)病等均可見該抗體滴度增高?，F(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為GM1抗體與ALS的關(guān)系不大。（三）．自身免疫學(xué)說：92（四）．神經(jīng)營養(yǎng)因子與ALS

神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）是一類由靶細(xì)胞提供的特殊多肽或蛋白質(zhì)。NTF比較突出的特性為有選擇地作用于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定神經(jīng)元，增強(qiáng)其存活、生長和分化的生物效應(yīng)。因而可防止神經(jīng)細(xì)胞的自然死亡，促進(jìn)受損神經(jīng)元的再生。主要的NTF包括神經(jīng)生長因子（NGF）、睫狀神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子（CNTF）、腦源性神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長因子（IGF）、及成纖維細(xì)胞生長因子（FGFs）等。（四）．神經(jīng)營養(yǎng)因子與ALS

93

這些NTF通過結(jié)合于細(xì)胞表面的受體而發(fā)揮各自的作用。BDNF能有效保護(hù)因切斷軸索所引起的下運(yùn)動神經(jīng)元的減少。IGF能促進(jìn)脊髓前角細(xì)胞的生長，在ALS脊髓IGF結(jié)合密度減低，ALS的NGF受體異常。1993年，美國、加拿大和歐洲進(jìn)行了IGF-I治療ALS的大規(guī)模多中心III期臨床雙盲實(shí)驗(yàn)，經(jīng)過9個月的冶療，受試組的Appel量表評分好于對照組，提示IGF-I可減緩病人運(yùn)動功能的喪失。這些NTF通過結(jié)合于細(xì)胞表面的受體而發(fā)揮各自的作94

近年來對CNTE的研究較多，它主要在雪旺氏細(xì)胞表達(dá)，能減緩神經(jīng)元死亡的過程。動物試驗(yàn)顯示CNTF基因的破壞可產(chǎn)生肌萎縮及運(yùn)動神經(jīng)元的消失，在ALS脊髓側(cè)角其免疫活性顯著下降。1993年，美國和加拿大開始進(jìn)行CNTF治療ALS的多中心II/III期臨床雙盲實(shí)驗(yàn)。但因CNTF產(chǎn)生明顯的副作用且受試病人肌力反而較未受試病人差，此實(shí)驗(yàn)被迫終止。有人分析CNTF療效不好的主要原因是其半衰期太短。此外，CNTF本身就可以作為致熱源使病人產(chǎn)生惡病質(zhì)。如何延長CNTF作用的有效時間并減少其副作用是CNTE治療ALS的關(guān)鍵。近年來對CNTE的研究較多，它主要在雪旺氏細(xì)胞表95（五）環(huán)境因素：

（六）病毒感染：

英國某些地區(qū)的ALS患病人群中，既往有較高的脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病史，因而推測兩病之間可能存在密切關(guān)系，是否為脊髓灰質(zhì)炎病毒或脊髓灰質(zhì)炎樣病毒的慢性感染。但在ALS患者的血清及腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎病毒抗體。在ALS患者的神經(jīng)組織中亦未找到脊髓灰質(zhì)炎病毒、病毒有關(guān)的抗原以及核酸系列。（五）環(huán)境因素：

（六）病毒感染：96三、病理

大腦皮層雙側(cè)中央前回大錐體細(xì)胞呈現(xiàn)部分或完全消失，錐體細(xì)胞深染固縮，核與核仁不易辨認(rèn)，呈三角形。大腦及腦干小血管壁內(nèi)或血管周圍可有淋巴細(xì)胞浸潤。皮質(zhì)延髓束及皮質(zhì)脊髓束變性。錐體束的變性最早在脊髓低位，以后可向高位或腦干內(nèi)發(fā)展。腦干運(yùn)動神經(jīng)核的變性，以舌下神經(jīng)、迷走神經(jīng)、面神經(jīng)、副神經(jīng)、三叉神經(jīng)多見。細(xì)胞多呈固縮、變性脫失，膠原細(xì)胞增生。三、病理97

脊髓的病變以頸段為著，亦為經(jīng)常和早期受累部位，隨病情發(fā)展可至胸段或腰段脊髓。脊髓前角細(xì)胞大量脫失，固縮，體積變小，伴有不同程度的膠質(zhì)細(xì)胞增生。脊髓前根內(nèi)有變性，重者可見軸索變性及髓鞘脫失。肌肉為神經(jīng)源性萎縮，周圍神經(jīng)在嚴(yán)重病例可見軸索變性及不同程度的脫鞘。脊髓的病變以頸段為著，亦為經(jīng)常和早期受累部位，隨病98四、臨床表現(xiàn)：

ALS可分為三型，即散發(fā)型（或稱經(jīng)典型）、家族型（5%~10%）、西太平洋型（又稱關(guān)島型）。起病以中年或中年以后多見，40歲以下起病者亦不少見。國內(nèi)報(bào)告最早發(fā)病為18歲。發(fā)病年齡與發(fā)病高峰均較國外稍早。男性多于女性。起病隱襲，呈慢性進(jìn)展病程，部分患者為亞急性病程，少數(shù)者起病后呈急劇進(jìn)展，可于病后半年左右死亡。

四、臨床表現(xiàn)：99

早期癥狀為肌肉無力，肌肉萎縮及肌束顫動。常自上肢遠(yuǎn)端手部肌肉開始，可自一側(cè)手肌開始，數(shù)月后可波及對側(cè)；也可雙側(cè)手肌同時受累，隨后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部肌肉。部分病人可以三角肌或?qū)舷录o力開始，造成肩胛下垂，抬肩或臂上舉無力。少數(shù)病人可以下肢起病，表現(xiàn)下肢無力、沉重、走路無力，骨盆帶肌肉受累后可有上臺階、樓梯、蹲下起立的困難能，下肢肌肉萎縮。早期癥狀為肌肉無力，肌肉萎縮及肌束顫動。常自上肢100

隨著病情的發(fā)展，肌無力和萎縮可延至頸部、軀干、面肌及延髓支配的肌肉，表現(xiàn)為抬頭困難，轉(zhuǎn)頸障礙，呼吸肌受累出現(xiàn)呼吸困難，延髓支配肌肉受累則有吞咽困難、咀嚼費(fèi)力、發(fā)音障礙等。延髓麻痹通常出現(xiàn)于疾病晚期，但也可于手肌萎縮不久后出現(xiàn)，少數(shù)情況下為首發(fā)癥狀。肌束顫動為常見的癥候，可在多個肢體中發(fā)生。在舌體由于肌膜薄而可看到肌纖維顫動。

隨著病情的發(fā)展，肌無力和萎縮可延至頸部101

本病為上下運(yùn)動神經(jīng)元同時受累的疾病，因而在肌肉萎縮的同時，出現(xiàn)腱反射亢進(jìn)，手部可引出Hoffman及Rosolimmo等病理征。在以上肢起病的患者，下肢可現(xiàn)肌肉痙攣，肌張力增高，反射亢進(jìn)，Babinski征及Chaddock征陽性。在皮質(zhì)延髓束受累的情況下，可出現(xiàn)下頜反射亢進(jìn)及強(qiáng)哭強(qiáng)笑。本病很少有感覺障礙，客觀感覺異常少見，有少數(shù)病人可有痛性痙攣。絕大多數(shù)患者無括約肌障礙。本病為上下運(yùn)動神經(jīng)元同時受累的疾病，因而在肌肉萎102五．輔助檢查

（一）常規(guī)肌電圖：1.安靜狀態(tài)：插入電位延長，出現(xiàn)纖顫電位，正銳波，束顫電位。2.輕收縮狀態(tài)：運(yùn)動單位電位（MUAP）時限延長，波幅增高，多相電位增多。3.重收縮狀態(tài)：由于運(yùn)動單位數(shù)量減少，不出現(xiàn)干擾相，而為單純相。在慢性進(jìn)展，病程長，芽生能力強(qiáng)時可出現(xiàn)巨大電位，但并非前角細(xì)胞病變所特有。五．輔助檢查

（一）常規(guī)肌電圖：1034．重復(fù)電刺激：可有波幅遞減現(xiàn)象，尤其在萎縮和有束顫的肌肉中多見。5.單纖維肌電圖：出現(xiàn)肌纖維密度增加，顫抖（Jitter）值上升。值得提出的是，在肌電圖檢查時選擇肌肉應(yīng)避免極度萎縮的肌肉，因?yàn)樵诖朔N情況下，陽性率會受到影響。（二）神經(jīng)電圖：感覺傳導(dǎo)速度（SCV）正常，運(yùn)動傳導(dǎo)速度（MCV）可有波幅的減慢，F(xiàn)波異常。4．重復(fù)電刺激：可有波幅遞減現(xiàn)象，尤其在萎縮和有束104（三）胸鎖乳突肌肌電圖：

胸鎖乳突肌的神經(jīng)支配為C2及C3的運(yùn)動神經(jīng)核及延髓的副神經(jīng)核，其中以C2為主，ALS的最早及好發(fā)部位為頸膨大，隨著病情的發(fā)展，鄰近的上部頸段應(yīng)是最早累及的部位，這種向鄰近部位發(fā)展的情況，使該肌的受累早于舌肌及下肢等肌肉。國內(nèi)康、樊二氏于1990年對胸鎖乳突肌EMG進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在ALS的陽性率為97%。其異常率>四肢肌>舌肌，該肌神經(jīng)性損害能明顯提高ALS亞臨床的檢出率。且對ALS與其他疾病的鑒別診斷有顯著的意義。該肌位于頸部淺層，易于操作，較之舌肌因痛苦而應(yīng)用受限等，提示胸鎖乳頭肌肌電圖為一有價(jià)值的測定手段。

（三）胸鎖乳突肌肌電圖：105（四）誘發(fā)電位：

1.VEP、BAEP：正常。2.SEP：無論正中神經(jīng)還是脛神經(jīng)，均呈兩種截然不同的表現(xiàn)，陽性率高者上、下肢異常率分別為54%和60%，另一種為陰性結(jié)果。

（四）誘發(fā)電位：106五、輔助檢查（五）腦脊液檢查：多正常，少數(shù)可有蛋白輕度增高。（六）血液生化：血肌酶譜多為正常。在進(jìn)展的疾病中可有增高。尿中肌酸可輕度增高，肌酐排出減少。（七）免疫學(xué)檢查：血中的免疫球蛋白及補(bǔ)體在正常范圍。血清中球蛋白增高可見于少數(shù)病人，推測與組織及細(xì)胞壞死有關(guān)。五、輔助檢查107六、診斷（一）必須有下列神經(jīng)癥狀和體征：1．下運(yùn)動神經(jīng)元病損特征（包括目前臨床表現(xiàn)正常，肌電圖異常）；2.上運(yùn)動神經(jīng)元病損特征；3.病情逐步進(jìn)展六、診斷（一）必須有下列神經(jīng)癥狀和體征：108（二）ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)肯定ALS：全身四區(qū)域（腦，頸，胸，腰骶神經(jīng)支配區(qū)）的肌群中，三個區(qū)域有上、下運(yùn)動神經(jīng)元病損的癥狀和體征。2.擬診ALS：在兩個區(qū)域有上、下運(yùn)動神經(jīng)元病損的癥狀和體征，伴有上運(yùn)動神經(jīng)元損害并向上端發(fā)展。3.可能ALS：在一個區(qū)域有上、下運(yùn)動神經(jīng)元病損的癥狀和體征，或在二-三個區(qū)域有上運(yùn)動神經(jīng)元病損的體征。（二）ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)109（三）下列依據(jù)支持ALS診斷：

一處或多處肌束震顫，EMG提示廣泛的神經(jīng)元損害，既往三肢肌電圖僅能代表兩個區(qū)域的下運(yùn)動神經(jīng)元損害，2000年國外已將胸鎖乳突EMG作為腦區(qū)下運(yùn)動神經(jīng)元損害的證據(jù)。MCV及SCV正常，但MCV遠(yuǎn)端潛伏期可以延長，波幅低；F波異常。（四）ALS不應(yīng)有的癥狀和體征：感覺、括約肌、視覺和眼肌自主神經(jīng)、錐體外系、Alzheimer病、可由其它疾病解釋的類ALS綜合征的癥狀和體征（五）下列檢查有助于診斷肌電圖、腦和脊髓的MRI、肌肉活檢（三）下列依據(jù)支持ALS診斷：110七、鑒別診斷

1頸椎病2多灶性運(yùn)動神經(jīng)病3Kenedy病4進(jìn)行性肌萎縮5進(jìn)行性脊肌萎縮癥6運(yùn)動軸索性周圍神經(jīng)病7副腫瘤性運(yùn)動神經(jīng)病8脊髓空洞癥9脊髓灰質(zhì)炎后遺癥10其它七、鑒別診斷111（七）鑒別診斷：1.頸椎病性脊髓?。–SM）：

CSM系因頸椎骨質(zhì)和/或間盤的退行性改變，導(dǎo)致相應(yīng)部位脊髓受壓，或影響局部脊髓的血液供應(yīng)而引起的一種脊髓病變。CSM與ALS均好發(fā)于中華或以后人群，可呈現(xiàn)類似的臨床表現(xiàn)。但在CSM，肌萎縮局限在上肢肌肉，常伴有感覺的異常和括約肌功能障礙，而肌束顫動少見。（七）鑒別診斷：112

CSM的影象學(xué)（不論MRI或CTM）應(yīng)有與臨床相一致的病變。然而由于ALS與CSM發(fā)病年齡近似，此年齡多有頸椎退行性的影象學(xué)改變，因此兩病在診斷、鑒別診斷長期存在一定困難。而兩病在預(yù)后和處理方面又截然不同，CSM如經(jīng)手術(shù)減壓后可以從根本上去除病因，使脊髓功能恢復(fù)，病人得以康復(fù)或痊愈，而ALS做為一種至今仍未明確病因的變性病，如誤施手術(shù)由于手術(shù)的機(jī)械刺激或牽拉可加速病情，甚而引起死亡。CSM的影象學(xué)（不論MRI或CTM）應(yīng)有與臨床相113