瑞博西尼Ribociclib調(diào)研報告

瑞博西尼（Ribociclib）調(diào)研報告1基本信息藥物國際非專利名稱：Ribociclib商品名：Kisqali分子式：C23H30N8相對分子量：434.54化學(xué)物質(zhì)名稱：7-環(huán)戊基-2-（5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基）-7H-吡啶并［2,3-d］嘧啶-6-竣酸二甲酰胺CA登記號：1211441-98-3別名：LEE-011、LE-011A理化性質(zhì)：沸點：730.8±70.0℃|Condition:Press:760Torr密度：1.39±0.1g/cm31Condition:Temp:20°CPress:760TorrpKa：8.67±0.10|Condition:MostBasicTemp:25°C藥理分類：細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑原研公司：諾華公司上市時間：2017年3月給藥途徑：口服適應(yīng)癥：用于絕經(jīng)后女性激素受體陽性/人類表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌圖1Ribociclib的結(jié)構(gòu)式2作用機(jī)制在人體內(nèi)，CDK4/6能夠調(diào)控細(xì)胞周期。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（RB）能夠與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合并抑制其活性，抑制增殖，使細(xì)胞處于G0期。而cyclinD合成增加，與CDK4/6結(jié)合，使RB磷酸化，部分解除其對E2F的抑制，cyclinE等表達(dá)增加。G1后期，cyclinE與CDK2結(jié)合，進(jìn)一步磷酸化RB，E2F的活性被完全釋放，細(xì)胞通過G1/S限制點，進(jìn)入S期［1］。細(xì)胞周期失控是癌癥的一個標(biāo)志性特征，CDK4/6在許多癌癥中均過度活躍，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。CDK4/6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長期（G1期）向DNA復(fù)制期（S1期）轉(zhuǎn)變。Ribociclib是第2代CDK4/6抑制藥，具有高度特異性，可以靶向抑制CDK4/6。

Ribociclib通過模仿ATP結(jié)構(gòu)以結(jié)合到CDK蛋白的ATP結(jié)合口袋而發(fā)揮抑制作用。在體外，Ribociclib降低pRb磷酸化導(dǎo)致的細(xì)胞周期阻滯在G1期，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞(包括有B-Raf或N-Ras突變的黑色素瘤、乳腺癌、脂肪肉瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤)增殖減少［2-4］。圖2Ribociclib-CDK6的分子對接模型［5］但由于不同CDK之間ATP口袋的氨基酸序列高度保守，盡管有些抑制劑有或高或低的CDK選擇性，但大都缺乏CDK家族的選擇性，因而在臨床使用中可能會出現(xiàn)較大的毒副作用［6］。3合成路線多篇文獻(xiàn)［7-9］報道了Ribociclib的合成。以5-氯-2-硝基吡啶和哌嗪為起始原料，，經(jīng)過親核芳香取代反應(yīng)得到中間體3,隨后Boc保護(hù)氨基，氫化還原硝基得到化合物4,4-(6-氨基吡啶)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以2,4-二氯-5-澳嘧啶和環(huán)戊胺為起始原料，先后通過親核芳香取代反應(yīng)得到中間體7,通過Sonogashira反應(yīng)，得到中間體8,隨后在堿性條件下環(huán)化得到中間體9,隨后在MnO2以及NaCN的條件下經(jīng)過中間體10,隨后二甲胺對10進(jìn)攻得到化合物11,N,N-二甲基-7-環(huán)戊基-2-氯-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶-6-甲酰胺。將得到的化合物11和4通過Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)得到化合物12,在HCl存在下脫除Boc保護(hù)基，得到RibocicliboMS(ESI)m/z435.3(M+H)+。

RibociclibRibociclib4藥代動力學(xué)[10]在50?1200mg劑量范圍內(nèi)，單次或多次重復(fù)給藥，AUC和Cmax與劑量呈比例增加。重復(fù)600mg每日一次給藥，一般8d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，幾何平均積蓄比為^.51(范圍從0.972到6.40)。吸收與分布：吸收口服給藥后達(dá)峰時間(Tmax)為1?4h。在體外，Ribociclib與人血漿蛋白結(jié)合率約為70%,10?10000ng-mL-1內(nèi)沒有濃度依賴性。在體內(nèi)，Ribociclib同樣平均分布到紅細(xì)胞和血漿中，紅細(xì)胞/血漿分布比值為1.04,穩(wěn)態(tài)時表觀分布容積為1090L。食物影響:在給予單劑量600mgRibociclib后，與禁食狀態(tài)相比，高脂高能量食物并不影響Ribociclib吸收的速度和程度(CmaxGMR:1.00;90%CI:0.898,1.11;AUCinfGMR:1.06;90%CI:1.01,1.12)。代謝與消除體內(nèi)體外研究表明，Ribociclib主要經(jīng)過肝代謝，主要是CYP3A4,Ribociclib參與代謝途徑包括脫烷基、C和/或N-氧化，氧化(2H)和結(jié)合。在血漿中，Ribociclib主要以原形藥物存在(約占44%),17%和12%的原形藥物經(jīng)糞便和尿液排泄，N—脫甲基產(chǎn)物是糞便和尿液中的主要代謝產(chǎn)物，分別占給藥量的14%和4%。在給予600mgRibociclib的晚期乳腺癌患者中藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，幾何平均血漿半衰期為32.0h[63%變異系數(shù)(CV)],幾何平均表觀清除率(CL/F)為25.5L-h-1(66%CV)。在給予Ribociclib600mg的健康受試者中，幾何平均血漿半衰期是29.7?54.7h,CL/F是39.9?77.5L-h-1。Ribociclib主要通過糞便消除，少量通過腎消除。對晚期癌癥患者每日口服劑量范圍為50毫克到1200毫克以下。健康受試者口服單次劑量為400或600毫克或每日口服劑量400毫克。人口PK分析表明，年齡、體重、性別或種族沒有臨床相關(guān)影響。5藥物相互作用[10]Ribociclib主要通過肝CYP3A4代謝。應(yīng)當(dāng)避免與強CYP3A抑制劑同時使用Kisqali。如果強抑制劑不能避免、則減少給藥劑量。對于CYP3A4誘導(dǎo)劑：避免與強CYP3A誘導(dǎo)劑同時使用Kisqali。對于CYP3A底物：敏感CYP3A底物縮小劑量治療指標(biāo)可能需要減少時，同時給予Kisqali。對于已知延長QT間期的藥物：避免同時使用藥物對于已知QT間期延長等抗心律失常藥物。6安全性[10]Ribociclib最常見的藥物不良反應(yīng)佇20%）為中性粒細(xì)胞減少、惡心、疲乏、腹瀉、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、嘔吐、便秘、頭痛、背痛。最常見的3/4級藥物不良反應(yīng)（>2%）為中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、肝功能異常、淋巴細(xì)胞減少、嘔吐。肝膽毒性血清轉(zhuǎn)氨酶升高。開始kisqali治療前應(yīng)進(jìn)行肝功能檢查（肝功能），同時應(yīng)在前2個周期的每2周以及在隨后每4個周期的開始監(jiān)測肝功能。中性粒細(xì)胞減少開始前進(jìn)行全血計數(shù)（CBC）,隨治療前2個周期的每2周以及在隨后每4個周期開始監(jiān)測一次胚胎胎兒毒性用藥時對懷孕的婦女可引起胎兒損害。向婦女提供建議應(yīng)對胎兒的風(fēng)險和在治療中使用有效的避孕措施。QT間期延長Kisqali可濃度依賴性地延長QT間期，Kisqali初始治療之前和過程中心電圖監(jiān)測。7非臨床藥理毒理學(xué)[10-12]致畸、致突變尚未對其進(jìn)行癌病變研究。Ribociclib無基因毒性，體外細(xì)菌回復(fù)突變Ames試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗及體內(nèi)大鼠骨髓微核致染色體斷裂實驗均為陰性。對生殖能力的影響尚未在動物中對Ribociclib進(jìn)行影響生育力的研究。在大鼠和犬重復(fù)給予喂飼Ribociclib的毒性研究中，每天給藥1次，連續(xù)3周，停藥1周，大鼠給藥劑量為Ribociclib>75mg?kg-1,犬的劑量為21mg?kg-1,分別喂飼26及39周，觀察到雄性動物睪丸有萎縮性變化。大鼠和犬的睪丸出現(xiàn)生精小管上皮細(xì)胞的退行性變性，精子減少癥，附睪中管腔細(xì)胞碎片和大鼠附睪上皮細(xì)胞的空泡形成。大鼠和犬的給藥劑量其全身藥物接觸量，根據(jù)藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）計算，分別相當(dāng)于人用最高推薦日劑量600mgAUC接觸量的1.4和0.03倍。上述不良效應(yīng)可能直接與睪丸生殖細(xì)胞抗增殖作用有關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致精小管的萎縮，但在大鼠和犬停止給藥4周后顯示可逆性趨勢。3、動物藥理毒理學(xué)在體內(nèi)對犬進(jìn)行心臟安全性研究，犬接觸類似于患者所接受Ribociclib600mg的推薦劑量，顯示與劑量和濃度相關(guān)的QTc間期延長。當(dāng)藥物接觸量升高時，約為預(yù)期臨床藥物峰值濃度（Cmax）的5倍時，可能誘發(fā)室性期前收縮（PVCs）的發(fā)生。8臨床試驗I期臨床試驗在一項多中心、開放性、劑量遞增I期臨床試驗研究NCT01237236）［13］,共有132例Rb陰性晚期實體瘤和淋巴瘤的患者，其中有20例乳腺癌患者。本試驗確定了最大耐受劑量（MTD）和擴(kuò)展試驗推薦劑量（RDE）分別為900和600mg-d-1,給藥方案為連續(xù)服用21d再停藥7d的28d。實驗中最常見的藥物不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。該試驗結(jié)果證明，Ribociclib有可接受的安全性資料，血漿暴露量呈現(xiàn)劑量依賴性，對Rb+實體瘤有臨床活性的初步跡象。II期臨床實驗在一項多中心、隨機(jī)、開放性的n期臨床研究用于Ribociclib聯(lián)合來曲唑?qū)υl(fā)性乳腺癌患者術(shù)前的藥效學(xué)評價（NCT01919229）［14］。試驗共有14例HR+、HER2-早期可手術(shù)切除的乳腺癌患者，隨機(jī)平均分配到3組中，分別給予來曲唑、來曲唑聯(lián)合低劑量Ribociclib、來曲唑聯(lián)合高劑量Ribociclib,在術(shù)前給藥14d之后，進(jìn)行腫瘤細(xì)胞活檢并且收集DNA,主要用來評估Ki67（增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原，其表達(dá)可反映腫瘤細(xì)胞的活性，與惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后高度相關(guān)的水平）。結(jié)果顯示，3組受試者Ki67水平分別下降69%,96%和92%,pRb磷酸化水平、CDK4/CDK6基因表達(dá)水平也降低了。同時，Ribociclib和來曲唑聯(lián)用耐受性較好，治療中沒有出現(xiàn)3/4級藥物不良反應(yīng)。這表明Ribociclib和來曲唑聯(lián)用可以降低HR+、HER2-乳腺癌患者體內(nèi)Ki67水平，使得細(xì)胞增殖抗原Ki67水平持續(xù)下調(diào)，抑制了機(jī)體的反饋機(jī)制，因此延緩腫瘤的進(jìn)展。m期臨床實驗：該研究是一項MONALEESA-2隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心全球注冊臨床研究［15］。在668例既往未接受系統(tǒng)治療（初治）控制其晚期病情的絕經(jīng)后女性激素受體陽忸人類上皮生長因子受體陰性（HR+/HER2-）晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開展，評估了Ribociclib聯(lián)合來曲唑（letrozole,一種芳香化酶抑制劑）組合療法相對于來曲唑單藥治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，與來曲唑相比，Ribociclib聯(lián)合來曲唑聯(lián)合治療使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低44%,在中期分析時，Ribociclib聯(lián)合來曲唑治療組有超過一半的患者仍然存活且疾病無進(jìn)展，因此中位PFS無法確定（95%CI:19.3個月-未達(dá)到），來曲唑單藥治療組中位PFS為14.7個月（95%CI:13.0-16.5個月），數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學(xué)顯著差異（HR=0.556（95%CI:0.429-0.710）,p<0.0001）,達(dá)到了研究的主要終點。額外隨訪11個月的數(shù)據(jù)顯示，Ribociclib聯(lián)合來曲唑聯(lián)合治療組中位PFS為25.3個月，來曲唑單藥治療組中位PFS為16.0個月。9知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)諾華制藥有限公司與Ribociclib相關(guān)的專利有:US8324225、US8415355、US9193732等［7-9,16-18］,這些專利對Ribociclib及其類似物和關(guān)鍵中間體的合成方法、對與其他藥物的合用、處方及療法等進(jìn)行了保護(hù)。其中在美國申請品種專利US8324225已授權(quán)，專利期至2028年6月17日期滿，相應(yīng)中國專利CN101594871于2027年5月24日期滿；適應(yīng)證專利US8415355、US8685980、US8962630和US9416136均已授權(quán)，專利期分別于2029年8月20日至2031年2月19日期滿，相應(yīng)中國專利CN102186856和CN103788100于2029年8月20日期滿；琥珀酸鹽及制備方法專利US9193732于2031年11月9日期滿，相應(yīng)中國專利CN105384741和CN105399743尚在實審中，若獲得授權(quán)，也將于2031年11月9日期滿。參考文獻(xiàn)[1]謝韶，丁健，陳奕.CDK抑制劑在抗腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展，2015(10):734-745.O'BrienNA,TomasoED,AyalaR,etal.Abstract4756:InvivoefficacyofcombinedtargetingofCDK4/6,ERandPI3KsignalinginER+breastcancer[J].CancerResearch,2014,74(19Supplement):4756-4756.RaderJ,RussellMR,HartLS,etal.DualCDK4/CDK6inhibitioninducescell-cyclearrestandsenescenceinneuroblastoma[J].ClinCancerRes,2013,19(22):6173-6182.DicksonMA.Molecularpathways:CDK4inhibitorsforcancertherapy[J].ClinCancerRes,2014,20(13):3379-3383.ChenP,LeeN,HuW,etal.SpectrumandDegreeofCDKDrugInteractionsPredictsClinicalPerformance.[J].MolecularCancerTherapeutics,2016,15(10):2273.AsgharU,WitkiewiczAK,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