尤啟東藥物化學講義

尤啟東《藥物化學》講義第一節(jié)藥物的名稱藥物可分為非專有名和商標名兩大類，學術性期刊上都用非專有名，但醫(yī)生處方往往用商標名為多。非專有名源自化學名(1)非專有名(Nonproprietaryname)或稱通用名稱(Geneticname)。1953年世界衛(wèi)生組織WHO公布國際非專有藥名(Internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances),簡稱INN的命名原貝U:(1)發(fā)音拼法清晰明了，名詞不宜太長(2)同屬一類藥理作用的相似藥物，適當表明其關系(3)應避免可能給患者有關解剖學.生理學.病理學.治療學的暗示舉例如下2—Chloro—10-(3-dimethylaminopropyl)phenothiazine取部分字母成為Chlorpromazine氯丙嗪，治療精神病1-Hydrrazinophthalazine取部分字母成為Hydralazine腫屈嗪(過去譯為腫苯噠嗪)，降低血壓3,4-dihydroxyphenylalanine取名Dopa多巴，治療震顫麻痹癥5-(4-Chloropheyl)-6-ethyl-2,4-pyrimidinediamine稱Pyrimethamine乙胺口密咤，治療瘧疾藥理作用相似藥物Cimetidine西咪替丁Ranitidine雷尼替丁Famotidine法莫替丁局部麻醉藥Cocaine可卡因Procaine普魯卡因Lidocaine利多卡因頭抱類抗生素Cefaclor頭抱龍羅Cefradine頭抱柱定Ceftizoxime頭抱口坐曲商標名稱各公司注冊商標的名稱，不能冒用非專后名稱譯名商標名稱Pyrimethamine乙胺喀咤DaraprimChlorpromazine氯丙嗪ProzilChloramphenicol氯霉素ChlormycetinHydralazine腫屈嗪ApresolineMethadone美沙酮Dolophine中文譯名要求貫徹藥政條理，名稱要簡潔.明確科學.不準用代號，可以音譯，也可意譯,也可音意合譯。若外文名稱音節(jié)較少，結構較復雜，盡量音譯。Cortisone可的松Lidocaine利多卡因Morphine嗎啡Dexamethasone地塞米松Dopa多巴若外文名稱顯示化學基團，對照譯簡短，化學名稱意譯Proglumide丙谷胺Pyrimethamine乙胺口密咤若外文名稱音譯較簡明，用音譯Spironolactone螺內酯（利尿）Spironolactone螺內酯（利尿）NN-NN-CH2-CHlNH—CuNHNH2Anetholtrithone菌三流（利膽）Anetholtrithone菌三流（利膽）Guanethidine月瓜乙咤（降壓）Guanethidine月瓜乙咤（降壓）外文名稱顯示部分結構,用意音結合外文名稱顯示部分結構,用意音結合Dopamine多巴胺HPhNONaPh-T1O/Phenytoin苯妥因（治癲癇）ChlorpromazineDopamine多巴胺HPhNONaPh-T1O/Phenytoin苯妥因（治癲癇）Chlorpromazine氯丙嗪相似藥理作用的藥物，其譯名也應表示關系例如青霉素類字尾都用西林carfecillin卡非西林hetacillin海地西林mezlocillin美洛西林譯名應避免暗示治療用途，例如消炎鎮(zhèn)痛藥acetaminophen撲熱息痛應稱醋氨酚NH—COHO—CH3NH—COHO—CH3benoxylatebenoxylate撲熱痛OCOCH3COONHCOCH3H3H3CN—(CH2)2CH2—ONCH2OCOCH3COONHCOCH3H3H3CN—(CH2)2CH2—ONCH2Phbenzydamine炎痛靜應稱芳達明indomethasine消炎痛應稱口引喋美辛3受體阻滯劑原譯名propranolol心得安alprenolol心得舒practolol心得寧oxprenolol心得平pindolol心得靜近年國外發(fā)展的系列藥物增多,很難一一意譯，藥典委員會主張譯音propranolol普秦洛爾alprenolol阿普洛爾practolol普托洛爾pindolol口引味洛爾oxprenolol氧烯洛爾acebutolol醋丁洛爾atenolol阿替洛爾metoprolol美托洛爾nadolol納多洛爾timolol曝嗎洛爾原來已有意譯的藥名也統(tǒng)一為系列名稱ampicillin原譯氨茉青霉素，現(xiàn)譯氨芳西林oxacillin原譯苯口坐青霉素，現(xiàn)譯苯□坐西林cimetidine原譯甲鼠咪月瓜，現(xiàn)譯西咪替丁第二節(jié)酶反應與酶抑制劑2.1酶反應酶是生物體內化學反應的催化劑，象細菌這樣簡單的生物，細胞內大約有3000種酶,分別催化3000種不同化學變化。在生命活動中，有時在瞬間要消耗巨大能量。動物在原野奔騰追逐，禽鳥在高空展翅翱翔，伴隨著肌肉迅速收縮，需要代謝反應迅速進行，將儲存的能量高速釋放，酶在這里起提高反應速率的催化作用。如果沒有酶的幫助，我們一次進餐得化上50年的時間才能消化完畢，而在酶的幫助下，要不了幾個小時，肚子又餓了。糖或脂肪氧化會產生能量，把糖或脂肪放在空氣里燃燒，氧化作用很快完成，熱量一下釋放出來。這樣的反應如果在體內進行，放熱產生高溫，會損傷機體。因此，在生命活動中，氧化作用必須緩慢進行，以便最有效地利用能量；同時熱量必須溫和地放出，以便長期保持一定的體溫。所以代謝分解必須和燃燒有所不同，代謝分解每步反應由不同的酶催化。我們攝取食物后消化，由一系列酶催化分解，酶由體內各個部分分泌。唾液和胰腺分泌淀粉酶，化解淀粉；胃分泌蛋白酶；腸分泌蛋白酶和糜蛋白酶，水解蛋白質。腸還釋放脂酶，水解脂肪，于是食物從大分子分級分解成小分子。當食物變成單糖，氨基酸，脂酸后，便在腸壁吸收，滲入到血流，運輸?shù)礁鞣N組織。當食物代謝分解釋放的能量有盈余時，酶的催化作用又促使產生一些化學物質，把能量暫時儲存起來，而當需用時，又可迅速釋出。例如三磷酸腺昔（ATP）即為能量儲存物質，分子內有3個磷酸基，在分解而裂去一個磷酸基時，可釋出33千焦能量，變?yōu)槎姿嵯傥?ADP)。同樣，二磷酸腺甘再水解，脫去一個磷酸基，變成單磷酸腺甘，又可釋出33千焦能量，但單磷酸腺甘再水解脫去最后一個磷酸基時，只釋出千焦能量。青霉素許多藥物的作用機理，在于抑制酶的催化作用，從而干擾生命活動。這種藥物的結構，可能與酶反應的底物的結構相似。青霉素和頭抱菌素的抑制細菌作用，是由于干擾細菌合成細胞壁。細菌依賴著細胞壁保護其細胞，細胞壁由一些多糖鏈和多肽鏈交織而成。在交織構成過程中，一條包括由D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽的鏈加到一條有幾個甘氨酸組成的肽鏈上，這加成反應由轉肽酶與竣肽酶所催化。青霉素和頭抱菌素的構象和D-丙氨酰-D-丙氨酸的構象十分相象，因之青霉素正好適應D-丙氨酰-D-丙氨酸在酶上的作用部位。而藥物與酶分子作用部位的結合，意味著占有這部位而排斥了丙氨酸二肽的結合，這樣就干擾了肽鏈的交織，從而阻止了細胞壁的構成，于是危及細菌的生長。這作用稱為代謝拮抗(Biologicalantagonism),丙氨酸肽鏈是代謝物，青霉素是拮抗物。拮抗物(Antaganist)與代謝物(Metabilite)間存在一定構象關系。青霉素和頭抱菌素的半合成類似物中，也存在類似構效關系，只有構象與前述青霉素或D-丙氨酰-D-丙氨酸相似的，才有抑菌作用。青霉素類藥物D--丙氨酰丙氨酸頭抱菌素類化合物環(huán)內第三位存有雙鍵，該雙鍵如遷移至第二位，便失去抑菌活性，因為雙鍵位置的變異，也同時意味著構象的差別。在頭抱菌素類化合物中，竣基占有環(huán)上的假平伏鍵。在這構象中，酰氨基的氧原子與竣基的碳原子相距較近。在沒有抗菌活性的△2-頭抱菌素類化合物中，竣基處于環(huán)上的假直立鍵。在這構象中，酰胺基的氧原子與竣基的碳原子相距較遠。前者構象與丙氨酸二肽相近，因此也可在酶上同一受體部位作用，后者的

構象就有偏離，就不適應多肽的作用所在，因此不能與酶很穩(wěn)固結合而產生抑菌作用。RCO—NHRCO—NHRCO—NH頭抱菌素類（有抗菌活性）2.3抗艾滋病毒藥物CoohR'CoohR'頭抱菌素類（無抗菌活性）艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥（Acquiredimmunedeficiencysyndrome）,病毒頭抱菌素類（有抗菌活性）2.3抗艾滋病毒藥物CoohR'CoohR'頭抱菌素類（無抗菌活性）艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥（Acquiredimmunedeficiencysyndrome）,病毒是RNA病毒，以RNA為模板，合成DNA,通過將有關核甘酸制成磷酸酯而成為長鏈。因為所用原料包括脫氧胸腺喀咤核甘，將其3位OH基改為疊氮基成為齊多夫定CH3HON3脫氧胸腺喀咤核甘CH3HON3脫氧胸腺喀咤核甘HO.N

“2O)

z7N3（zidovudine,AZT）與脫氧胸腺喀咤核昔結構相近，都能與逆轉錄酶結合，但疊氮基不能磷酸化，不能形成DNA長鏈。艾滋病患者服用齊多夫定后體重增加，免疫功能改善，免疫T細胞增加，高劑量組患者體內找不到病毒。齊多夫定雖不能根治艾滋病，但可降低該病死亡率，可減少并發(fā)癥的發(fā)作及嚴重性。齊多夫定一些類似的藥物也可抑制艾滋病毒繁殖，如Didanosine,DDI可延緩艾滋病毒進程,

延長患者壽命；Zalcitabine(ddC)與齊多夫定合用，可見體內免疫T細胞增多，dioxolane-T以O代替CH成非糖結構，代謝降解減慢，對艾滋病毒明顯抑制；還有stavudine(D4T)zalcitabineHOHstavudineddCdioxolane-TzalcitabineHOHstavudineddCdioxolane-TdtT艾滋病毒RNA的外衣是蛋白質。病毒蛋白由大分子的前體蛋白水解而成，水解的斷裂CH2—CH—CH2—CH—CO—NHOCH2—CH—CO—NNH2NH2HOOC2HOOC點是苯丙氨酸與脯氨酸間的肽鍵和酪氨酸與脯氨酸間的酰胺鍵。模仿蛋白質的片斷結構，帶有苯丙氨酰脯氨酸的結構改造的化合物成為indinavir,nelfinavir,ritonavir,raquinavir是艾滋病毒蛋白水解酶抑制劑，應用后迅速降低indinavir,nelfinavir,ritonavir,raquinavir是艾滋病毒蛋白水解酶抑制劑，應用后迅速降低病毒濃度。2.4血管緊張素轉化酶抑制劑腎臟分泌有一種酶稱腎素(Rennin),又稱腎高血壓蛋白酶，產生后分泌至血循環(huán)中,使血漿中一種球蛋白分解，產生血管緊張素(angiotensin),這種蛋白稱血管緊張素原(angiotensinogen),來自肝臟。裂去竣端的肽段后，生成10個氨基酸組成的血管緊張素I,后者又經(jīng)在肺臟產生的血管緊張素轉化酶(angiotensinconvertingenzyme)的催化作用，再裂去竣端的兩個氨基酸，成為八肽的血管緊張素H。腎素，血管緊張素，醛固酮合成一個系統(tǒng)，對維持生命活動起重要作用。醛固酮調節(jié)電解質的平衡與血壓的上下，由血管緊張素n誘導分泌。血管緊張素n又通過收縮小動脈以升高血壓，從而起到調節(jié)血壓的作用。當體內鈉離子濃度下降時，腎素與血管緊張素水平就升高；當鈉離子過量時其水平又降低。腎素，血管緊張素系統(tǒng)保證體內一定的鈉離子濃度。如果體內調節(jié)失靈，產生過量血管緊張素與醛固酮時，又可導致高血壓。腎素NH2一天冬一精一繳一酪一異亮一組一脯一苯丙一組一亮一|一綴一異亮一組血管緊張素原轉化酶NH2一天冬一精一繳一酪一異鳧一組一脯一苯丙一|一組一鳧一COOH血管緊張素INH2一天冬一精一繳一酪一異鳧一組一脯一苯丙一COOH血管緊張素n血管緊張素n是強效的升高血壓物。血管緊張素I本身沒有升高血壓作用。如果抑制血管緊張素轉化酶從而限制血管緊張素n的產生，自應有降低血壓作用。1965年，F(xiàn)errira等發(fā)現(xiàn)拉丁美洲所產毒蛇毒汁中提取的物質可阻止狗產生實驗性腎型高血壓，其有效成分是一組由9-13個氨基酸組成的多肽物質，對血壓的效應正是由于抑制了血管緊張素轉化酶。這組多肽相互間有著結構上的相似性，其中替普羅肽(teprotide,SQ20881)的氨基酸順序為：

NH2—焦臺色一脯一精一脯一谷胺一異鳧一脯一脯一COOH它對好幾種動物模型都有降壓作用。COOH當時血管緊張素轉化酶的結構尚未闡明，但知其為一種蝮肽酶，與胰竣肽酶相似，1973年早就發(fā)現(xiàn)D-茉基丁二酸是蝮肽酶的競爭性抑制劑。血管緊張素轉化酶是二肽竣肽酶，其催化作用水解裂去2個氨基酸。酶上的陽離子部位與酶中心的鋅離子間距離比短肽酶A的相應距離多一個氨基酸殘基。鑒于脯氨酸對替普羅肽所起的作用，便合成了2-D-甲基丁「H2c6H5HO°C—CH2—CH—COOH二酰脯氨酸(SQ13,297)與2—D—甲基戊二酰脯氨酸，實驗結果抑制血管緊張素轉化酶作用遠比D-茉基丁二酸強。在其分子中，竣基是與酶系統(tǒng)的鋅離子作用的基團，將其換為氨基、酰氨基、月瓜基等，作用并不增強，但如換為萌基，可生成難以解離的硫醇鋅鹽，與酶的結合更為牢固，抑制作用更強，稱卡托普利(Captopril,SQ14,225),又稱前甲丙脯酸。ch3IHOOC—CH2-CHch3IHOOC—CH2-CH-CO-NVCOOHch3HS-CH2—CH—CO—N卡托普利COOH卡托普利分子中的前基，易與體內一些蛋白作用，從而產生皮疹等副作用。因而在卡托普利的基礎上又開發(fā)了伊那普利(enalapril),賴諾普利(lisinopril)等新的血管緊張素轉化酶抑制劑，作為心血管系統(tǒng)藥物。2.5酶竄白的結構與作用酶是生命作用的重要催化劑，主要由蛋白質組成。有的酶還要其它物質配合才能發(fā)揮但有的輔其功能，如有的酶須有金屬離子，有的酶須有輔酶。輔酶只是松弛地結合在酶上,酶必須破壞化學鍵才能除去，稱為補基（Protheticgroup）。酶有活性中心。在帶有金屬離子的酶內，金屬離子往往處在活性中心，例如單胺氧化酶有銅離子，血管緊張素轉化酶有鋅離子。底物與活性中心的結合，便是經(jīng)酶的催化而進行對生命活動有重要作用的生化反應。但有的輔抑制劑也能與活性中心結合，但不能進行類似的生化反應，卻因占有了活性中心，從而阻斷了酶的催化功能。組成酶蛋白的各種氨基酸帶有不同官能團，成為蛋白螺旋的各種側鏈，其中賴氨酸，精氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸等帶有極性基團，因而有親水性。有些是堿性基團，電離可生成陽離子（—N+H3）,有些是酸性基團，電離可生成陰離子（COO）,有些氨基酸帶有甲基，異丙基等煌基，是親脂而疏水的基團。苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸等帶有苯基或雜環(huán)芳香體系，這些都是刀電子體系的平面結構。酶的活性中心，可能正是氨基酸所帶的官能團。這些基團與藥物分子的相應基團由于相互作用而結合，乃產生藥理效應。2.6酶催化反應的化學過程酶催化的代謝反應的特色為迅速完成，催化反應的過程主要是質子或電子的轉移。在反應中止時，酶又恢復了原來的化學結構，以下兩個實例說明酶反應的原理。核糖核酸的功能為將核糖核酸的磷酸酯鍵水解，反應歷程與用稀的氫氧化鈉水解核糖核酸相似。O\CH2oBasePO\CH2oBasePOOH.HO—P^=OOH第一'步OH第二步酶催化反應與NaOH液不同之處在于酶的活性中心的質子接受體A與質子給予體HB的兩個部位同時配合作用。經(jīng)第一步反應后A轉變?yōu)镠A,乃改以質子給予體形式作用;HB成為B,乃以質子接受體形式作用，再進行第二步反應。這時A,B又恢復原形，又可循環(huán)往復反應不止。正因為A,B同時配合，催化的效率遠勝于NaOH單靠OH,因而可以快速進行。在核糖核酸酶的第12在核糖核酸酶的第12位組氨酸有堿性咪陛基,119位組氨酸有酸性咪陛基堿性咪陛酸性咪陛堿性咪陛第41位的賴氨酸的錢離子也可能參與催化反應第二個例子是磺胺藥物在體內的代謝催化，轉化反應為氨基乙?；诙€例子是磺胺藥物在體內的代謝催化，轉化反應為氨基乙?；呋傅牡?8位是組氨酸，102位為天冬氨酸，195為絲氨酸，這三個氨基酸的咪口坐基、竣基、羥基分別參與反應。通過電子轉移，先將醋酸的乙酰基暫先轉移到絲氨酸的羥基，然后磺胺結合到咪陛基，再與乙?；饔?，這時酶上的基團又恢復原狀。藥酶上的竣基，羥基，咪陛基，可說是酶的活性中心。對所催化的反應來說，酶蛋白的氨基酸所帶官能團，分別起著不同作用:

(!)如第一例的A與B,或第二例的竣基，羥基，咪陛基，實際參與了催化反應，可說是酶的活性中心。(2)另有一些基團，本身雖未參與反應，卻將底物(如前例的核糖核酸或磺胺)結合在活性部位附近，以利反應(3)還有一些基團并不與底物結合，但相互作用保持了酶蛋白的構象，使活性構象有一定空間排列，對酶的作用也是必要的。(4)酶蛋白的另一些基團可能不起重要作用。2.7藥物與酶的結合力藥物如抑制酶的作用，必須能與酶牢固地結合.結合通過兩者的一些原子或基團產生結合力.(1)共價鍵多數(shù)藥物與酶(以及下節(jié)所說的受體)的結合是可逆的，當細胞外液的藥物濃度降C2HC2C2HC2HCC2HC2HC、N/-2

+NICHC2HC2HC,CH2cH2ClCH3——N'3\CH2cH2R低時，結合所成的復合物又復解離.僅少數(shù)藥物如烷化劑、?；瘎┑?，可與受體產生共價鍵結合例如甲氮芥(Mechlorethamine)可與活性氫(如SH,NH)進行烷化反應。青霉素可將細菌細胞壁上的組分?；?，一些神化合物或汞化合物可與蛋白上的萌基生成硫醇鹽。(2)離子鍵藥物分子內的竣基或磺?；谏硭釅A度中可電離為陰離子，與酶分子的陽離子產生靜電結合。藥物分子的脂肪胺可與蛋白質的竣基或核酸的磷酸基作用，因此大量的天然藥物(如生物堿)與合成藥物是胺化合物。(3)氫鍵藥物與酶分子中所帶的默基，酯基，酰胺基，醛基，酯基，羥基等可形成氫鍵，成氫鍵后體系的能量降低。不過，這些基團在體液中與水分子也可形成氫鍵，藥物與酶結合時，也同時解離與水分子的氫鍵，就部分抵銷了與酶生成氫鍵所降低的能量。(4)范德華引力范德華引力是較弱的力，但若干基團間產生的引力加在一起，也可積小成大。此外，藥物的非極性部分與酶的非極性部分靠近時，將其水分子擠出，也可降低體系的能量，使復合物更趨穩(wěn)定，這種作用稱疏水性結合。(5)電荷轉移共物體系的電子易于流動，當藥物與受體上的苯基、雜環(huán)基、默基等共D+AD+ADA軻基團并行時，電子產生流動，生成電荷轉移復合物。一些藥物與酶的作用方式，舉例如下：二氫葉酸還原酶催化二氫葉酸還原為四氫葉酸。四氫葉酸為生成喋吟及喀咤的重要物質。甲氨蝶吟是二氫葉酸還原酶的抑制劑，從而干擾核酸的生成，于是抑制細菌的生長，同樣還抑制白血病癌細胞。二氫葉酸還原酶的氨基酸順序已經(jīng)測定，酶與甲氨蝶吟間結合也經(jīng)用X射線衍射闡明。藥物的雜環(huán)與酶的第6和第7位的兩個丙氨酸所成肽鏈平行，產生電子轉移，藥物與第2位氨基與酶上113位蘇氨酸的羥基產生氫鍵，第4位氨基與酶上第5位異亮氨酸生成氫鍵。環(huán)上第1位氮原子與酶的27位天冬氨酸竣基相近，可能生成離子鍵。藥物分子側鏈氮原子的取代甲基與酶上28位和50位的亮氨酸以及54位和94位異亮氨酸的煌基產生范德華引力。藥物分子第1位竣基與酶上57位精氨酸月瓜基產生離子鍵，3位竣基與酶上32位賴氨酸和52位精氨酸的堿基相近，也可生成離子鍵。若干磺胺藥物是碳酸酎酶抑制劑，因而有利尿作用，并可治療腦積水與青光眼，乙酰-_CO2+H2OUHCO3+H+口坐胺(Acetazolamide)是強大的碳酸酎酶抑制劑，該酶催化二氧化碳與水的作用X射線衍射指出，該酶以鋅離子為中心，與酶的肽鏈上93,95,117位的三個組氨酸的咪口坐基上的氮生成配位鍵，鋅離子的第4個配位鍵可以結合一個水分子，該水分子的氫原子又可與酶上197位的絲氨酸的羥基以氫鍵結合。當甲酰陛胺與酶作用時，磺酰胺上的氮便占有鋅離子的第4個配位價，氮上的氫又可與絲氨酸的羥基生成氫鍵，這樣就擠去了水分子，從而抑制了水與CO2的作用。此外，磺酰胺的硫上氧原子又與鄰近的198位絲氨酸的羥基形成氫鍵，乙?；夏才c酶上91位谷氨酰胺產生氫鍵，甲基又與酶上129位苯丙氨酸的苯基以范德華力相吸引。硫氧雜環(huán)是平面基團，正插在酶上親水部位與疏水部位之間。第三節(jié)受體受體的含義許多藥物在體內先與某種生物大分子稱為受體(receptor)結合，然后產生某種生物作用。受體的概念在百余年前就已開端，1878年Langley研究阿托品與匹羅卡品對貓的唾液腺可產生相互拮抗作用，提出細胞內有某種物質，可與阿托品，匹羅卡品都形成化合物。到1908年，Ehrlich將細胞內與藥物形成化合物的物質稱為接受物質(Receptivesubstance),能接受藥物的刺激，并傳遞刺激.經(jīng)過百年來不斷進展，目前認為受體是生物體的細胞膜上或細胞以內的一種大分子結構。信息分子如內源的激素或傳導神經(jīng)的遞質，在極低濃度就能和有關受體大分子相互作用，生成可逆性復合物，并進一步啟動功能性變化，如開啟細胞膜上的離子通道，或激活特殊的酶，從而導致生理變化。藥物也作用于同一受體。有些受體已經(jīng)從細胞分出，大多是蛋白質或糖蛋白。有些分出的蛋白的氨基酸順序已經(jīng)測定。配體(ligand)是能與受體產生特異性結合的生物活性物質。信息分子和藥物能與受體結合的，都是配體。配體通過受體上的結合部位(bindingsite)直接結合。受體有著特定的含義，是對特定生物活性物質具有識別能力，并可選擇性結合的大分子?？墒?，從尋找藥物的角度，酶、離子通道、抗原、核酸、多糖、脂質等也與藥物結合，產生生物作用，因而也可看作廣義的受體樣物質。激動作用與拮抗作用藥物(S)產生作用，首先與受體(R)結合而成復合物(SR),然后生成反應產物，或產生生S+RK1'SR"-PK2物效應(都以P代表〕式中K為各該反應的速率，K1/K2的數(shù)值越大，則藥物與受體的結合越牢，稱為親和力(affinity),即為復合物解離常數(shù)的倒數(shù)。K3數(shù)值愈大，即愈易生成產物或效應。每單位復合物產生的效應稱為內在活力(Intrinsicactivity)。(1〕藥物如對受體的親和力很強，內在活力也較大，意為能激活整個受體分子使其產生生物效應，稱激動作用，這藥物稱激動劑(agonist).(2)如對受體親和力很強，但內在活力為零，于是占去了受體，阻斷了信息分子的作用，不使其產生生物效應，稱拮抗作用，這藥物稱拮抗劑(antagonist),或稱阻斷劑(blocker).(3〕如對受體親和力很強，內在活力不是零，但也數(shù)值不大，一方面產生程度上不強的效應，一方面又阻斷了信息分子的生物效應，表現(xiàn)為部分激動效應，這藥物稱部分激動劑(partialagonist).交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的遞質生物的許多活動通過神經(jīng)或激素傳遞信息。腺體細胞將激素分泌后投入循環(huán)血流，順流可遍及全身，效應細胞卻依賴其特異的受體，選取有關激素，結合而產生生理效應。神經(jīng)纖維傳遞電的信息。神經(jīng)或激素傳遞信息的機能一旦受到障礙，機體的一些活動就會失常，從而表現(xiàn)為各種病態(tài)。人體（或動物）受到光、聲氣味等外界刺激時，先由身體外圍的眼、耳、鼻等感受器等發(fā)生興奮，興奮傳布到神經(jīng)末梢便轉化為神經(jīng)沖動，經(jīng)傳入神經(jīng)，傳遞到中樞神經(jīng)，中樞神經(jīng)進行分析與綜合，把神經(jīng)沖動傳遞到傳出神經(jīng)，再到達肌肉，腺體等效應器，發(fā)生機體對刺激的各種反應，例如肌肉收縮、腺體分泌等。體內感受器感受內部刺激，如胃空時感覺餓，膀胱積尿時感覺脹。傳入神經(jīng)起始于感受器，傳出神經(jīng)中止于肌肉或腺體。肌肉按其構造與特性，可分為橫紋肌、平滑肌和心肌，橫紋肌是附著在骨骼上的肌肉，又稱為骨骼肌，往往一端附著在某一骨，另一端附著在另一骨，收縮時拉動骨骼，引起軀干四肢的移動，平滑肌是臟腑器官如胃腸、子宮、血管等肌肉層，收縮時使器官運動。心肌是構成心臟的肌肉，收縮時心臟變小變硬，把血液射出。腺體分泌具有特殊作用的物質，例如唾液腺及胃液腺分別分泌唾液和胃液以助食物消化。傳入神經(jīng)與傳出神經(jīng)稱為周圍神經(jīng)，以有別于中樞神經(jīng)。凡與橫紋肌及皮膚等發(fā)生關系的神經(jīng)，稱肌體神經(jīng)系統(tǒng)；與內臟器官發(fā)生關系的，稱臟腑神經(jīng)系統(tǒng)。臟腑神經(jīng)的傳出部分又分為交感與副交感兩種體系，這兩種神經(jīng)系統(tǒng)的機能互相對立卻互相配合，共同支配著臟腑器官的活動，例如交感神經(jīng)使心跳加快加強，促進血管收縮因而升高血壓，擴張支氣管，使呼吸便利，抑制胃腸道運動；副交感神經(jīng)系統(tǒng)卻使心跳減慢，使血管舒張，因而降低血壓，促進支氣管收縮，增進胃腸道運動，增加胃液、胰液及膽汁等消化液的分泌。交感或副交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮或抑制，足以增強或減弱其所支配臟腑器官的反應，因而也調節(jié)并平衡了機體的活動。當人體受到饑餓、寒冷、缺氧等刺激時，交感神經(jīng)興奮，于是心跳變快、支氣管擴張、呼吸加速、血管收縮、血糖增高、胃腸運動減低，借以應付外來的刺激；當人體恢復平靜時,副交感神經(jīng)系統(tǒng)轉趨興奮，胃腸運動增強、消化液分泌增加、以便加強消化吸收，另一方面心跳及血流轉緩，支氣管收縮，減低了全身的能量的消耗，于是身體的能量獲有贏余，足供儲藏。當大腦興奮或肌肉運動時，交感神經(jīng)的活動占優(yōu)勢；大腦進入抑制，或肌肉運動減少時，副交感神經(jīng)系統(tǒng)便超過交感神經(jīng)的運動。遠在1921年，Loewi將離體蛙心充滿了生理食鹽液，并以電流刺激迷走神經(jīng)(即第十對腦神經(jīng)，屬副交感神經(jīng)系統(tǒng)〕，心臟的跳動便受到抑制而停止。當生理食鹽水移到另外一個跳動的蛙心內，那蛙心雖未受到電刺激，一經(jīng)遇到移入的鹽液，也停止了跳動。這現(xiàn)象說明當迷走神經(jīng)受到電流刺激時，分泌出一種物質，能抑制心臟的跳動。其后其他學者證明任何一種副交感神經(jīng)分泌的物質也能對別的副交感神經(jīng)所支配的器官產生反應。既是說，副交感神經(jīng)所支配的器官雖然很多，產生的反應也各有不同，但神經(jīng)分泌的卻是同一物質，后經(jīng)證明為乙酰膽堿(Acetylcholine)。CH3COOCH2CH2N+(CH3)3OH-OHHNH同樣，交感神經(jīng)節(jié)后纖維在興奮時分泌去甲腎上腺素(Norepinephrineornoradrenaline).這樣，乙酰膽堿及去甲腎上腺素分別是兩類不同神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)沖動傳遞媒介，稱為神經(jīng)遞質(Transmitter).近年將釋放乙酰膽堿作神經(jīng)遞質的神經(jīng)稱膽堿神經(jīng)，釋放去甲腎上腺素為遞質的稱腎上腺素神經(jīng)。中樞神經(jīng)也有腎上腺素神經(jīng)與膽堿神經(jīng)，并還有一些其他神經(jīng)纖維。去甲腎上腺素的生物化學去甲腎上腺素在有關神經(jīng)細胞內合成，先從酪氨酸開始，在酪氨酸羥化酶催化下，環(huán)上氧化為多巴，即3-4二羥基苯丙氨酸，后者在芳香氨基酸脫竣酶催化下脫去竣基，成為多巴

胺。這兩步反應在細胞漿內進行，有關的酶也存在于細胞漿內。生成的多巴胺進入顆粒體內,經(jīng)多巴胺羥化酶催化、側鏈氧化而產生去甲腎上腺素。顆粒體選擇性的攝取多巴胺進入體內，使物質不致代謝破壞。去甲腎上腺素在腎上腺組織內還可經(jīng)苯乙醇胺甲基轉移酶(PNMT)的催化，氨基上甲基化，生成腎上腺素，但在交感神經(jīng)末梢，去甲腎上腺素似為最終產物。去甲腎上腺素合成以后，便儲存于神經(jīng)末梢顆粒體內。在交感神經(jīng)沖動時，便釋放去甲腎上腺素作為傳遞神經(jīng)沖動的介質。釋放的形式為囊泡與細胞膜融合，膜壁開放，乃將囊泡內去甲腎上腺素直接排至細胞以外，這過程稱為胞裂外排(Exocytosis)。在交感神經(jīng)支配的組織，去甲腎上腺素還可通過重攝取重儲存，以便再度利用。因神經(jīng)沖動而釋放的遞質去甲腎上腺素，可與突觸后的效應受體作用，從而產生各種效應。因之，改變或干擾神經(jīng)遞質儲存或釋放的藥物，自將影響交感神經(jīng)的效應。利血平(reserpine)可將組織內去甲腎上腺素大量釋放，釋放的不是游離的遞質。而是經(jīng)代謝破壞的產物，因而不再有足夠遞質與效應受體作用，從而產生降低血壓的作用。去甲腎上腺素在神經(jīng)末梢的攝取，可為許多藥物所阻斷?？煽ㄒ蛞种粕窠?jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，去甲腎上腺素一經(jīng)釋放，大部分被重新攝入神經(jīng)元，小部分代謝破壞，因此重攝取是一種失活途徑?？煽ㄒ蚴惯@一失活途徑受阻，于是去甲腎上腺素產生的效應便可延長。來帕明(又稱丙咪嗪，imipramine),阿米替林(amitriptyline)等也抑制其重攝取，因而延長游離的去甲腎上腺素的存留時間。一些與去甲腎上腺素結構相近的化合物，也能被攝取而儲存在神經(jīng)末梢，當神經(jīng)沖動到達時，也一如神經(jīng)遞質那樣釋放。利血平也可釋放這些化合物，這類化合物稱為偽遞質(falsetransmitter),如a—甲基去甲腎上腺素，間羥胺(metaraminol),酚乙酉I胺(octopamine)等a-甲基去甲腎上腺素間羥胺2酚乙醇胺a-甲基去甲腎上腺素間羥胺2酚乙醇胺去甲腎上腺素自神經(jīng)末梢釋放以后，大部分重被攝取，又儲存在神經(jīng)末梢，以便繼續(xù)使用，但也有小部分經(jīng)代謝轉化。代謝途徑有二：(1〕經(jīng)兒茶酚胺氧甲基轉移酶(COMT)的催化而將間位的羥基轉化為甲醛；(2)經(jīng)單胺氧化酶(MAO)的催化而脫胺氧化。轉化后生物活性劇烈降低。腎上腺素受體按照神經(jīng)藥理學的概念，神經(jīng)遞質釋放以后，先與受體結合。然后產生效應。去甲腎上腺素釋放以后，先與細胞上的受體結合，導致受體發(fā)生構象改變，從而使細胞內產生一系列變化，終于產生可為人們觀察到的典型效應。有些與去甲腎上腺素類似的化合物，也能激動腎上腺素受體，產生與去甲腎上腺素相仿的效應，稱擬交感胺。去甲腎上腺素與受體作用后可產生一系列不同的效應，但不同的擬交感胺產生的這類效應各有強弱不同，有明顯的差異，例如果福林即去氧腎上腺素(Phenylephrine)對血管有強大的收縮作用，對腸平滑肌卻表現(xiàn)為松弛作用。因此，Ahlquist提出一種遞質兩種受體的學說，交感神經(jīng)沖動釋放的遞質只有一種，即去甲腎上腺素，但能與這遞質作用交感神經(jīng)效應受體卻有兩種，即a受體與3受體。遞質與a受體作用主要產生興奮性效應，如血管收縮、子宮平滑肌收縮、瞳孔擴大，但也產生抑制性效應，如腸平滑肌舒張。遞質與3受體作用主要產生抑制性效應，如血管舒張、子宮抑制、支氣管平滑肌舒張，但也產生一種興奮性效應，即心肌興奮。三種兒茶酚胺作用于a受體產生效應的強弱次序為：腎上腺素＞去甲腎上腺素＞異丙腎上腺素；作用于3受體產生的效應強弱次序為：異丙腎上腺素＞腎上腺素＞去甲腎上腺素，其中腎上腺素對兩種受體都有強大的作用。有些抗腎上腺素藥如麥角生物堿、雙節(jié)胺(dibenamine)、哌羅克生(piperoxan)所拮抗,a受體拮抗劑(或稱阻滯劑〕a受體拮抗劑(或稱阻滯劑〕但這類藥物不能拮抗遞質對3受體產生的效應，因而他們是普奈洛爾另一些藥物如普泰洛爾(propranolol)等特異性的拮抗3受體產生的效應，如交感神經(jīng)興奮所產生的支氣管舒張作用可為普奈洛爾所逆轉，變?yōu)槭湛s作用，這收縮作用又可為a受體拮抗劑妥拉口坐咻(tolazoline)所拮抗，這結果證實了兩種受體的存在，其中a受體的效應使支氣管收縮，3受體產生的效應使支氣管舒張。妥拉陛咻拮抗a受體產生支氣管收縮作用，而普奈洛爾拮抗3受體產生支氣管收縮作用。異丙腎上腺素主要作用于3受體，其產生的支氣管舒張作用全部為普泰洛爾所逆轉，而并不能轉變?yōu)槭湛s作用。a與3受體還可進一步分型。3受體興奮產生的效應有多種多樣。以異丙腎上腺素給藥，可導致心率加快，心臟收縮力與收縮速度增加，及增強沖動在心肌的傳導。他還使心臟以外CH2CH2cH20cH3NHCOCH2cH2cH3美托洛爾醋丁洛爾的3受體興奮，導致支氣管、腸、子宮、血管等平滑肌松弛。各種3受體阻滯劑的化學結構不同，拮抗各種效應的作用強弱也各異。因此Lands提出兩種3受體亞型學說：31與慳。對心臟的興奮效應屬31受體效應，對支氣管平滑肌的松弛效應屬32受體效應。腎上腺素的31受體效應與去甲腎上腺素差不多強，而其32受體效應則比去甲腎上腺素強。普奈洛爾同樣拮抗31與慳受體，而美托洛爾(metoprolol)阻斷心臟31受體作用比阻斷32受體作用要

強10倍，因而認為是特異性31受體拮抗劑。醋丁洛爾(acebutolol)也以作用于31受體占優(yōu)。有些3受體阻滯劑不但拮抗異丙腎上腺素等擬交感胺對3受體的興奮作用，本身也能興奮3受體，其作用是部分激動作用，例如口引味洛爾(pindolol)大劑量減慢心率，小劑量也可口引噪洛爾口引噪洛爾加快心率并增強心室收縮。人口服口引喋洛爾后，在仰臥姿勢心率略有加快，但在坐的姿勢如心率本屬較快者，服藥后心率卻減慢。在站立的姿勢或在運動狀態(tài)，不論有無部分激動作用，3受體阻滯藥的減慢心率程度都相似。3受體激動劑可用以舒張支氣管，但異丙腎上腺素對31和慳受體沒有選擇性，哮喘患33受體激動劑可用以舒張支氣管，但異丙腎上腺素對31和慳受體沒有選擇性，哮喘患3沙丁胺酉I(sulbutamol)特布他林(terbutalin)者以氣霧劑給藥，一分鐘內即可舒張支氣管，但興奮心臟的效應成為副作用。特異性32受體激動劑對支氣管作用較強，對心臟作用較輕。1及32受體激Lands原將調節(jié)心臟，分解脂肪和抑制兔小腸功能的受體定為31受體。1及32受體激個新的芳香乙醇胺類3受體激動劑對白色脂肪組織分解顯示選擇性作用，與3動劑不同。1989年又分離出33受體的基因。33受體激動劑可能成為治療肥胖、糖尿病、高脂血癥的治療藥物。BRL37344對分解脂肪最有效。BRL35135BRL37344BRL35135BRL37344去甲腎上腺素的釋放有著反饋抑制作用，當遞質的濃度過高時，神經(jīng)沖動時遞質的釋放會減少，因為去甲腎上腺素作用突觸前神經(jīng)末梢的受體部位，以抑制其本身的進一步釋放。對藥物的親和力試驗闡明這受體屬a受體性質，但又與突觸后產生效應的a受體不同，乃將a受體分為al和a2兩種亞型，al受體是突觸后效應受體，a2是突觸前自身調節(jié)受體。a2受體激動劑與a2受體作用時抑制去甲腎上腺素的釋放，拮抗劑與它作用時促進去甲腎上腺素的釋放。早年發(fā)展的抗腎上腺素藥酚妥拉明(phentolamine)與酚芳明(phenoxybenzamine)是a受體阻滯藥。a受體的效應包括收縮血管與升高血壓，因而設想這類阻滯藥可用以降低血壓，試驗結果降壓時間很短促，不宜臨床應用，因為這類藥物對a1受體和a2受體沒有選擇性，都有阻滯作用，對抗a1受體雖能降低血壓，對抗a2受體又同時促使去甲腎上腺素釋放，釋放的去甲腎上腺素對交感神經(jīng)的興奮作用足以升高血壓，抵銷了藥物對a1受體的拮抗作用產生的降壓效應。酚妥拉明酚芳明其后，開發(fā)了只拮抗a1受體，不拮抗a2受體的選擇性阻滯劑哌口坐嗪(prazosin),不會促進去甲腎上腺素的釋放，適宜于臨床用以治療高血壓患者。以后又出現(xiàn)了一系列類似藥物如特拉口坐嗪(terazosin),阿夫口坐嗪(alfuzosin)等，也有降壓作用。近年發(fā)現(xiàn)a1受體還可進一步區(qū)分為a1a、a”、a〔c三種subtype。前列腺增生癥(BDH)

是常見的老年癥，發(fā)病率極高，常導致患者排尿困難、殘尿、尿急、尿頻、夜尿等。前列腺基質的大量平滑肌細胞受交感神經(jīng)支配，神經(jīng)興奮使這類平滑肌收縮，致使下尿道阻力增加，從而排尿困難。近年鑒定前列腺平滑肌的受體屬aia受體。曾使用哌陛嗪、特拉陛嗪這類藥物治療，這類藥物對al和a2受體雖有選擇性，但對aia、aib、aid受體沒有選擇性，在緩解前列腺增生的同時，因可產生體位性低血壓、疲憊、困倦、性功能障礙等副作用。Tamaulosin對下尿道的選擇性超過動脈血壓10倍，從而暈厥、眩暈、體位性低血壓等心血管系統(tǒng)作用可減輕。膽堿受體乙酰膽堿是副交感神經(jīng)的遞質，凡產生與乙酰膽堿類似效應的藥物稱擬膽堿藥，如：膽堿神經(jīng)興奮產生縮小瞳孔的效應。毛果蕓香堿（匹魯卡品pilocarpine）是擬膽堿藥,有相似作用。和乙酰膽堿受體拮抗的藥物稱抗膽堿藥。阿托品有散瞳作用。HCH+3CHHCH+3CH2N(CH3)3OH「。8HH毒草堿muscarin「V煙堿nicotine膽堿受體分M-受體和N-受體兩種亞型。乙酰膽堿代謝轉化時經(jīng)膽堿脂酶的催化而水解:膽堿脂酶抑制劑延緩乙酰膽堿的水解運動神經(jīng)自神經(jīng)纖維傳遞沖動到骨骼肌或平滑肌也通過釋放乙酰膽堿，重癥肌無力是15—35歲，女性比男性多,由于體內產生自身抗體，占去膽堿神經(jīng)受體，神經(jīng)興奮時釋放的乙酰膽堿沒有足夠游離受體15—35歲，女性比男性多,往往上樓都覺男性起病也較遲。最突出的癥狀為患肌在重復活動不長時間后迅速疲乏無力,往往上樓都覺得困難，經(jīng)休息后肌力有不等程度的恢復，因而患者常晨起較好，入晚趨重，起病大多緩慢,受累肌肉因人而異，同一患者也因時而異，臨床上眼肌無力較普遍，眼瞼下垂、閉目無力。與呼吸運動密切相關的延髓肌、呼吸肌進行性無力，嚴重影響呼吸機能。用新斯的明、口比咤斯的明等抗膽堿酯酶藥，可使肌力暫時得到改善。老年性和早老性癡呆是進行性退化性疾病。是以進行性認知障礙和記憶性能力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行性退化疾病。主要病理變化包括腦內發(fā)生老年斑，神經(jīng)纖維纏結和選擇性神經(jīng)元及突觸丟失。腦內產生3-淀粉樣蛋白導致神經(jīng)纖維纏結。1980年德國醫(yī)生Alzheimer鑒定這疾病，因而世稱Alzheimersdisease?；颊咭话阍?5歲左右開始出現(xiàn)這疾病，個別的在45歲之后即出現(xiàn)癥狀。65歲以上人群患病率5%,85歲以上15%。最初癥狀似為出神，心不在焉，多次找不到常用的物件，說不出熟人的名字，從明顯的健忘癥狀，到定向力障礙，辨別周圍環(huán)境有困難，部分喪失語言能力，習性也發(fā)生變化，有極端壓抑和反常情緒，無緣無故懷疑、恐懼，以后發(fā)展至不會走路，失去讀、寫、語言能力，最后完全喪失腦機能呈癡呆，往往由于食物入肺而致肺炎死亡。本病的病理組織改變主要在腦區(qū)，包括皮層、海馬、白質等萎縮，多種神經(jīng)元尤其膽堿神經(jīng)元變性，膽堿乙酰轉移酶水平降低。尸檢患者腦內含有大量淀粉蛋白沉積形成老年斑，并發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維相纏繞。M-膽堿受體激動劑能緩減癥狀，但能通過血腦屏障的膽堿酯酶抑制劑更為有效。amiridineN-CH2camiridineN-CH2c6H5上海藥物所從中藥石杉分離出新的石松生物堿，稱石杉堿甲?？筛纳评夏耆擞洃洠瑢lzheimer病患者能增加記憶和認知行為。多巴胺受體過去認為多巴胺是去甲腎上腺素生物合成的中間體，其后瑞典Carlsson首先提出多巴胺是腦內獨立存在的神經(jīng)遞質，現(xiàn)在知道多巴胺神經(jīng)的功能對于維持人體正常的精神活動和機體調控運動起著重要作用。多巴胺神經(jīng)的功能包括調節(jié)情緒與感情，控制運動識別等功能，還分泌催乳素，對于視覺、心血管、腎臟及胃腸道功能也有影響。多巴胺神經(jīng)受體還分為D1,D2,D3,D4,D5五種亞型，其中D1和D5受體歸結為D1樣受體，D2、D3、D4受體歸結為D2樣受體。多巴胺神經(jīng)調控失?？沙霈F(xiàn)震顫麻痹癥與精神病。震顫麻痹癥又稱帕金森癥(parkinson'sdisease),是中樞神經(jīng)變性疾病，始發(fā)于50—60歲時，男多于女，起病緩慢，逐漸進展，以震顫肌強直及運動減少為主要癥狀，典型的震顫為靜止型震顫，肢體處于靜止狀態(tài)時出現(xiàn)，隨意運動時可減輕或暫時停止。疾病進入晚期時，震顫變?yōu)榻?jīng)常化，即使隨意運動時也不減輕，情緒激動時震顫加重，睡眠時停止。下頜、唇、舌、頭部一般最晚波及。強直由于肌張力增高，多由一側小肢近端開始，漸及遠端、對側和身體，面肌強直，使表情動作和眨目減少，成為“面具臉”O(jiān)表情動作和眨目減少，成為“面具臉”O(jiān)頸肌和軀干肌強直，形成屈曲狀態(tài)，頭部前傾、軀干俯屈、上肢曲肘、前臂內收、伸腕、下肢屈膝、屈懿、旋頸和轉體運動緩慢，手足姿勢特殊，指間關節(jié)直。由于肌強直加上姿勢反射障礙可引起運動障礙，動作緩慢，尤以始動為甚，寫字彎彎曲曲，越寫越小，步態(tài)障礙突出，步伐變小，起步困難，邁步即以極小步伐前沖，越走越快，不能及時停步和轉彎。由于強直和運動減少，日常生活難以自理，坐下便難以起立，睡眠難以翻身、穿衣、脫鞋、洗臉、刷牙都有困難。咽肌運動障礙使唾液難以咽下，造成大量流涎。生物氧化經(jīng)常產生自由基，谷胱甘肽是針對腦內自由基的重要保護機制，可使代謝中產生的H2O2解毒成H2O。谷胱甘肽減少則H2O2增多，在Fe2+作用下可生成毒性更強的自由基，從而破壞生物膜。經(jīng)發(fā)現(xiàn)吸毒者因吸進雜質1—甲基—4—苯基—1,2,5,6—四氧口比咤(MPTP)而產生類似震顫麻痹癥狀，這物質經(jīng)單胺B氧化酶氧化為季胺結構的1—甲基—4-苯基口比咤(MPPT),可為黑質細胞神經(jīng)攝入神經(jīng)元內，使黑質紋狀體通路受損，從而產生癥狀。酪氨酸羥化酶減少或活性降低，造成紋狀體多巴胺明顯減少，于是患者中腦黑質神經(jīng)元及其通路退化。針對這原因，應用左旋多巴給藥。氨基酸能通過主動轉運透過血腦屏障，再經(jīng)脫竣酶作用而轉變?yōu)槎喟桶?。左旋多巴能?0-60%患者的強直、運動遲緩和震顫等癥狀明顯改善?？墒?，口服左旋多巴只有1%藥物滲入腦內，大部分在進入腦內以前在外周脫竣生成多巴胺，大量多巴胺在外周使80%患者產生惡心、嘔吐等胃腸道副作用，10%患者出現(xiàn)心律失常，25%患者出現(xiàn)體位性低血壓。校正的一種方法為與脫竣酶抑制劑合用，這抑制劑不使?jié)B入腦內，只能在外周產生脫竣作用。常用的抑制劑如卡比多巴(carbidopa)或芳絲腫(benserazide).左旋多巴在進入腦內以前，還可大量在外周經(jīng)O—甲基轉移酶催化，成為3—O—甲氧

基化合物。左旋多巴的半衰期只有1小時，O—甲基代謝的產物的半衰期為15小時，要使更多的多巴進入腦內，便需進一步抑制外周的O—甲基轉移酶，以便提高藥效，減輕副作用，下列藥物經(jīng)廣泛臨床試驗，可延長多巴半衰期，使腦內多巴的水平穩(wěn)定。多巴胺又可經(jīng)單胺氧化酶的催化而脫氨代謝，失去活性。下列化合物為非可逆單胺氧司米吉蘭(selegiline)ClCONHCH2cH司米吉蘭(selegiline)ClCONHCH2cH2NH2拉扎貝胺(lazabemide)化酶B抑制劑。MAOB主要作用在紋狀體的多巴胺。司來吉蘭（商標名Deprenyl）可延緩神經(jīng)元的死亡?；颊哂米笮喟童熜П局饾u減弱，加用司來吉蘭后可改善。左旋多巴以外的多巴胺神經(jīng)激動劑的半衰期比左旋多巴更長，治療晚期震顫麻痹癥患者有重要作用。一些麥角生物堿是多巴胺受體作用物質，其中澳隱亭（bromocryptine）對D1受體產生拮抗作用，對D2受體產生激動作用。培高利特（pergolide,用甲磺酸鹽）對D1和D2受體都有激動作用，對震顫麻痹癥患者可HH，強直和步態(tài)失調等癥，強直和步態(tài)失調等癥與左旋多巴聯(lián)用治療，其作用比澳隱亭更強更持久，患者的運動遲緩狀可改善，但對睡眠障礙無效。后麥角林(carbergoline)的作用時間長，每天只需服藥一次，它激動D3受體。非麥角生物堿的多巴胺激動劑的副作用少，其中羅匹尼羅(ropinirole)是D2受體激動劑，也激動D3受體，可單獨使用，也可與左旋多巴聯(lián)用，以減少后者劑量，用以治療難治性患者，對年輕患者的早期療效與左旋多巴相仿，耐受性較好。Pramibexole也激動D3受體。精神分裂癥指思維、情感和行為分裂、互不協(xié)調?；颊呗?lián)想散漫，情感淡漠，言行怪異，脫離現(xiàn)實，但否認自己有病。精神分裂癥的特征為幻聽、幻視、幻覺，常誤聽有人喚他名字，鳥鳴以為鳥對他講話，鐘的滴答聲以為在罵他。看到天上云彩以為人物漂游，還有的經(jīng)常覺得看到自己，稱自窺癥。過去治療精神病采用電休克或胰島素低血糖療法，將患者進入昏迷狀態(tài)，近年發(fā)現(xiàn)某些藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯鎮(zhèn)靜作用，但過度劑量并不引人昏迷，對精神病改善癥狀，稱安定藥(tranquillizer).最早發(fā)現(xiàn)抗組胺藥有鎮(zhèn)靜作用，但并不引起催眠麻醉作用。將抗組胺N(CH3)2異丙嗪氯丙嗪藥異丙嗪(promethazine,商標名非那更phenergan)的側鏈CH2CHCH3改換為CH2CH2CH2,成為丙嗪，抗組胺作用減弱，安定作用增強，可用于治療狂噪病、酒精中毒、藥癮等。在環(huán)上第二位以氯取代，成為氯丙嗪，脂溶性增高，中樞作用更顯著，成為第一個治療精神病藥物，能減少患者的幻想、幻覺，降低激動興奮，雖產生嗜眠、倦怠，但意識清楚，還能止吐、治療酒精中毒。在應用氯丙嗪的基礎上，探索類似新藥，先后發(fā)展了硫利達嗪(thioridazine),氟奮乃靜(fluphenazine),替沃暖咤(thiothixeneortiotixene),氟哌咤醇(haloperidol)等藥物。應用安定藥物雖可使部分患者的癥狀緩解，但仍遺留許多問題。精神分裂癥可分為陽性癥狀和陰性癥狀兩大類：陽性癥狀：是指正常功能的夸大和歪曲，如幻覺，妄想，思維形式障礙，反復的離奇彳丁為等。陰性癥狀：指正常功能的減弱或喪失，如思維言語貧乏，許多藥物在生理酸堿度可電離。帶有氨基(如多巴胺)或月瓜基(如西咪替丁)可與質子結合而成陰離子，可與受體或酶蛋白中的谷氨酸，天冬氨酸的竣基產生靜電結合。消炎鎮(zhèn)痛藥蔡普生(naproxan)在生理環(huán)境可電離為帶負電的?；?，可與受體蛋白中的賴氨酸或精氨酸等質子化的陽離子產生靜電作用?；撬帷喕撬?、瞬酸、磺酰胺等也可電離為陰離子。血管緊張素n受體拮抗劑氯沙坦分子中帶有四氮嚏基，也可電離去質子后成為陰離子°在安定藥氯氮卓(chlordiazepoxide)分子中，氧與氮生成配價鍵，氮的電子向氧移動,ClNHCHClNHCH使分子極化。一個基團如帶有數(shù)個電負性原子，整個基團可視作為有拉電子能力的電負性基團，如CC13、CF3、NO2、CN、COR、COOR、SO2R、OR、SR.藥物分子中某一原子如與幾個拉電子基團相連，其電荷密度勢將有較大降低，可視其為藥物的正電中心。正電中心與受體的負電部位將有較強吸引力，表現(xiàn)為較強藥理作用。例如：在口比咯環(huán)系中，6兀電子體系由每個碳原子供獻1個P電子及氮的一對孤對電子組成，于是氮的電荷密度比碳更低，使氮不能與質子結合為鹽，并且N-H的鍵級較低，因而氫1—OH易于電離，使口比咯成為陰離子，與苯酚的OH電離相似。6-OH-DPAT是多巴胺受體激動劑，將酚羥基改造為口比咯環(huán)，仍有多巴胺受體激動作用。拉貝洛爾有降低血壓作用，將苯環(huán)上的羥基改換為口比咯環(huán)，口服給藥的降壓作用甚至比拉貝洛爾更強。拉貝洛爾共軻效應共軻效應有時可影響藥物的藥理效應。兒蔡酚胺的代謝途徑之一為第3位羥基甲基化，由兒泰酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)所催化。如在苯環(huán)上引進氟取代，氟的共軻效應是+M,使其鄰位與對位碳原子的電荷密度增高，間位碳原子的電荷密度降低。在5-氟去甲腎上腺素，環(huán)上第1與第3位碳原子在氟原子的間位，電荷密度較低，第3位C原子便向羥基的O拉引電子，促使C-O鍵結合得

更緊密，于是O-H鍵趨于松馳，因此氫就易于離解，缺電子的甲基便乘虛進攻酚陰離子更緊密，于是而將其甲基化。因此，5-氟多巴代謝甲基化速率為多巴的10倍，5-氟去甲腎上腺素代謝甲基化速率為去甲腎上腺素的14倍，5-氟多巴胺為多巴胺的20倍。5—氟去甲腎上腺素6—氟去甲腎上腺素如果氟取代在第6位，3位羥基在氟的對位，氟的共軻效應使第3位碳原子的電荷密度增高，它就不向氧拉電子，氧就轉而與氫結合得更緊密，氧就不易解離去，COMT的甲基化作用乃趨于緩慢。6-氟甲多巴及其月^竣產生的6—氟a—甲基多巴胺代謝甲基化很緩慢，以自發(fā)性高血壓大鼠試驗，有持久的降壓作用。氫鍵氫鍵是生物活性分子與受體的常見結合方法，甚至核酸與蛋白質所以維持一定的構象，也有賴于氫鍵作用。藥物與受體氫鍵作用的強弱，勢將影響兩者的親和性，因而也影I的一個酰胺的響其藥理作用。血管緊張素轉化酶的催化作用促使血管緊張素I水解脫去短端的2I的一個酰胺的酸，轉變?yōu)橛惺湛s血管與升高血壓作用的血管緊張素H。底物血管緊張素CO基與酶的鋅離子作用，另一個酰胺的CO基是氫鍵的接受體，與酶上的活性氫形成氫鍵，而帶有負電荷的竣基與酶上的正電荷部位產生靜電作用。多肽藥物替普羅肽（teprotide）以及常用的降壓藥卡托普利分子中也有相似基團可與酶上相應部位作用，從而，藥物與酶有親和力。Znh+OROR19一底物（血管緊張素I片段）抑制劑（替普羅月t底物（血管緊張素I片段）抑制劑（替普羅月t片段）OROr1O-C_CH2_CH_C_NH-CH-C=O

R2OR1OiiiIiH-S-CH2-CH-C-NH-CH-C=o抑制劑(卡托普利)如改變卡托普利結構，倘不影響與酶的氫鍵作用，例如將酰胺官能團變換為酯或酮，氧原子仍保持較高負電荷，仍可與酶上的活性氫形成穩(wěn)定的氫鍵，因而對血管緊張素轉化酶仍有較強抑制作用?？墒?，如將這酰胺基改換為烷燒或烯燒，不再是有電荷密度較高的原子作為氫鍵接收體，與轉化酶的親和力便大為減弱。從下列一系列化合物的50%抑制酶所需濃度(I50),可見構效關系有賴于氫鍵接收體的電荷密度。某些腦區(qū)積蓄過多鐵質可引起神經(jīng)退化，誘發(fā)震顫麻痹癥(帕金森癥)等疾病。去鐵毗酮(desferriprone,CP20)可與鐵離子生成穩(wěn)定的螯合物，從而排去過多的鐵。去鐵口比酮分子中相鄰的羥基與默基形成氫鍵。因而也可與金屬離子生成螯合物。CH3ICHCH3ICH3氫鍵接收體可與金屬離子產生配位化合物。例如8-羥唾咻可與鐵離子生成五員環(huán)螯合物。這樣，8-羥唾咻可奪去細菌酶系統(tǒng)中的鐵離子，從而有抑菌作用。電荷轉移復合苯基、雜環(huán)基、厥基等共軻體系中，電子是離域的(delocalized),因而易于流動，可造成分子中一側帶有部分負電荷，一側帶有部分正電荷。帶有部分正電荷的一側可能與受體帶有部分負電荷的一側產生親和力，即形成兀鍵，抗精神病藥物如舒必利(sulpiride),氟哌咤醇(haloperidole)、匹莫齊特(pimozide)、嗎苛酮(molindone)等帶有至少2個共軻基團，如氟哌咤醇帶有厥基與苯基，舒必利帶有酰胺基與苯基，嗎苛酮帶有此咯基與默基,匹莫齊特帶有2個苯基。這些藥物可能與受體上相同部位結合，生成電荷轉移復合物，因而這些藥物多屬多巴胺D2受體拮抗劑，表現(xiàn)為相似的藥理作用。舒必利氟哌咤醇嗎苛酮匹莫齊特電荷密度的計算用分子軌道方法可計算分子內各原子的電荷密度。分子內電荷密度分布可提示其與受體的作用點。早年合成了許多喋吟的類似化合物作為抗癌藥物。過了若干年后總結這類化合物構效關系時計算分子內的電荷密度，發(fā)現(xiàn)分子的第8位氮的電荷密度對化合物的生物作用有很大影響，因為這位置是與核糖結合的部位。天然喋吟堿的N9的電荷密度在?，有抗癌作用化合物的N9在?，與天然喋吟堿相近。反之，與天然喋吟堿差異較大的化合物沒有抗癌作用。腺喋吟鳥喋吟6-羥喋吟在磺胺藥物中，SO2的O從S拉電子，N也是電負性原子，這樣O的凈電荷(兀電子)是負的，而N是正的。如果磺酰胺的氨基引入芳基取代，例如苯基，氮上的孤對電子也與苯的兀電子生成大兀鍵，電子流向苯環(huán)，N更缺電子。如以口比咤基取代，則由于口比咤氮的拉電子作用，使磺酰胺氮更加缺電子。如以喀咤基取代，環(huán)上有兩個電負性氮，N的電荷密度更低。抑菌作用隨著N的部分正電荷而增加。電子等排體外層電子數(shù)目相同的原子或基團稱為電子等排體(isostere)。周期表中同族元素如0、S、Se以及F、Cl、Br等是電子等排體，有些原子或基團如F、OH、NH2、CH3等。組成

各原子的外層電子總和相等，也屬電子等排體。此外，電性與立體性質相仿的基團如COO各原子的外層電子總和相等，也屬電子等排體。此外，電性與立體性質相仿的基團如COO一和SO2NH;SO2和Cl;環(huán)內的CH=CH和S等，也可看作生物電子等排體(Bioisostericgroups)。電子等排體既有相同的電性，便也有相近的理化性質與藥理性質。頭抱曝吩(cefalothin)和頭抱克洛(cefaclor)都是半合成頭抱菌素類藥物。將其分子內六元環(huán)內的硫原子改換為次甲基，成為卡抱曝吩(carbocefalothin)與洛伐卡貝(loracarbef),仍保持抗菌活性。硫的外層電子有6個，次甲基中碳的外層電子為4,兩個氫各為1,總和為6,因而為電子等排體。兩類化合物均有抗菌活性。并且，環(huán)內的硫易于代謝轉化而失活，次甲基比硫更穩(wěn)定。同樣，抗心律失常藥普魯卡因胺(procainamide)與其電子等排類似物，NH2與C2H5O,C=O與C=NH都是電子等排體，兩化合物的抗心律失常治療指數(shù)相近。普魯卡因胺電子等排類似物毛果蕓香堿(pilocarpine)是膽堿神經(jīng)M受體激動劑，局部給藥可將青光眼患者的眼壓降低，但因其為甲酸內酯結構，很易代謝水解，作用持續(xù)時間僅有3小時，每天必須給藥好幾次，將環(huán)上的CH改為電子等排體N,成為氨甲酸內酯結構，比甲酸內酯更為穩(wěn)定，從而作用延長，而降低眼壓作用仍能保持。毛果蕓香堿電子等排體腺喋吟或次黃喋吟的NH2或OH換成電子等排的SH,成為6-疏基口K吟，成為拮抗物質，從而有抗癌作用。丙嗪類藥物如氯丙嗪有安定作用，環(huán)內的S改換成電子等排體CH=CH,成為普羅替林(protriptyline),便呈現(xiàn)抗抑郁作用。腺喋吟次黃喋吟6-疏基喋吟丙嗪普羅替林丙嗪軟硬酸堿

酸堿除了用強、弱衡量外，還可用軟、硬來表示。硬酸的原子半徑較小，原子核的有效電荷較高，不易極化，外層電子不易激發(fā)，電子與原子核的結合較緊密，但也有空軌道可資利用。它們與堿結合時，堿的電子可躍遷在其空軌道上。H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+等符合硬酸。軟酸的原子半徑較大，原子核的正電荷值較低，外層電子較易激發(fā)，價電子易于變形。RS+、Br2等可列作軟酸。硬堿不易極化，軟堿易于極化。給電子的原子的電負性較低，易于氧化而移去電子。這樣，胺，醇，醍，CH3COO-等列為硬堿，硫醇，硫醍等都是軟堿。原子的氧化態(tài)愈高，酸性就愈硬。RSO2+是硬酸，RS+為軟酸，而RSO+的酸性居中。原子量愈高，電負性也愈低，堿性因也愈軟，例如R3P比R3N的堿性軟，「比Br-軟，Br-比Cl-、F-軟。在同周期中，族序愈低愈軟。軟堿至硬堿的程序為CH3-、NH-2、OH-、F-。在這意義下，CO、CH2=CH2、C6H6等都是軟堿。硬酸和硬堿可生成穩(wěn)定的復合物，常以離子鍵結合；軟酸與軟堿也可生成穩(wěn)定的復合物，常為共價鍵結合；而軟酸與硬堿或硬酸與軟堿間的結合卻不穩(wěn)固。這現(xiàn)象可解釋一些藥物的作用。膽堿酯酶的活性部位包括有絲氨酸的羥基，后者是典型的硬堿。乙酸的硬度較低，與羥基的結合不牢，因而乙酰膽堿經(jīng)膽堿酯酶作用而水解后，乙酸迅即脫離酶的活性表面。反之，磷酸比乙酸更硬，與羥基結合更為穩(wěn)定，磷酸基脫離羥基的速率比乙酸慢105~106倍，有機磷酸酯因而是強效膽堿酯酶抑制劑。鉗離子是軟酸，DNA的堿基是軟堿，兩者易于穩(wěn)定地結合，因之順鉗是有效的抗癌藥物，銬、金、鈦化合物也有抗癌作用。與鉗的外層電子數(shù)相近的其他一些金屬離子都是硬酸，與堿基結合力不強，就不能代替鉗成為抗癌藥物。雖然NH2、OH、SH都是電子等排體，N與O的孤對電子可與活潑氫生成氫鍵，而S的電子云的體積較大，不能生成穩(wěn)定的氫鍵，因而SHS的電子云的體積較大，不能生成穩(wěn)定的氫鍵，因而SH比OH或NH2有較高親脂性。機體許多酶蛋白帶有SH基，在生命活動中起有重要作用。SH是軟堿。酶等許多重要物質帶有微量金屬，如血紅蛋白有鐵，單胺氧化酶有銅，硝酸還原酶有鋁，厥肽酶有鋅，維生素B12有鉆，這些金屬離子都是硬酸，不會干擾SH的功能。反之，軟酸如Ag+、As3+、Hg2+等都可與SH基生成穩(wěn)定復合物，就有很高毒性。四環(huán)素類抗生素與Al、Ca等離子可生成穩(wěn)定復合物，因而妨礙抗生素的抑菌作用。OC2H5OHOH00HoOC2H5CONH2OHOH00HoOC2H5四環(huán)素四環(huán)素對硫磷parathion第六節(jié)立體效應旋光異構體不少藥物有很高立體特異性，只有一種光學異構體有生物活性，對映體沒有活性，或只有很低活性。對映體中作用較強異構體稱強效體(eutomer),較弱者稱弱效體(distomer)。兩者作用效能之比稱對映體效應比(eudismicratio),簡稱ER,其對數(shù)稱對映體效應指數(shù)(eudismicindex,EI)a.藥物的手性中心是與受體結合的部位：在所帶某一原子或基團在空間指向不同，只有種異構體可與受體吻合，其對映體不能完全吻合，于是與受體親和力不強，活性便較弱。在去甲腎上腺素分子中，側鏈所帶羥基的碳原子是手性中心。D-(-)-異構體興奮交感神經(jīng)的作用比L-(+)—異構體的作用強得多。同樣，在腎上腺素或異丙腎上腺素，在旋體的活性比右旋體高出50倍以上。右旋體的擬交感作用，只與不帶羥基的多巴胺或伊平寧(epinine)的作用相似。這些例子說明在前述化合物中，D-(-)-異構體的羥基可能以氫鍵的方式與受體結合，而在右旋體，羥基的取向不同，不能與受體有效地結合，從而減弱了活

性。R=H去甲腎上腺素R=H多巴胺R=CH3腎上腺素R=CH3伊巴寧R=CH(CH3)2異丙腎上腺素普奈洛爾等芳基丙醇胺型腎上腺素神經(jīng)3受體阻斷劑中，左旋體比右旋體的作用強30?300倍。這類藥物雖以消旋體服用，產生降壓等作用實際上由于左旋體。這類藥物的左旋體多為S構型。b.手性中心所帶基團阻擋藥物趨近受體：乙酰膽堿沒有手性中心，如在碳鏈上引進一個甲基取代，成為乙酰3—甲膽堿，就有旋光異構產生。在兩異構體中，S-(+)-異構體的作用較強，而R-(-)-異構體的作用僅為前者1/250。可是，強效體的作用僅與乙酰膽堿相仿，說明取代甲基的引入，并未增強作用，因而甲基并不參與和受體結合。在弱效體中，甲基反而阻擋藥物分子靠近受體，因而使活性劇降。在S-(+)-異構體中，甲基向受體相反方向伸展，不致阻擋與受體結合。3',4'—二羥基諾米芬辛(normifensine)是多巴胺D-1受體激動劑。在其S—異構體分子中，龐大的四氫異唾咻環(huán)背向受體部位，不影響藥物與受體結合，因而有松弛腎血管活性，但在R-異構體中，雜環(huán)向受體方向伸展，阻擋與受體靠近，因而沒有活性?！浮竎J+「c-CH3cOO-C-CH2N(CH3)30HIICH33',4'-二羥諾米芳辛S+(+)-乙酰-B-甲膽堿c.旋光異構體作用相反：有些藥物的兩旋光異構體都與相應受體作用，但一種異構體產生激動作用，而另一異構體產生拮抗作用，兩異構體間還可互相拮抗。在阿樸啡(aporphine)的對映體間，R-(-)-異構體對多巴胺D1和D2受體都有激動作用，S-(+)-異構體有拮抗作用。S-(+)-阿樸啡(拮抗)R-(-)-阿樸啡(激動)R-(-)-11-羥基-10-甲基阿樸啡是5-羥色胺5-HTia受體激動劑，而S-(+)-異構體是5-HTia拮抗劑。在消旋體中，兩對映體的作用互相抵消，因而不呈活性。R-(-)-11-羥基一10—甲基阿樸啡S-(+)-11-羥基一10—甲基阿樸咻(激動)(拮抗)在巴比妥類藥物中，1—甲基一5—苯基一5—丙基巴比妥酸的S-(+)-異構體產生致驚厥作用，可誘發(fā)癲癇，而R-(-)-異構體產生抗驚厥作用，抑制癲癇的發(fā)生。d.旋光異構體作用在不同受體；由于兩者作用在不同受體，便產生不同效應。在嗎啡烷化合物的對映體中，左嗎南(dromoran)有強效鎮(zhèn)痛作用，也有嗎啡樣副作用；而其甲醛即右甲嗎南(romilar)為右旋體，沒有鎮(zhèn)痛作用，卻有鎮(zhèn)咳作用。左嗎南右甲嗎南在下列間氟苯甲酰胺化合物中，3S,4R—構型化合物有明顯擴張血管與降低血壓作用，但3R,4S-異構體卻有抗驚厥作用。(3R,4S)—構型(3S,4R)—構型氯胺酮(ketamine)麻醉藥，也可用于催眠，其特色為起效快，持效短。產生麻醉與催眠作用主要在右旋體，而左旋體無此作用，卻有副作用。分去左旋體可避免副作用。e.有些立體異構體作用在受體的不同亞型：拉貝洛爾(labetalol)初問世時，報告對腎上腺素神經(jīng)“受體和3受體都有拮抗作用，可用于治療重癥高血壓和高血壓危象。其分子中有兩個手性中心，因而有4個立體異構體，各異構體對a和3受體的作用互有差異。SR-異構體主要拮抗a受體，有短暫的降壓作用；RR-異構體拮抗3受體，降壓作用的持效較長；RS-異構體的作用介于前述兩異構體間；而SS-異構體對a受體和3受體的作用都微弱。

臨床應用的是拉貝洛爾4種異構體的混合物，是各異構體共同作用的結果。多巴酚丁胺(dobutamine)增強心肌收縮力，而很少影響心率或血壓，故可用于治療心力衰竭。在其旋光異構體間，左旋體對腎上腺素神經(jīng)“1受體有強大激動作用，對31與32受體只有微弱的激動作用；右旋體對31與32受體有強大激動作用，對a受體沒有激動作用。多巴酚丁胺增強心肌收縮力正是由于興奮31受體的結果。f.手性中心不是與受體結合的部位如果手性中心不與受體直接結合，很可能兩異構體有相仿藥理作用。氯唾的左旋體和右旋體抗瘧活性無大區(qū)別。其他抗瘧藥如甲氟唾(mefloquine)、鹵泛群(halofantrine)、思哌羅林(enpiroline)在體外抗瘧試驗均不顯現(xiàn)立體特異性。氯唾g.對映體有著不同代謝性質伯氨唾(Primaquine)的對映體的抗瘧活性雖無差異，但人的線粒體內的酶將左旋伯氨嗟優(yōu)先代謝為無活性的左旋較基伯氨唾，因而左旋體的毒性較低。(CH2)3(CH2)3NH2CH3OCH3曾造成沙利度胺(thalidomide)俗稱反應停，本有良好的鎮(zhèn)靜作用，但有致畸作用,曾造成數(shù)千例畸胎，在藥物發(fā)展史上是沉痛的教訓。其后研究造成畸胎的機理時，發(fā)現(xiàn)S-(-)異構體的二酰亞胺環(huán)因酶促水解而生成鄰苯二甲酰谷氨酸，后者可滲透胎盤，干擾胎兒的谷氨酸類物質轉變?yōu)槿~酸的生化反應，從而致畸。可是，R-異構體不易與酶結合，因而并不致畸。兩對映體都有鎮(zhèn)靜作用，最初該藥生產時如將旋光異構體分開，本可避免產生畸胎慘禍。沙利度胺鄰苯二甲酰谷氨酸黃曲霉毒素可誘發(fā)肝癌。它在體內還原為黃曲霉醇（alfatoxicol）沙利度胺鄰苯二甲酰谷氨酸黃曲霉毒素可誘發(fā)肝癌。它在體內還原為黃曲霉醇（alfatoxicol）后者比黃曲霉毒素有更強效致變與致癌活性，黃曲霉毒素在哺乳動物體內還原時，產生1S和1R兩種醇異構體。寄生體內的大多數(shù)細菌與真菌或肝臟的線粒體產生1S寄生體內的大多數(shù)細菌與真菌或肝臟的線粒體產生1S醇，但某些微生物可產生1R醇。1R醇的致癌作用遠比1S醇強。幾何異構體幾何異構體間不但理化性質不同，藥理作用也有差異。反式乙烯雌酚有雌激素樣作用,而順式體則無雌激素樣作用，因而在己烯雌酚中順式體只被視作雜質。OHH5c2C=COHC2H5反式己烯雌酚HC=COHOHH5c2C=COHC2H5反式己烯雌酚HC=COHC2H5順式己烯雌酚硫霉素的四員環(huán)上兩氫原子分處環(huán)的兩側，是反式構型具有抑菌作用，相應的順式異構休，其兩氫原子在環(huán)的同側便沒有抗菌作用。消炎止痛藥舒林酸（solindac）的Z—幾何異構體有抗炎作用其芳環(huán)與并環(huán)在雙鍵的同側，但E-異構體不具抗炎活性，兩環(huán)系在雙鍵的異側。Z—舒林酸（抗炎）Z—舒林酸（抗炎）E-舒林酸（無抗炎活性）順鉗（cisplatin）是二價鉗離子的配位化合物，對睪丸、卵巢、宮頸、膀胱、頭與頸等多種癌瘤有治療效用。對與鉗相連結的氨與氯說來是順式異構體，其反式異構體沒有抗癌作用。癌細胞核酸的兩條雙螺旋鏈的堿基以氫鍵相結合，因而其堿基對在同一平面上。順式鉗配位化合物在氯離子離去后，可與堿基對形成穩(wěn)定的交聯(lián)化合物，從而干擾癌細胞核酸復制，因而有抗癌活性。反式化合物不能與這平面構型的堿基對形成穩(wěn)定的交聯(lián)化合物,因而缺乏抗癌活性。管體化合物分子中有4個環(huán)。在多數(shù)化合物中，C/D環(huán)都是反式，A./B環(huán)的順、反式隨化合物各異。膽固醇及其同型化合物中，A/B環(huán)呈反式，稱5a結構，其分子的骨架顯得平展。糞番醇及其同型化合物的A/B環(huán)呈順式，稱53結構，A環(huán)與B環(huán)處較厚。分子形象的不同，必然反映在與其契合的受體結構不同。5“A/B反式5卸B順式藥效基團作用在同一受體的不同藥物，不論是激動劑還是拮抗劑，往往有著相似的結構部分，可能正是與受體結合的相同部位。這部分稱藥效基團(pharmacophore)。青霉素與頭抱菌素類抗生素都因抑制細菌細胞壁的合成，而有抗菌作用。近年發(fā)現(xiàn)一類單環(huán)內酰胺類抗生素(monobactams)如氨曲南(aztreonam),也能抑制細菌合成細胞壁。從這三類抗生素的結構看來，帶有酰胺側鏈的環(huán)丁內酰胺為共同的結構。OII…方米R-C_NH\XSV青霉素類|卜/n-kOCOOH頭抱菌素類單環(huán)內酰胺類頭抱菌素類單環(huán)內酰胺類培高利特(pergolide)是一個麥角生物堿，對多巴月神經(jīng)Di和D2受體有激動作用，因而對震顫麻痹癥有緩解癥狀的效用，這意味著培高利特與多巴胺作用在同一受體。多巴胺培高利特己烯雌酚(diethylstibestril,DES)是雌激素作用樣藥物；4—羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)是雌激素受體拮抗藥；R5020是孕激素類藥，Ru486是抗孕激素類藥，因而可用于計劃生育。在激動劑與拮抗劑間，都有著共同的結構成分。在己烯雌酚和4-羥基他莫昔芬分子是反式幾何構型，順式異構體的結構與藥效結構不同，因而沒有活性。O<^^^R5020RU486西咪替丁(Cimetidine)是組胺H2受體拮抗劑，有抑制胃酸分泌作用，用以治療消化道潰瘍，另一H2受體拮抗劑氨基三氮座化合物從外表看與西咪替丁并無相似之處，但從三維結構看其藥效基團頗為明顯。西咪替丁氨基三氮座化合物構象去甲腎上腺素分子的側鏈上兩碳原子旋轉在各種不同角度時，氨基與芳基成對位交叉式的能量最低，麻黃堿的結構符合這構象。在去甲腎上腺素，O與N相距埃，在麻黃堿為埃；反之，假性麻黃堿為鄰位交叉式，構象不同，意味著與同一受體的契合不利，因此擬