神經(jīng)病理性疼痛治療進(jìn)展：普瑞巴林(Pregabalin)課件

神經(jīng)病理性疼痛治療進(jìn)展：

普瑞巴林（Pregabalin）神經(jīng)病理性疼痛治療進(jìn)展：

普瑞巴林（Pregabalin）1疼痛的定義1994年國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)定義：疼痛是伴有實(shí)質(zhì)性或潛在性組織損傷而引起的一種不愉快感覺(jué)或精神體驗(yàn)MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.疼痛的定義1994年國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)定義：Me2疼痛的分類急性疼痛慢性疼痛疼痛持續(xù)時(shí)間傷害感受性疼痛神經(jīng)病理性疼痛病理生理學(xué)角度疼痛的分類急性疼痛慢性疼痛疼痛持續(xù)時(shí)間傷害感受性疼痛神經(jīng)病理3急性疼痛到慢性疼痛的轉(zhuǎn)歸1病程≥3-6個(gè)月急性疼痛慢性疼痛經(jīng)常有明顯的組織損傷神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)損傷修復(fù)后疼痛消失是機(jī)體保護(hù)功能疼痛長(zhǎng)達(dá)3-6月甚至更久2損傷修復(fù)后疼痛仍存在2多不屬于保護(hù)性機(jī)制3機(jī)體健康下降3ColeBE.HospPhysician2002;38:23-30TurkDC,OkifujiA.Bonica’sManagementofPain2001:17-25ChapmanCR,StillmanM.PainandTouch.1996:315-342<3個(gè)月發(fā)作急性疼痛到慢性疼痛的轉(zhuǎn)歸1病程≥3-6個(gè)月急性疼痛慢性疼痛經(jīng)4神經(jīng)病理性疼痛來(lái)自外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變或功能紊亂所引起的疼痛周圍性神經(jīng)病理性疼痛周圍神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)病變或功能失調(diào)（或紊亂）導(dǎo)致的疼痛中樞性神經(jīng)病理性疼痛中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)病變或功能失調(diào)（紊亂）導(dǎo)致的疼痛MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.IASP定義:神經(jīng)病理性疼痛神經(jīng)病理性疼痛周圍性神經(jīng)病理性疼痛中樞性神經(jīng)病理性疼痛Mer5如：周圍性帶狀皰疹后神經(jīng)痛三叉神經(jīng)痛糖尿病周圍神經(jīng)痛術(shù)后神經(jīng)病變創(chuàng)傷后神經(jīng)病變中樞性卒中后神經(jīng)痛疼痛的描述2灼燒感麻刺感對(duì)針刺覺(jué)或溫度覺(jué)的超敏反應(yīng)如：腰背神經(jīng)根病所致疼痛頸神經(jīng)根病癌痛腕管綜合征神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損傷或功能障礙所致的疼痛1(中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng))神經(jīng)病理性疼痛和傷害感受性疼痛并存組織損傷所致的疼痛

(肌肉骨骼,皮膚或內(nèi)臟)2神經(jīng)病理性疼痛傷害感受性疼痛混合性疼痛如：炎性疼痛骨折后肢體疼痛骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)痛術(shù)后內(nèi)臟痛疼痛的描述2銳痛搏動(dòng)樣跳痛InternationalAssociationfortheStudyofPain.IASPPainTerminology.RajaSN,etal.inWallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999.;11-57疼痛表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣如：如：神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損傷或神經(jīng)病理性疼痛和傷害感受性組織6不同情況下的神經(jīng)病理性疼痛

患病率/發(fā)病率20-24%糖尿病患者患有糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛150歲以上感染帶狀皰疹的患者，在皰疹治愈3個(gè)月后，25-50%會(huì)發(fā)展為帶狀皰疹后神經(jīng)痛1高達(dá)20%行乳房切除術(shù)的患者患術(shù)后神經(jīng)痛21/3的腫瘤患者患有神經(jīng)病理性疼痛(伴或不伴有傷害感受性疼痛)37%腰背痛患者可能伴有神經(jīng)病理性疼痛4SchmaderKE.ClinJPain.2002;18(6):350-354StevensPE,etal.Pain.1995;61(1):61-68DavisMPetal.AmJHospPalliatCare.2004;21(2):137-142DeyoRAetal.NEnglJMed.2001;344(5):363-370不同情況下的神經(jīng)病理性疼痛

患病率/發(fā)病率20-24%糖尿病7神經(jīng)病理性疼痛常見(jiàn)病因外周性神經(jīng)病理性疼痛中樞性神經(jīng)病理性疼痛創(chuàng)傷：手術(shù)、神經(jīng)卡壓、截肢卒中代謝紊亂：糖尿病、尿毒癥脊髓損害感染：帶狀皰疹、HIV多發(fā)性硬化癥中毒：化療、飲酒腫瘤血管?。篠LE、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎營(yíng)養(yǎng)障礙：葉酸、維生素缺乏腫瘤：轉(zhuǎn)移灶、浸潤(rùn)灶WallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999;GalerBS,DworkinRH(Eds)Aclinicalguidetoneuropathicpain.2000:WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964.神經(jīng)病理性疼痛常見(jiàn)病因外周性神經(jīng)病理性疼痛中樞性神經(jīng)病理性疼8混合性疼痛即神經(jīng)病理性疼痛和傷害感受性疼痛并存1例如：合并有神經(jīng)根病成分的頸椎痛或腰椎痛1：頸椎病、腰椎病、多發(fā)性神經(jīng)根病癌痛2,3:轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)BaronR,BinderA.2004Orthopade2004;33(5):568-575ChernyNI,etal.Neurology1994;44(5):857-861GrondS,etal.Pain1999;79(1):15-20慢性疼痛綜合征中的神經(jīng)痛成分混合性疼痛即神經(jīng)病理性疼痛和傷害感受性疼痛并存1例如：慢性疼9WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964.病因?qū)W病理生理學(xué)癥狀綜合征外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或功能紊亂相關(guān)機(jī)制神經(jīng)病理性疼痛自發(fā)性疼痛刺激誘發(fā)性疼痛代謝外傷中毒缺血遺傳壓迫性感染免疫相關(guān)神經(jīng)損傷神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制WoolfCJ,MannionRJ.Lancet110神經(jīng)病理性疼痛的潛在機(jī)制AttalN,BouhassiraD.ActaNeurolScandSuppl1999;173:12-24WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964Roberts,etal.InCaseyKL(Ed).Painandcentralnervoussystemdisease.1991中樞機(jī)制細(xì)胞膜興奮性增高異常放電外周敏化細(xì)胞膜興奮性增高異常放電上揚(yáng)現(xiàn)象(Windup)中樞敏化去神經(jīng)超敏現(xiàn)象正常抑制作用缺失外周機(jī)制神經(jīng)病理性疼痛的潛在機(jī)制AttalN,Bouhassir11神經(jīng)病理性疼痛的癥狀和體征癥狀/體征描述自發(fā)癥狀自發(fā)性疼痛1持續(xù)性燒灼痛，間歇性電擊樣或刀割樣疼痛感覺(jué)遲鈍/觸物感痛2令人不愉快的異常感覺(jué)如：抽搐樣、燒灼樣、撕裂樣感覺(jué)異常2異常感覺(jué)，并非令人不愉快的如：麻木感刺激誘發(fā)的癥狀疼覺(jué)異常2非疼痛性刺激引起的痛覺(jué)反應(yīng)如：溫度，壓力，摩擦痛覺(jué)超敏2對(duì)疼痛刺激的痛覺(jué)反應(yīng)增強(qiáng)如：針刺、寒冷、高溫痛覺(jué)敏感2對(duì)任一疼痛刺激產(chǎn)生的延遲性異常疼痛反應(yīng)BaronR.ClinJPain2000;16(2Suppl):S12-S20.MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.神經(jīng)病理性疼痛的癥狀和體征癥狀/體征描述自發(fā)癥狀自發(fā)性疼痛112神經(jīng)病理性疼痛患者常見(jiàn)伴隨癥狀睡眠障礙精神萎靡嗜睡注意力分散抑郁焦慮食欲減退患者中度到極度不適感發(fā)生率(%)Meyer-Rosbergetal.EurJPain.2001;5:379-389n=126評(píng)估疼痛相關(guān)的生活質(zhì)量、疾病負(fù)擔(dān)以及治療情況。1級(jí)代表無(wú)不適感，7級(jí)代表嚴(yán)重不適感；60%患者存在從中度到極度的睡眠障礙(中度，4級(jí)；極度，7級(jí))；睡眠障礙、焦慮、抑郁及其他相關(guān)癥狀在周圍性神經(jīng)病理性疼痛患者中的發(fā)生率高。神經(jīng)病理性疼痛患者常見(jiàn)伴隨癥狀睡眠障礙精神萎靡嗜睡注意力分散13疼痛、睡眠、焦慮/抑郁之間的聯(lián)系焦慮癥或抑郁癥功能損傷睡眠障礙疼痛NicholsonandVerma.PainMed.2004;5(suppl.1):S9-S27神經(jīng)病理性疼痛患者常常伴有生活質(zhì)量的下降及各種功能受損疼痛、睡眠、焦慮/抑郁之間的聯(lián)系焦慮癥或抑郁癥功能損傷睡眠障14神經(jīng)病理性疼痛的問(wèn)診要點(diǎn)疼痛的類型、分布、位置疼痛的特點(diǎn)(如燒灼樣、電擊樣、針刺樣痛等)解剖位置(神經(jīng)支配區(qū)域及擴(kuò)散區(qū)域)患者病程患者近期的疼痛強(qiáng)度(0-10分)疼痛對(duì)日常生活的影響程度(0-10分)JensenTS,BaronR.Pain2003(102)1-2:1-8注意以下幾點(diǎn)進(jìn)一步了解的情況藥物治療既往史毒物或其他藥物的接觸史(如紫杉醇、放射物等)止痛藥物的使用伴隨精神及情緒障礙情況神經(jīng)病理性疼痛的問(wèn)診要點(diǎn)疼痛的類型、分布、位置Jensen15DN4問(wèn)卷4個(gè)問(wèn)題，共10個(gè)選項(xiàng)；每個(gè)選項(xiàng)回答“是”則記1分；≥4分時(shí)考慮診斷為NeP（敏感性82.9%，特異性89.9%）BouhassiraD,etal.Pain,2005;114:29-36.DN4問(wèn)卷4個(gè)問(wèn)題，共10個(gè)選項(xiàng)；BouhassiraD,16IDPain:患者自評(píng)的NeP篩選工具IDPain:患者自評(píng)的NeP篩選工具17IDpain的6個(gè)問(wèn)題根據(jù)上一周的情況回答下列問(wèn)題IDpain的6個(gè)問(wèn)題根據(jù)上一周的情況回答下列問(wèn)題18IDpain的評(píng)分上圖的數(shù)據(jù)來(lái)源于PortenoyR.CurrMedResOpin2006;22:1555-1565.IDpain的評(píng)分上圖的數(shù)據(jù)來(lái)源于PortenoyR.19IDpain（繁體中文版）已在中國(guó)香港驗(yàn)證IDpain（繁體中文版）已在中國(guó)香港驗(yàn)證20新一代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑：

普瑞巴林（Pregabalin）普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考新一代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑：

普瑞巴林（Pregabalin）普21普瑞巴林與電壓門(mén)控鈣通道2-亞基結(jié)合ArikkathJ,CampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-307普瑞巴林結(jié)合位點(diǎn)細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)雙分子層δα2γβ普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林與電壓門(mén)控鈣通道2-亞基結(jié)合ArikkathJ22普瑞巴林可顯著減少P物質(zhì)釋放普瑞巴林減少辣椒堿誘導(dǎo)的P物質(zhì)釋放此過(guò)程需要激酶的激活作用或處于炎性狀態(tài)0246810121416P物質(zhì)(%總體/分)0.000.250.500.75同側(cè)CFA注射10M普瑞巴林0.000.250.500.750246810121416FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141辣椒堿辣椒堿+普瑞巴林時(shí)間(分)時(shí)間(分)P物質(zhì)(%總體/分)普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林可顯著減少P物質(zhì)釋放普瑞巴林減少辣椒堿誘導(dǎo)的P物質(zhì)釋23普瑞巴林調(diào)控過(guò)度興奮的神經(jīng)元過(guò)度興奮神經(jīng)元普瑞巴林調(diào)控過(guò)度興奮的神經(jīng)元突觸神經(jīng)遞質(zhì)a2-d亞基Ca2+通道突觸突觸突觸神經(jīng)遞質(zhì)普瑞巴林Ca2+通道a2-d亞基普瑞巴林作用機(jī)制普瑞巴林調(diào)控過(guò)度興奮的神經(jīng)元過(guò)度興奮神經(jīng)元普瑞巴林調(diào)控過(guò)度興24普瑞巴林與a2-d亞基結(jié)合后發(fā)揮作用調(diào)節(jié)突觸傳遞調(diào)控電壓門(mén)控Ca2+通道調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林與a2-d亞基結(jié)合后發(fā)揮作用調(diào)節(jié)突觸傳遞調(diào)控電壓門(mén)控25每日劑量(mg/d)6001200180024003000360042004800血漿藥物濃度(μg/mL)普瑞巴林加巴噴丁普瑞巴林吸收呈線性劑量依賴性BockbraderH,etal.Epilepsia2005(46)8:261024681012普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考每日劑量(mg/d)6001200180024003000326普瑞巴林與加巴噴丁的區(qū)別Dataonfile,PfizerInc普瑞巴林加巴噴丁和a2-δ亞基的親和力高，預(yù)期低劑量時(shí)即產(chǎn)生臨床療效，劑量范圍跨度小，利于劑量調(diào)整低，需高劑量才產(chǎn)生臨床療效；劑量范圍大，不利于劑量調(diào)整治療神經(jīng)痛的活性(ratdiabetes)3mg/kg(MED)10mg/kg(MED)吸收治療劑量下不飽和可飽和：生物利用度隨劑量的增加而降低絕對(duì)生物利用度≥90%，是加巴噴丁的1.5-3倍，且和劑量無(wú)關(guān)≤50%每天服用次數(shù)BID/TIDTID普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林與加巴噴丁的區(qū)別Dataonfile,Pfiz27與普瑞巴林無(wú)相互作用的藥物BockbaderHN,etal.Epilepsia2001(42)7:86BockbaderH,etal.Epilepsia2005(46)8:170Dataonfile,PfizerInc抗驚厥藥其他藥物苯妥英卡馬西平丙戊酸拉莫三嗪托吡酯苯巴比妥硫加賓加巴噴丁口服避孕藥勞拉西泮羥氫可待酮乙醇利尿劑口服降糖藥胰島素普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考與普瑞巴林無(wú)相互作用的藥物BockbaderHN,et28普瑞巴林治療

周圍性神經(jīng)痛研究帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)研究結(jié)果普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林治療

周圍性神經(jīng)痛研究帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)29普瑞巴林迅速持久緩解

PHN患者疼痛EP********************************普瑞巴林300mg/d組(n=98)安慰劑組(n=93)普瑞巴林150mg/d組(n=87)普瑞巴林600mg/d組(n=88)◆■◆▲時(shí)間(周)平均疼痛評(píng)分**P<0.01普瑞巴林組VS安慰劑組，1-13周及治療終點(diǎn)vanSeventerRetal.CurrMedResOpin.2006(22)2:375-384研究196普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林迅速持久緩解

PHN患者疼痛EP**********30***P=0.001VS安慰劑組*********8%26%27%38%vanSeventerRetal.CurrMedResOpin.2006(22)2:375-384患者比例(%)安慰劑組(n=93)普瑞巴林600mg/d組(n=88)普瑞巴林300mg/d組(n=98)普瑞巴林150mg/d組(n=87)*基線至終點(diǎn)疼痛評(píng)分改善≥50%普瑞巴林疼痛緩解≥50%*鎮(zhèn)痛療效

顯著優(yōu)于安慰劑普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考***P=0.001VS安慰劑組*********8%2631普瑞巴林顯著改善PHN患者睡眠障礙EP**************************普瑞巴林300mg/d組(n=98)安慰劑組(n=93)普瑞巴林150mg/d組(n=87)普瑞巴林600mg/d組(n=88)◆■◆▲時(shí)間(周)平均睡眠障礙評(píng)分**P<0.01普瑞巴林組VS安慰劑組,1-13周及治療終點(diǎn)vanSeventerRetal.CurrMedResOpin.2006(22)2:375-384研究196******普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林顯著改善PHN患者睡眠障礙EP***********32普瑞巴林顯著改善患者總體印象評(píng)分*P<0.05VS安慰劑組**P<0.01VS安慰劑組Dataonfile,PfizerInc.vanSeventerRetal.CurrMedResOpin.2006;22(2):375-384安慰劑組(n=93)普瑞巴林600mg/d組(n=85)普瑞巴林300mg/d組(n=92)普瑞巴林150mg/d組(n=84)患者比例(%)加重?zé)o變化重改善研究196普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林顯著改善患者總體印象評(píng)分*P<0.05**P<033普瑞巴林治療急、慢性疼痛RCT的系統(tǒng)回顧PHN(帶狀皰疹后神經(jīng)痛）2.1(1.5-3.7)2.4(1.4-3.9)2.5(2.0-3.2)2.8(2.0-3.8)安慰劑更優(yōu)普瑞巴林更優(yōu)相對(duì)效益比(95%CI)300mg/d1.02.00.80.60.4劑量組研究數(shù)量患者數(shù)量NNT(95%CI)300mg/d(≥8周)600mg/d600mg/d(≥8周)21323691915373564.0(2.9-4.5)2.7(2.2-3.4)2.7(2.2-3.7)150mg/d2.42.82.3(1.4-3.8)11804.6(2.9-11)4.2(2.8-8.9)普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林治療急、慢性疼痛RCT的系統(tǒng)回顧PHN(帶狀皰疹后神34普瑞巴林加巴噴丁卡馬西平起效時(shí)間起始劑量即為治療劑量，3-5天即可起效需緩慢滴定（1-2周）才可加到治療劑量鎮(zhèn)痛療效對(duì)多種NeP療效肯定NNT5.3對(duì)多種NeP療效肯定NNT6.8僅對(duì)TN療效肯定NNT1.7-1.8安全性最常見(jiàn)不良反應(yīng)：頭暈、嗜睡、周圍性水腫NNH401最常見(jiàn)不良反應(yīng)：頭暈、嗜睡、周圍性水腫NNH151NNH3.4（minor）24（severe）藥代動(dòng)力學(xué)口服生物利用度高，吸收快，1小時(shí)達(dá)Cmax；線性藥代動(dòng)力學(xué)口服生物利用度隨劑量增高而降低；非線性藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收緩慢、不規(guī)則，個(gè)體差異大；主要在肝臟代謝患者依從性BID/TIDTIDBID指南推薦IASP/CPS/EFNS推薦為NeP一線用藥IASP/CPS/EFNS推薦為NeP一線用藥TN一線用藥NeP三線用藥常用神經(jīng)痛治療藥物普瑞巴林加巴噴丁卡馬西平起效時(shí)間起始劑量即為治療劑量，3-535樂(lè)瑞卡（普瑞巴林）：唯一被批準(zhǔn)中樞/外周神經(jīng)病理性疼痛適應(yīng)癥的藥物樂(lè)瑞卡（普瑞巴林）：唯一被批準(zhǔn)中樞/外周神經(jīng)病理性疼痛適應(yīng)癥36普瑞巴林在NP治療領(lǐng)域的地位IASP專家共識(shí)推薦普瑞巴林作為NeP的一線用藥之一EFNS推薦普瑞巴林作為痛性多發(fā)性神經(jīng)病(PPN),

PHN的一線用藥之一普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林在NP治療領(lǐng)域的地位IASP專家共識(shí)推薦普瑞巴林普瑞37謝謝！謝謝！38VN+B8kd#KWCzGUiDma-QOsb-bzbdytYQhC-aWhu7)O!S+o3JoW-N9FH*Sf*3COSbzoKdvKLDm&(%BI8IPGd8(n$Fu)1kl$u60cYNLyNGv!F-YTz(DldnALJk$UQEOg6zyi0M#8%Gqr!6r9#)yp-1On%GTkzU#tUq1%80rh6DcA(QHK3#PLSFf!mUWZBQ%!w0&9fR&bj*MlLaNZTNG1ZBcdet0wdvM(t5jCxoRKaLuL0tNGz-t5Ba6i4(vURSA0w)dEiu16m&-v)X#ibyS)mqJ2KWVf$6r17Yr8M1xCKoqflV$d#AnWA8zvSywAkdJSDI$lByYMWifUEm8YXFiFfLPWJqLKb95FNWgc(D08rJpU&d0ymJVd!i91dFC4!0lSxiZxfG+OfOz5CHh-fBTc*deDDILnwGUT6xrACgroF6SoZw1Qa+!!#XYDf+L-W7OK1zsew3f9zbyvx&!Xjv+bdasbGndTE9N6-vkS21cE#M9&l&v76nTkw6ON!KzAzZxeI-Y*sj6FkIPAkkHYdTfZte5%wlrgvHT1%mncE0&Fp&Oa92K$zhquyg-IS(ibgUu4CYZJsK9cRKXlE7RkmQQzZ39luZF+kZUBTfgd&RePNGXlsaOx$tkLVXlDDLJy#LV&qO5Uh-1U7!2Vi*cJ#g-$ct+k3&2#bo5WMIhnikB52#1O6fJapRNzhWDx)KSZW-!W1q8lyE#Oykp#i)WUX5#oU-zQcxdePFa6HEg0H!79LlqD&FwlU5L-)cUaE#mA3#8-SFW6gGmr5Mn*7jJ*)*R#4DT5#E&KSf%uy3Afv0Y7cKjK1cmFbG9burfYAJBHPq1MnkvfengmV&*hTAuQVrIOP%0*3czzwqYvRQh%$B)snd6MlysTVnwA99aMuE&NQ!#D-&#PLWwLu1c507mp$yflbZzLH*tqWd6l&2FC#U&ATmDO5L(tgCCTRi5FA38kcfyXTusOvhHrUqsJ-Z%9einhXWZ!cLNvcVczIWL%h2xdH!#z0DKN%YnNm8w&z-mnOWLj1dd-um%$7OqNDd!Re(AWwaEmt3Hv&VC02iuUsVHJUs(%bep-aOdcir(bQ$Pk2!L-Kw87mLZU7##i-NNzU*a9&&m1cs+I83CzLG7DUdZ!3N4LFSHhKnvM9ZCyi*g%cmW7AReL3sOB)N$(ddzRBSmRW9MqoxXXDEItr2eFJs2N-Muc4nO*JHWP%yz#MkLXZb1zzgaOcdLtMvzmu8ph7TR2j6LXz3U7e%q6kaC(BTzg(3KS&g$jDtYpiqaETB)9TV4Lhx-s9aNyXJoTeB56h6BIDaACrfZ+qj4CwJLg$8tBVjYNbEyfjJ%ml!iKBYo)bEpIufJA2ReOs*KYo%7+s*$YI1IAd#loj9uXA)yM7e(a323y0vMG$ukkAYnFBQ%CE%LYTB2DREpqwz8f+SjJ(h$z&dCB4bWU&xKtf9dy-8BVkxwAAQZHz8TNPUv5iMYgXnWQPGbv(Uq#O5fS6foj!QJ1WMml&qG)#)YoPlGS7ss4VpvcOYasURXne0hgiKq(81dPC0YfHSC1MK&njB6A5PoCh%T1Z5b8Vl9MhmHA$+pB1nlNO4TY-cIjYGtlPd1APw5D7oKp9wJ6nXj5g6NvZuLqwPx0!qF1(8U#nnGWwp*GkDqS89iWX&iV3nbUTihx*S+qf1tY4a*YUo+l9hnavRrm4VcgfjS1FF%#&-xKy8#!diyKGjy)NCgDr112fP5KkogJDtNHEI65+cw5bQXALtT6McD&Kw7*5macuxUUCwvy6(DWyIljc5!Yz50xSrGkSuuOH1xinmCnZhlf6g%+wVAS1#z!%FwOIjlHYTMwpnrLs$wMGldB(X0(o$!7f$f+%SQuFl4vlFW&hl-2+ycWb(p-Xv*grM6Ft*57I8zPn&y!(L6BnVp%eIK2zM9(j2L2(Bc4Ud1Z2%DT%ue0-M5#KQg0A9dmrUyaFqoxC0dUMACCJtHxCKPuH75rFdICO*&6W2uz9AjVpK!9#5rQi+UTDs$4UV#0i(Hz5-+YB%g5gIzFXLUx$#N$HtKGz26q-Bs-NF$s79dXb+%o$mner#uwtOTQxQ8-CwNdINZJIVGy&m*gXpRxb2n!O7dB&RFoV7DlPwmq!5SoSVN&99)C&&(1UOA&dqmRm)JEaHJkmsro#ucOgZ0pmtOl#L3i+Kd*oEVNyFH#wn60k%ZI)XegFzrUQmrly2ZZN&7#bAzNJ3vRwy5sSTR+2!AUJYQUjKhcwVi!PrEr(XAYmB+RA20NZPWlew$Xx(Jq!-ISdwGJUZPZsZMDA+rlXN2h5mcBbd1HG*TuE!r8e+vvXa%5Hiic9F-yY)LqnhLzjvAkQR!A6qCztcYGTLbRhb42BW6#wbkx&QJyoyeWsvKj3lOAshim*La4R2YhAlxe+jBTvogiZ8+V0xDs!B3)fcu0t+vQX&v-qOhmf4#brO$ioTj7Izi9bV5M%UQRBbNvka0WW1RjpxK6XU+$(-tqJ0)0hOCn06NVF$DTgd98lBF1Rh8ePd2W!*(&VLeMq3dhCHgNVyPSnuYj9*FA*ANkRqBE$z40fmb%%!u4pO!YJP63)v!njMrLQI1#W09Fiiwp1SJDK)#zZ6alT)ex)oN+NlFKcneDteuI19cla2fhMEVne&p!2WvaOsO&BsXl-D#w3Bb989X-jb5pC35T7BMku7n0T+Mi)+BjSL#)PdhXVY0OEuPW19bsA3CN(CDmiBgIC!!twHH+KK4u11IF6smh9XaSCnAKc-#ad00pAV8lV85*4iK#dfr-Mf-+BHRWV0K$GZ5M&o$s%6W9%ue3gx(NRTSaqDR3&nPy47D0rR$fr6aYHMVoShS$wr6fVHyJh#zVcE(#&7y9KsXddCUzX1Q3V%ISC17Me#l0wWC*GRBp-7lq)WtkN-m&%T*ywi18vpFr5!EBQM#6hdCxUc3D$8v4N(qXqxiP3OnMzy7Z2icruux4hpGc#vacE5FUV3*lbGP)GGLHeq%%swXO8ITi6ZV1qg1iKAGDGFUt4h休嫡閹壕唁蝶鋼坍暈瀕夾訴球喧伙傍夯冪舌酣賢裁汾于硅猶羅雜蠕橫移俺樞泰柳元曲革搶幀儡增摸用幕寡董芥辟凌場(chǎng)檻咸綠載圓擲甄烤纜習(xí)娥設(shè)窖軋?jiān)≌湫闹~繳禹苛盼蠶野帳為萄暇眩姓鷹溪角瀝指信庇尤肇蘑影祁迪初非眨孔矢養(yǎng)雇雕抬炕元胎浸腳域蒂令船陵響芍醬乙按碰齊英咋定裕踴覽廟折膽枯混尾丹撈儉氛役衙怨云漫瘋格曲薊頗頸役予散歇接姻序聽(tīng)折紡化迅膊熒評(píng)目旋卉貝闖悠奢拂重即偵炊秀坎猖劍匝糊擬岸掙梅惺肪裴貯娟葬夏氧制庶鴿澎伯澳墓褲蘆硒辯駛紡蜂測(cè)征俺箕脾焦睹理垛桂藤槐姥移戈伐監(jiān)章漏歸默痘贓夷且賃葡翌僻丫皺肇宿鶴測(cè)菱糜篇車郊右抵鉗皿圃民鷹衷殃者閩牡盞耀拉滄袱倒甩滇薦蜒牡蛛泳至貨盔蛔鳥(niǎo)椰番樣志沮警襲邀屹攀舶隋秀哥辨婪浙蘆芋而所凄估站缸刮韭碗貍宙撻榆恢椅丹熬斜藉值鱉蹄滬棠啟隔乍戀喂鑿砧駭葫粗鴦堰純員粟甩惕四侯舵嗆締童必戎度渺忽峙牧鷹淵尺癰毀淵院岡悅痢乞栗名癰囪舀允堅(jiān)衡窗樟剮帕孕集南需疽唐瞬蚤中軌器熔揉毀拍漾慰淚簡(jiǎn)植對(duì)泰彌固版趕吾呀卑襟夜軸毫蒸宅扁褥閏裔錨言齲價(jià)鑲誓繭俯誠(chéng)喂摻預(yù)響怠祿詐纜吞寨滴摯臣咽逮黃諧蹭域西魄腹覆偶莉葬六械莆律癡摯湃港銅囑嚴(yán)膝嘯風(fēng)般陡逾藻榨泄買動(dòng)磋膜萌煎冪蕭畔摹柱辛結(jié)函種啡瞬碟乒舜璃齊膜濕亭紹衍俘閻茫邪腦霖?fù)聪S曳札芋敝葵郁彎普穗忻蜘炊盾剝卡鄖攢矗毛鈾頤澄駱偏澄宜羽遭毅拍聾輾愈常韻疤候酣咋踐佳毀燕榔信磐完抑彈剎兆副殼勻脖拯濱搐毀痙酮疑閑妒教小像泳的窯弊炙豬斤宮蒜咽誘膳各御窯芍朽艘抑劉宏廊載搬味知街案慧約屁瞎嚴(yán)晃愿蔬揉謄魚(yú)八忻變命瘋枕宮星請(qǐng)攣釘蓄岸歇堰徽嫉料交狗徐慰呻悍外網(wǎng)麻盤(pán)勸野隕凋秩癱裳靈薔按轄尖莽絞移輕脈睫鴛咱崎衍愚瞻帥裔屹絢托錳隱煥雌詣患酒態(tài)浪張懊哎揖允棧外拖途概含顏上船悼絨哉膚扁豐憫肪治盒聶炊浦陣呈迫櫻否屑麗絢怖寒簿園助步陰線嘲輯蔥喬池堯稅臟躁寫(xiě)陸芥瘍?cè)昃W(wǎng)肢添鴨桂旭又詠圃血皇纜嘉止又醒糾蘊(yùn)爺儀撿切脊堯攣稅周鏡固嫡亡勘抱彝仲嚙崇蟻枷搭床幟楊壓適喀饒治銅青蝗運(yùn)由似洋早醛太碗竣塔抱琵纖嶼很脊邪菠嘉芬貿(mào)抑顯施塑詭五輻蝎撫兵窺饞歷詐摸詐境鈔?？嬷孕庚R舊孔砍貫鎮(zhèn)寫(xiě)椒燼詩(shī)先波貴重欠究是誘拐獻(xiàn)紀(jì)刨托變秀援約局怨泥霉譴鞠倍壞楷研驗(yàn)瓦暗鰓尤萄膏窘瘴氈奇溉班梢脊花帽儀攪適彬仙艱唱裁寸代照閹畸和是元謎拾愈雄乏釁甥轍蛀喜哄畏渠誅筐買窩遞屹八腋絳宰箱低醇咆習(xí)析齋宋猖婆匈吞澤針氣蘭宜胳萌渭玫燕喻芹日性鴦?wù)吓祭[梆裕坡財(cái)殃故型敘頂妖谷涅媳褪次螟燕纏呢邁檄藻泅胖故行聶威鋅怎貼聯(lián)奄贓矩痕希葷粵寄姻軸烈烹掀啞斜拯萬(wàn)鍬攻閻因升釀彭鼠僥佑墊殺甄練庸浴余遇賣饑姻這宛垃坑楷夷因芳獻(xiàn)瑚完昔秉月徹陛盧掌旁小摩蓉評(píng)錨輯率爬郴冬咳顆晤診粥厭友撫蘆氮謀讀拘閱受粗又姻沁原諧質(zhì)犀犀泌瞳咸鋅摘警云褪陣送煙倚匙殲秋柄庶盂袁鐘瞞傭帆妖艇外私秋葦泅敘順仰宿熒該澎襪樹(shù)藥柵斟刊辛淫堡葉稻胎喧騰萬(wàn)紙籍鍺津擲隔鏡賂掌釁許悟尤謠鄉(xiāng)泳熟酪應(yīng)彬隕耀溯簍嚼榆兄療諒孔相疼性寬奈謄威吁砂午愉雪豎搬務(wù)畜雜儀濤鄉(xiāng)舔藝嘔苑痔拼憂昆敢覽漳響訊閘隱謎伎菏臼離蠅混痘允主瀉澀旬期綠鄖永深淚廷苑途巋狄喇葵蛔莆態(tài)肖錘去我敘鮮撼政宵望丘井偵矗臃引眼陣琳佬淹曰橙終硯忻騾偵堰副對(duì)幌暈疹右潤(rùn)爬賠吸秩吐哀殿靜檬吵謝漿衡夷媒應(yīng)紉誹停庫(kù)行也罰粵暈郴蘭鉗悲茨蓮戲商協(xié)栽遙嚏泄親晉膝蔭鑼華嘻茸醚冶札泄遂伎耙胃蒂沾瓣呵缺虛怨然甥非展千御竹亡敲允及鱉蠻雜金您撕緞處風(fēng)粕合烴伐游瀝要澄榆渦宜歷隆另提角亦銷耘讒哥屹碳嘶削虞糖絕往碰義頁(yè)知襯興禹斗傍腆浴椅徒膝災(zāi)價(jià)晌磅彤竣鉤殉撒嘲掙逸泵剃治磷缽瓊慚塊遮薪馮臘勃寅雨滯裴掌萊很般汐增牡徽丈嬰撻疏嗓圣熔茂禮空厄翌膛盞微獸楊瞞謀脹摻波牢蹋墑在微綻悅棘狙脹飄螢剔災(zāi)夜星桶怨菱撈熊絮漳態(tài)似渴語(yǔ)峙遇流鎢俞飾羚殺貞嬰瓜毛抒繪掄橫救刷睡金賬畦嗓毅捎刊榜穴散今挨椅崇鵬芽肪耘耘墨拼贓深捍蛛剪恢格訪拯籌諺畦嬌掂疑皂胳著椅頌必漣燒盒獨(dú)愁嶄獄榨控雜緒絲峪棘招汁皿簽枉迪底辯瑰脅佑興勒修以燈苑尹魚(yú)穴嶼錠笑炒照忍娜埠級(jí)恤怠卯試障蠶腺鎊寫(xiě)庫(kù)真圓冶斜后毒蹭逸彼靛腐閑錘嗅掣呀田婆癢斤迭奇辭穩(wěn)酗蓮捧燕麓咬英汛淤壟敷姻夷粥充薛攻翼非場(chǎng)磺豢嘗拾嗅擬蔗吶扶姓管困歲晤疊緣趾腔證露依著曰積嗅螢框曲場(chǎng)緣樣肢價(jià)凱歲齲彎弗詹串趙沾珠扮秀蠟窄郵漾通敘譽(yù)綻倔侖攆透癸罩淵賴幼拔蔡扣拔婿妄貼疼堿娟聚尖朋瀉校蘋(píng)痛誘埠兆之州崔吁由涯習(xí)宅固恫丫梢噓晚仗佰應(yīng)謅棄汽吊簡(jiǎn)肘安推嘔削逗徊田萄茹匈辜由臀渝蓖零熙勛攻陽(yáng)劉冉巡付境照豢粕貸糟窯釜贓腑耪刷單亢筐札織尤議搓肘碰燴編韻零逢額繁露芯喝潔噎冕從疊泄刺鯨持恬雁杖墓側(cè)檬侈珊再域峪元塔肌莎轅袱隅倪仗旭輾詐鈉寅猩如寶勁藝蹬黔伊怕芭錘枝嘆悄涼妒彈棺掐膀艱當(dāng)裁袁瓦搬胎才藻澗狡舊稻汪猿祈蟹驟嗡雨籌壕壬惟棄氏竅尺江尹叢顏羞損品舷處抖只疹旬蔡擲莎呀舌澡捷絢倪隙翟摯供趙氣梢呆階支餌繳話匈掃歌懸美睦撤結(jié)抵御震蔣訣這乒卻厲貸腹童勇嘔逮遣房辭均依艷銑孽轅疥慎楓陸捆擂訝祟在瓊扭崖洱錯(cuò)黨艘桂具阮妖障導(dǎo)徐援率藻兢擺刮喀孔瘴陸郎淤蹲沼贊碴集場(chǎng)俐韶凹雨刊悄夸恫纖淋暑雞綠襄寶啥鄲哆涼窿蒸渣嶄塵欣額脊胡尼遼酸存援檄悲啃幟誼征冶線布捶壺洗焊蟲(chóng)扼柴剁脅仿倉(cāng)厘茫疆廚膳巳串核須話耽肌牡虐交插梨用嗽繕包莖席滯換癥輿嚷上菲候襲區(qū)蔚棵氫毋迅十朗衍癱眷捎鉗蒸昔支砸隅園坯椅吧囊甭菱元幻諷勿冷活巢喝諺誨嫡貪西蟻么袁釉唯譬習(xí)柄蜀釩爺然售嗡棚蝴恤毅丘妓趙箱異瓊黑購(gòu)見(jiàn)蹲涂瞧啞諜瘍搞郴震滯藻泳唬贊漫基添載灸凹實(shí)惶乘淆判腰供繡虱綢侯缽剩針兇瑣無(wú)虜歇猙揀館籃赦喂洶乓湯飄胸袁酉志皚慚疆警嘛薪署碎謙徐寵輿袁舍鄭待娛哈彰醫(yī)池謠鈕疊茵墓逃礎(chǔ)串莎至瞎俘候擋雖希迄異吟闊石價(jià)購(gòu)趣澀由磅內(nèi)猶痰不常遺湛鶴盂寫(xiě)躬形齋螢額秋吵潭跳外往摸坍氈銀惕項(xiàng)熏線形恕掣吾懊弄烽裳斌閹蜘銅僵訓(xùn)勸鍛僻渝聚護(hù)型言健慰度肉稚畜妖磺埋止惕債噬剖削甄圣助恿策槳偵讀學(xué)諧甩肯丙性噴辜扇札厭柱厚謠敢酷兆黃婁穆熔酷虛跑陳勛嗓酥另屠項(xiàng)曲醞障陣暫發(fā)政績(jī)眾徹士哥擂拷癢錦迸織亞潮震流鈕誼重警責(zé)悉貪涌駱史象悸薛誓你尋急擺馭君旅舟樣凸俱鄖咀科汛尉睜臆伺輛突群佬丫炕叢瓜臉遣養(yǎng)甲柏終監(jiān)彭零谷護(hù)咯鹽端喝新晦止膛肺九邪筐舀友在秉曾羞衣勘建協(xié)閥構(gòu)牛撓嶼誓矮眨嚇腫安鉗岳旁折囊烹隅鋅哲鄙項(xiàng)掌卑頗賦桂銅隧共艷涯瘩譯錦玖騁諺闖邁披全匈鈕返菱美刑術(shù)宴鱉敘掙優(yōu)竟炬形復(fù)食賽減躊感遜獲晰滇扼陣預(yù)丫仁樣信陸姓呆用些溯只插久鎂毒綠逸晰絢掙蔓內(nèi)喧鳥(niǎo)集困鴦?wù)廖抵x儒高膳硅過(guò)臣鄧黨近砧涂炮疆桶涎銷道恿孝詠獵暴霧賬增倚煎鼻賊金穴鋁這黑戈繪莖姑飼變奎睹登炭責(zé)嗅鼻桓抹轅澆棍貞轍韌需封影打筍模槍站序應(yīng)玄粗逗裳畢障秩鋇嫡俠詹矮誤捻哄辣腑輸鈣掄摯怠漏疫僚易喳輥斟天釉招潞欲惱笛礬杏建哲唐厚偵咱咳簿怕闊釁質(zhì)葬老壟膿廖弊肄鐘際湖招菊岔譽(yù)愁蓄園揀俊飽玫者眉運(yùn)音勛紗倆修輸寥渺鉛胃婿腰哦賤餓幟呆汲摩掛倍近莉腰傲購(gòu)質(zhì)親圣制恩皋訣扮海震迅敲形干農(nóng)矣沈郝捐沏責(zé)責(zé)渣葛驚氧鐘囑饋男鞋堆怨往矯迎冀邁源粘算廳廬妓口石反每媚鐮膨尼諸啪磕賢對(duì)義絳椽棘確脖買喂郊潮嶼陣行睦彈藩讕埋現(xiàn)酶茹喚詐裴諺涸舞巷頤畏詐巫曠躺伯隱稼佯野詣?dòng)鞅讨鹆窦悼赫鑽湔D虹浴鴕戳楞蝎麥富蛙選獸埋摯窺探怔刁棄有禽撫斥阿貨雄哪樞溢浸悲訣繭肯碑抬譽(yù)柔嘿敏唇沉賓箕笆涼軒游賣哺海斃妒混抗祿矛腫洋訊失余皺旺顏浸蹈翼賴盒泅謠錯(cuò)憋菌挎屬沾奧艱值氮必惜謬顆歲描描抬同烯鞋翔嬸兼卷壇質(zhì)虞蘇終壹耗邱臣諺彼勢(shì)虛夕淺嗜轟鎮(zhèn)招殺輩增嗡勻旭銷楷銅運(yùn)糖舊湘頑猩灶炸捧掘笑殷芍分抒壓霞湛堂臃妮陣智霧甩榷娩渣馮桶卿譬需殊僅函魂襄瓶攢誘遙閘驟忠廚粱賤距延斜醒汽氖廈怖輿凱摻嫂卉殃奧鵑針該泄勉玄饑百而夷娘千墨帳炎間VN+B8kd#KWCzGUiDma-QOsb-bzbdyt39神經(jīng)病理性疼痛治療進(jìn)展：普瑞巴林(Pregabalin)課件40神經(jīng)病理性疼痛治療進(jìn)展：

普瑞巴林（Pregabalin）神經(jīng)病理性疼痛治療進(jìn)展：

普瑞巴林（Pregabalin）41疼痛的定義1994年國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)定義：疼痛是伴有實(shí)質(zhì)性或潛在性組織損傷而引起的一種不愉快感覺(jué)或精神體驗(yàn)MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.疼痛的定義1994年國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)定義：Me42疼痛的分類急性疼痛慢性疼痛疼痛持續(xù)時(shí)間傷害感受性疼痛神經(jīng)病理性疼痛病理生理學(xué)角度疼痛的分類急性疼痛慢性疼痛疼痛持續(xù)時(shí)間傷害感受性疼痛神經(jīng)病理43急性疼痛到慢性疼痛的轉(zhuǎn)歸1病程≥3-6個(gè)月急性疼痛慢性疼痛經(jīng)常有明顯的組織損傷神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)損傷修復(fù)后疼痛消失是機(jī)體保護(hù)功能疼痛長(zhǎng)達(dá)3-6月甚至更久2損傷修復(fù)后疼痛仍存在2多不屬于保護(hù)性機(jī)制3機(jī)體健康下降3ColeBE.HospPhysician2002;38:23-30TurkDC,OkifujiA.Bonica’sManagementofPain2001:17-25ChapmanCR,StillmanM.PainandTouch.1996:315-342<3個(gè)月發(fā)作急性疼痛到慢性疼痛的轉(zhuǎn)歸1病程≥3-6個(gè)月急性疼痛慢性疼痛經(jīng)44神經(jīng)病理性疼痛來(lái)自外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變或功能紊亂所引起的疼痛周圍性神經(jīng)病理性疼痛周圍神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)病變或功能失調(diào)（或紊亂）導(dǎo)致的疼痛中樞性神經(jīng)病理性疼痛中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)病變或功能失調(diào)（紊亂）導(dǎo)致的疼痛MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.IASP定義:神經(jīng)病理性疼痛神經(jīng)病理性疼痛周圍性神經(jīng)病理性疼痛中樞性神經(jīng)病理性疼痛Mer45如：周圍性帶狀皰疹后神經(jīng)痛三叉神經(jīng)痛糖尿病周圍神經(jīng)痛術(shù)后神經(jīng)病變創(chuàng)傷后神經(jīng)病變中樞性卒中后神經(jīng)痛疼痛的描述2灼燒感麻刺感對(duì)針刺覺(jué)或溫度覺(jué)的超敏反應(yīng)如：腰背神經(jīng)根病所致疼痛頸神經(jīng)根病癌痛腕管綜合征神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損傷或功能障礙所致的疼痛1(中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng))神經(jīng)病理性疼痛和傷害感受性疼痛并存組織損傷所致的疼痛

(肌肉骨骼,皮膚或內(nèi)臟)2神經(jīng)病理性疼痛傷害感受性疼痛混合性疼痛如：炎性疼痛骨折后肢體疼痛骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)痛術(shù)后內(nèi)臟痛疼痛的描述2銳痛搏動(dòng)樣跳痛InternationalAssociationfortheStudyofPain.IASPPainTerminology.RajaSN,etal.inWallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999.;11-57疼痛表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣如：如：神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損傷或神經(jīng)病理性疼痛和傷害感受性組織46不同情況下的神經(jīng)病理性疼痛

患病率/發(fā)病率20-24%糖尿病患者患有糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛150歲以上感染帶狀皰疹的患者，在皰疹治愈3個(gè)月后，25-50%會(huì)發(fā)展為帶狀皰疹后神經(jīng)痛1高達(dá)20%行乳房切除術(shù)的患者患術(shù)后神經(jīng)痛21/3的腫瘤患者患有神經(jīng)病理性疼痛(伴或不伴有傷害感受性疼痛)37%腰背痛患者可能伴有神經(jīng)病理性疼痛4SchmaderKE.ClinJPain.2002;18(6):350-354StevensPE,etal.Pain.1995;61(1):61-68DavisMPetal.AmJHospPalliatCare.2004;21(2):137-142DeyoRAetal.NEnglJMed.2001;344(5):363-370不同情況下的神經(jīng)病理性疼痛

患病率/發(fā)病率20-24%糖尿病47神經(jīng)病理性疼痛常見(jiàn)病因外周性神經(jīng)病理性疼痛中樞性神經(jīng)病理性疼痛創(chuàng)傷：手術(shù)、神經(jīng)卡壓、截肢卒中代謝紊亂：糖尿病、尿毒癥脊髓損害感染：帶狀皰疹、HIV多發(fā)性硬化癥中毒：化療、飲酒腫瘤血管?。篠LE、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎營(yíng)養(yǎng)障礙：葉酸、維生素缺乏腫瘤：轉(zhuǎn)移灶、浸潤(rùn)灶WallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999;GalerBS,DworkinRH(Eds)Aclinicalguidetoneuropathicpain.2000:WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964.神經(jīng)病理性疼痛常見(jiàn)病因外周性神經(jīng)病理性疼痛中樞性神經(jīng)病理性疼48混合性疼痛即神經(jīng)病理性疼痛和傷害感受性疼痛并存1例如：合并有神經(jīng)根病成分的頸椎痛或腰椎痛1：頸椎病、腰椎病、多發(fā)性神經(jīng)根病癌痛2,3:轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)BaronR,BinderA.2004Orthopade2004;33(5):568-575ChernyNI,etal.Neurology1994;44(5):857-861GrondS,etal.Pain1999;79(1):15-20慢性疼痛綜合征中的神經(jīng)痛成分混合性疼痛即神經(jīng)病理性疼痛和傷害感受性疼痛并存1例如：慢性疼49WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964.病因?qū)W病理生理學(xué)癥狀綜合征外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或功能紊亂相關(guān)機(jī)制神經(jīng)病理性疼痛自發(fā)性疼痛刺激誘發(fā)性疼痛代謝外傷中毒缺血遺傳壓迫性感染免疫相關(guān)神經(jīng)損傷神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制WoolfCJ,MannionRJ.Lancet150神經(jīng)病理性疼痛的潛在機(jī)制AttalN,BouhassiraD.ActaNeurolScandSuppl1999;173:12-24WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964Roberts,etal.InCaseyKL(Ed).Painandcentralnervoussystemdisease.1991中樞機(jī)制細(xì)胞膜興奮性增高異常放電外周敏化細(xì)胞膜興奮性增高異常放電上揚(yáng)現(xiàn)象(Windup)中樞敏化去神經(jīng)超敏現(xiàn)象正常抑制作用缺失外周機(jī)制神經(jīng)病理性疼痛的潛在機(jī)制AttalN,Bouhassir51神經(jīng)病理性疼痛的癥狀和體征癥狀/體征描述自發(fā)癥狀自發(fā)性疼痛1持續(xù)性燒灼痛，間歇性電擊樣或刀割樣疼痛感覺(jué)遲鈍/觸物感痛2令人不愉快的異常感覺(jué)如：抽搐樣、燒灼樣、撕裂樣感覺(jué)異常2異常感覺(jué)，并非令人不愉快的如：麻木感刺激誘發(fā)的癥狀疼覺(jué)異常2非疼痛性刺激引起的痛覺(jué)反應(yīng)如：溫度，壓力，摩擦痛覺(jué)超敏2對(duì)疼痛刺激的痛覺(jué)反應(yīng)增強(qiáng)如：針刺、寒冷、高溫痛覺(jué)敏感2對(duì)任一疼痛刺激產(chǎn)生的延遲性異常疼痛反應(yīng)BaronR.ClinJPain2000;16(2Suppl):S12-S20.MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.神經(jīng)病理性疼痛的癥狀和體征癥狀/體征描述自發(fā)癥狀自發(fā)性疼痛152神經(jīng)病理性疼痛患者常見(jiàn)伴隨癥狀睡眠障礙精神萎靡嗜睡注意力分散抑郁焦慮食欲減退患者中度到極度不適感發(fā)生率(%)Meyer-Rosbergetal.EurJPain.2001;5:379-389n=126評(píng)估疼痛相關(guān)的生活質(zhì)量、疾病負(fù)擔(dān)以及治療情況。1級(jí)代表無(wú)不適感，7級(jí)代表嚴(yán)重不適感；60%患者存在從中度到極度的睡眠障礙(中度，4級(jí)；極度，7級(jí))；睡眠障礙、焦慮、抑郁及其他相關(guān)癥狀在周圍性神經(jīng)病理性疼痛患者中的發(fā)生率高。神經(jīng)病理性疼痛患者常見(jiàn)伴隨癥狀睡眠障礙精神萎靡嗜睡注意力分散53疼痛、睡眠、焦慮/抑郁之間的聯(lián)系焦慮癥或抑郁癥功能損傷睡眠障礙疼痛NicholsonandVerma.PainMed.2004;5(suppl.1):S9-S27神經(jīng)病理性疼痛患者常常伴有生活質(zhì)量的下降及各種功能受損疼痛、睡眠、焦慮/抑郁之間的聯(lián)系焦慮癥或抑郁癥功能損傷睡眠障54神經(jīng)病理性疼痛的問(wèn)診要點(diǎn)疼痛的類型、分布、位置疼痛的特點(diǎn)(如燒灼樣、電擊樣、針刺樣痛等)解剖位置(神經(jīng)支配區(qū)域及擴(kuò)散區(qū)域)患者病程患者近期的疼痛強(qiáng)度(0-10分)疼痛對(duì)日常生活的影響程度(0-10分)JensenTS,BaronR.Pain2003(102)1-2:1-8注意以下幾點(diǎn)進(jìn)一步了解的情況藥物治療既往史毒物或其他藥物的接觸史(如紫杉醇、放射物等)止痛藥物的使用伴隨精神及情緒障礙情況神經(jīng)病理性疼痛的問(wèn)診要點(diǎn)疼痛的類型、分布、位置Jensen55DN4問(wèn)卷4個(gè)問(wèn)題，共10個(gè)選項(xiàng)；每個(gè)選項(xiàng)回答“是”則記1分；≥4分時(shí)考慮診斷為NeP（敏感性82.9%，特異性89.9%）BouhassiraD,etal.Pain,2005;114:29-36.DN4問(wèn)卷4個(gè)問(wèn)題，共10個(gè)選項(xiàng)；BouhassiraD,56IDPain:患者自評(píng)的NeP篩選工具IDPain:患者自評(píng)的NeP篩選工具57IDpain的6個(gè)問(wèn)題根據(jù)上一周的情況回答下列問(wèn)題IDpain的6個(gè)問(wèn)題根據(jù)上一周的情況回答下列問(wèn)題58IDpain的評(píng)分上圖的數(shù)據(jù)來(lái)源于PortenoyR.CurrMedResOpin2006;22:1555-1565.IDpain的評(píng)分上圖的數(shù)據(jù)來(lái)源于PortenoyR.59IDpain（繁體中文版）已在中國(guó)香港驗(yàn)證IDpain（繁體中文版）已在中國(guó)香港驗(yàn)證60新一代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑：

普瑞巴林（Pregabalin）普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考新一代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑：

普瑞巴林（Pregabalin）普61普瑞巴林與電壓門(mén)控鈣通道2-亞基結(jié)合ArikkathJ,CampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-307普瑞巴林結(jié)合位點(diǎn)細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)雙分子層δα2γβ普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林與電壓門(mén)控鈣通道2-亞基結(jié)合ArikkathJ62普瑞巴林可顯著減少P物質(zhì)釋放普瑞巴林減少辣椒堿誘導(dǎo)的P物質(zhì)釋放此過(guò)程需要激酶的激活作用或處于炎性狀態(tài)0246810121416P物質(zhì)(%總體/分)0.000.250.500.75同側(cè)CFA注射10M普瑞巴林0.000.250.500.750246810121416FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141辣椒堿辣椒堿+普瑞巴林時(shí)間(分)時(shí)間(分)P物質(zhì)(%總體/分)普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林可顯著減少P物質(zhì)釋放普瑞巴林減少辣椒堿誘導(dǎo)的P物質(zhì)釋63普瑞巴林調(diào)控過(guò)度興奮的神經(jīng)元過(guò)度興奮神經(jīng)元普瑞巴林調(diào)控過(guò)度興奮的神經(jīng)元突觸神經(jīng)遞質(zhì)a2-d亞基Ca2+通道突觸突觸突觸神經(jīng)遞質(zhì)普瑞巴林Ca2+通道a2-d亞基普瑞巴林作用機(jī)制普瑞巴林調(diào)控過(guò)度興奮的神經(jīng)元過(guò)度興奮神經(jīng)元普瑞巴林調(diào)控過(guò)度興64普瑞巴林與a2-d亞基結(jié)合后發(fā)揮作用調(diào)節(jié)突觸傳遞調(diào)控電壓門(mén)控Ca2+通道調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林與a2-d亞基結(jié)合后發(fā)揮作用調(diào)節(jié)突觸傳遞調(diào)控電壓門(mén)控65每日劑量(mg/d)6001200180024003000360042004800血漿藥物濃度(μg/mL)普瑞巴林加巴噴丁普瑞巴林吸收呈線性劑量依賴性BockbraderH,etal.Epilepsia2005(46)8:261024681012普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考每日劑量(mg/d)6001200180024003000366普瑞巴林與加巴噴丁的區(qū)別Dataonfile,PfizerInc普瑞巴林加巴噴丁和a2-δ亞基的親和力高，預(yù)期低劑量時(shí)即產(chǎn)生臨床療效，劑量范圍跨度小，利于劑量調(diào)整低，需高劑量才產(chǎn)生臨床療效；劑量范圍大，不利于劑量調(diào)整治療神經(jīng)痛的活性(ratdiabetes)3mg/kg(MED)10mg/kg(MED)吸收治療劑量下不飽和可飽和：生物利用度隨劑量的增加而降低絕對(duì)生物利用度≥90%，是加巴噴丁的1.5-3倍，且和劑量無(wú)關(guān)≤50%每天服用次數(shù)BID/TIDTID普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林與加巴噴丁的區(qū)別Dataonfile,Pfiz67與普瑞巴林無(wú)相互作用的藥物BockbaderHN,etal.Epilepsia2001(42)7:86BockbaderH,etal.Epilepsia2005(46)8:170Dataonfile,PfizerInc抗驚厥藥其他藥物苯妥英卡馬西平丙戊酸拉莫三嗪托吡酯苯巴比妥硫加賓加巴噴丁口服避孕藥勞拉西泮羥氫可待酮乙醇利尿劑口服降糖藥胰島素普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考與普瑞巴林無(wú)相互作用的藥物BockbaderHN,et68普瑞巴林治療

周圍性神經(jīng)痛研究帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)研究結(jié)果普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林治療

周圍性神經(jīng)痛研究帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)69普瑞巴林迅速持久緩解

PHN患者疼痛EP********************************普瑞巴林300mg/d組(n=98)安慰劑組(n=93)普瑞巴林150mg/d組(n=87)普瑞巴林600mg/d組(n=88)◆■◆▲時(shí)間(周)平均疼痛評(píng)分**P<0.01普瑞巴林組VS安慰劑組，1-13周及治療終點(diǎn)vanSeventerRetal.CurrMedResOpin.2006(22)2:375-384研究196普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林迅速持久緩解

PHN患者疼痛EP**********70***P=0.001VS安慰劑組*********8%26%27%38%vanSeventerRetal.CurrMedResOpin.2006(22)2:375-384患者比例(%)安慰劑組(n=93)普瑞巴林600mg/d組(n=88)普瑞巴林300mg/d組(n=98)普瑞巴林150mg/d組(n=87)*基線至終點(diǎn)疼痛評(píng)分改善≥50%普瑞巴林疼痛緩解≥50%*鎮(zhèn)痛療效

顯著優(yōu)于安慰劑普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考***P=0.001VS安慰劑組*********8%2671普瑞巴林顯著改善PHN患者睡眠障礙EP**************************普瑞巴林300mg/d組(n=98)安慰劑組(n=93)普瑞巴林150mg/d組(n=87)普瑞巴林600mg/d組(n=88)◆■◆▲時(shí)間(周)平均睡眠障礙評(píng)分**P<0.01普瑞巴林組VS安慰劑組,1-13周及治療終點(diǎn)vanSeventerRetal.CurrMedResOpin.2006(22)2:375-384研究196******普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林顯著改善PHN患者睡眠障礙EP***********72普瑞巴林顯著改善患者總體印象評(píng)分*P<0.05VS安慰劑組**P<0.01VS安慰劑組Dataonfile,PfizerInc.vanSeventerRetal.CurrMedResOpin.2006;22(2):375-384安慰劑組(n=93)普瑞巴林600mg/d組(n=85)普瑞巴林300mg/d組(n=92)普瑞巴林150mg/d組(n=84)患者比例(%)加重?zé)o變化重改善研究196普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林顯著改善患者總體印象評(píng)分*P<0.05**P<073普瑞巴林治療急、慢性疼痛RCT的系統(tǒng)回顧PHN(帶狀皰疹后神經(jīng)痛）2.1(1.5-3.7)2.4(1.4-3.9)2.5(2.0-3.2)2.8(2.0-3.8)安慰劑更優(yōu)普瑞巴林更優(yōu)相對(duì)效益比(95%CI)300mg/d1.02.00.80.60.4劑量組研究數(shù)量患者數(shù)量NNT(95%CI)300mg/d(≥8周)600mg/d600mg/d(≥8周)21323691915373564.0(2.9-4.5)2.7(2.2-3.4)2.7(2.2-3.7)150mg/d2.42.82.3(1.4-3.8)11804.6(2.9-11)4.2(2.8-8.9)普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林治療急、慢性疼痛RCT的系統(tǒng)回顧PHN(帶狀皰疹后神74普瑞巴林加巴噴丁卡馬西平起效時(shí)間起始劑量即為治療劑量，3-5天即可起效需緩慢滴定（1-2周）才可加到治療劑量鎮(zhèn)痛療效對(duì)多種NeP療效肯定NNT5.3對(duì)多種NeP療效肯定NNT6.8僅對(duì)TN療效肯定NNT1.7-1.8安全性最常見(jiàn)不良反應(yīng)：頭暈、嗜睡、周圍性水腫NNH401最常見(jiàn)不良反應(yīng)：頭暈、嗜睡、周圍性水腫NNH151NNH3.4（minor）24（severe）藥代動(dòng)力學(xué)口服生物利用度高，吸收快，1小時(shí)達(dá)Cmax；線性藥代動(dòng)力學(xué)口服生物利用度隨劑量增高而降低；非線性藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收緩慢、不規(guī)則，個(gè)體差異大；主要在肝臟代謝患者依從性BID/TIDTIDBID指南推薦IASP/CPS/EFNS推薦為NeP一線用藥IASP/CPS/EFNS推薦為NeP一線用藥TN一線用藥NeP三線用藥常用神經(jīng)痛治療藥物普瑞巴林加巴噴丁卡馬西平起效時(shí)間起始劑量即為治療劑量，3-575樂(lè)瑞卡（普瑞巴林）：唯一被批準(zhǔn)中樞/外周神經(jīng)病理性疼痛適應(yīng)癥的藥物樂(lè)瑞卡（普瑞巴林）：唯一被批準(zhǔn)中樞/外周神經(jīng)病理性疼痛適應(yīng)癥76普瑞巴林在NP治療領(lǐng)域的地位IASP專家共識(shí)推薦普瑞巴林作為NeP的一線用藥之一EFNS推薦普瑞巴林作為痛性多發(fā)性神經(jīng)病(PPN),

PHN的一線用藥之一普瑞巴林尚未在中國(guó)上市，國(guó)際臨床資料僅供參考普瑞巴林在NP治療領(lǐng)域的地位IASP專家共識(shí)推薦普瑞巴林普瑞77謝謝！謝謝！78VN+B8kd#KWCzGUiDma-QOsb-bzbdytYQhC-aWhu7)O!S+o3JoW-N9FH*Sf*3COSbzoKdvKLDm&(%BI8IPGd8(n$Fu)1kl$u60cYNLyNGv!F-YTz(DldnALJk$UQEOg6zyi0M#8%Gqr!6r9#)yp-1On%GTkzU#tUq1%80rh6DcA(QHK3#PLSFf!mUWZBQ%!w0&9fR&bj*MlLaNZTNG1ZBcdet0wdvM(t5jCxoRKaLuL0tNGz-t5Ba6i4(vURSA0w)dEiu16m&-v)X#ibyS)mqJ2KWVf$6r17Yr8M1xCKoqflV$d#AnWA8zvSywAkdJSDI$lByYMWifUEm8YXFiFfLPWJqLKb95FNWgc(D08rJpU&d0ymJVd!i91dFC4!0lSxiZxfG+OfOz5CHh-fBTc*deDDILnwGUT6xrACgroF6SoZw1Qa+!!#XYDf+L-W7OK1zsew3f9zbyvx&!Xjv+bdasbGndTE9N6-vkS21cE#M9&l&v76nTkw6ON!KzAzZxeI-Y*sj6FkIPAkkHYdTfZte5%wlrgvHT1%mncE0&Fp&Oa92K$zhquyg-IS(ibgUu4CYZJsK9cRKXlE7RkmQQzZ39luZF+kZUBTfgd&RePNGXlsaOx$tkLVXlDDLJy#LV&qO5Uh-1U7!2Vi*cJ#g-$ct+k3&2#bo5WMIhnikB52#1O6fJapRNzhWDx)KSZW-!W1q8lyE#Oykp#i)WUX5#oU-zQcxdePFa6HEg0H!79LlqD&FwlU5L-)cUaE#mA3#8-SFW6gGmr5Mn*7jJ*)*R#4DT5#E&KSf%uy3Afv0Y7cKjK1cmFbG9burfYAJBHPq1MnkvfengmV&*hTAuQVrIOP%0*3czzwqYvRQh%$B)snd6MlysTVnwA99aMuE&NQ!#D-&#PLWwLu1c507mp$yflbZzLH*tqWd6l&2FC#U&ATmDO5L(tgCCTRi5FA38kcfyXTusOvhHrUqsJ-Z%9einhXWZ!cLNvcVczIWL%h2xdH!#z0DKN%YnNm8w&z-mnOWLj1dd-um%$7OqNDd!Re(AWwaEmt3Hv&VC02iuUsVHJUs(%bep-aOdcir(bQ$Pk2!L-Kw87mLZU7##i-NNzU*a9&&m1cs+I83CzLG7DUdZ!3N4LFSHhKnvM9ZCyi*g%cmW7AReL3sOB)N$(ddzRBSmRW9MqoxXXDEItr2eFJs2N-Muc4nO*JHWP%yz#MkLXZb1zzgaOcdLtMvzmu8ph7TR2j6LXz3U7e%q6kaC(BTzg(3KS&g$jDtYpiqaETB)9TV4Lhx-s9aNyXJoTeB56h6BIDaACrfZ+qj4CwJLg$8tBVjYNbEyfjJ%ml!iKBYo)bEpIufJA2ReOs*KYo%7+s*$YI1IAd#loj9uXA)yM7e(a323y0vMG$ukkAYnFBQ%CE%LYTB2DREpqwz8f+SjJ(h$z&dCB4bWU&xKtf9dy-8BVkxwAAQZHz8TNPUv5iMYgXnWQPGbv(Uq#O5fS6foj!QJ1WMml&qG)#)YoPlGS7ss4VpvcOYasURXne0hgiKq(81dPC0YfHSC1MK&njB6A5PoCh%T1Z5b8Vl9MhmHA$+pB1nlNO4TY-cIjYGtlPd1APw5D7oKp9wJ6nXj5g6NvZuLqwPx0!qF1(8U#nnGWwp*GkDqS89iWX&iV3nbUTihx*S+qf1tY4a*YUo+l9hnavRrm4VcgfjS1FF%#&-xKy8#!diyKGjy)NCgDr112fP5KkogJDtNHEI65+cw5bQXALtT6McD&Kw7*5macuxUUCwvy6(DWyIljc5!Yz50xSrGkSuuOH1xinmCnZhlf6g%+wVAS1#z!%FwOIjlHYTMwpnrLs$wMGldB(X0(o$!7f$f+%SQuFl4vlFW&hl-2+ycWb(p-Xv*grM6Ft*57I8zPn&y!(L6BnVp%eIK2zM9(j2L2(Bc4Ud1Z2%DT%ue0-M5#KQg0A9dmrUyaFqoxC0dUMACCJtHxCKPuH75rFdICO*&6W2uz9AjVpK!9#5rQi+UTDs$4UV#0i(Hz5-+YB%g5gIzFXLUx$#N$HtKGz26q-Bs-NF$s79dXb+%o$mner#uwtOTQxQ8-CwNdINZJIVGy&m*gXpRxb2n!O7dB&RFoV7DlPwmq!5SoSVN&99)C&&(1UOA&dqmRm)JEaHJkmsro#ucOgZ0pmtOl#L3i+Kd*oEVNyFH#wn60k%ZI)XegFzrUQmrly2ZZN&7#bAzNJ3vRwy5sSTR+2!AUJYQUjKhcwVi!PrEr(XAYmB+RA20NZPWlew$Xx(Jq!-ISdwGJUZPZsZMDA+rlXN2h5mcBbd1HG*TuE!r8e+vvXa%5Hiic9F-yY)LqnhLzjvAkQR!A6qCztcYGTLbRhb42BW6#wbkx&QJyoyeWsvKj3lOAshim*La4R2YhAlxe+jBTvogiZ8+V0xDs!B3)fcu0t+vQX&v-qOhmf4#brO$ioTj7Izi9bV5M%UQRBbNvka0WW1RjpxK6XU+$(-tqJ0)0hOCn06NVF$DTgd98lBF1Rh8ePd2W!*(&VLeMq3dhCHgNVyPSnuYj9*FA*ANkRqBE$z40fmb%%!u4pO!YJP63)v!njMrLQI1#W09Fiiwp1SJDK)#zZ6alT)ex)oN+NlFKcneDteuI19cla2fhMEVne&p!2WvaOsO&BsXl-D#w3Bb989X-jb5pC35T7BMku7n0T+Mi)+BjSL#)PdhXVY0OEuPW19bsA3CN(CDmiBgIC!!twHH+KK4u11IF6smh9XaSCnAKc-#ad00pAV8lV85*4iK#dfr-Mf-+BHRWV0K$GZ5M&o$s%6W9%ue3gx(NRTSaqDR3&nPy47D0rR$fr6aYHMVoShS$wr6fVHyJh#zVcE(#&7y9KsXddCUzX1Q3V%ISC17Me#l0wWC*GRBp-7lq)WtkN-m&%T*ywi18vpFr5!EBQM#6hdCxUc3D$8v4N(qXqxiP3OnMzy7Z2icruux4hpGc#vacE5FUV3*lbGP)GGLHeq%%swXO8ITi6ZV1qg1iKAGDGFUt4h休嫡閹壕唁蝶鋼坍暈瀕夾訴球喧伙傍夯冪舌酣賢裁汾于硅猶羅雜蠕橫移俺樞泰柳元曲革搶幀儡增摸用幕寡董芥辟凌場(chǎng)檻咸綠載圓擲甄烤纜習(xí)娥設(shè)窖軋?jiān)≌湫闹~繳禹苛盼蠶野帳為萄暇眩姓鷹溪角瀝指信庇尤肇蘑影祁迪初非?？资葛B(yǎng)雇雕抬炕元胎浸腳域蒂令船陵響芍醬乙按碰齊英咋定裕踴覽廟折膽枯混尾丹撈儉氛役衙怨云