顱腦損傷的腦保護措施

顱腦損傷的腦保護措施進展名字單位通訊作者創(chuàng)傷是嚴重威脅人們生命安全的殺手，是導致死亡和傷殘的最重要原因之一。我國因創(chuàng)傷導致的死因順位不斷前移，其中顱腦外傷占創(chuàng)傷總數(shù)的15%左右，死亡率占創(chuàng)傷總數(shù)的85%。在國外，2000-2006年平均每年美國顱腦外傷為170萬人，死亡率高達30%,2000年美國為此花費600億美元，國內的發(fā)生率約為240/10萬人，死亡率在50%以上，(在不知不覺中，刪除)社會發(fā)展把創(chuàng)傷醫(yī)學提到了前所未有的重要位置。如何降低顱腦外傷的死亡率，成為醫(yī)務人員的一大課題。近年來，隨著相關學科的發(fā)展和認識水平的提高，醫(yī)學界對顱腦外傷病人的治療和監(jiān)護方面的研究也在逐步深入。因為神經系統(tǒng)的特殊性，人們在對于顱腦創(chuàng)傷的腦保護認識方面存在一些爭議，近年來隨著循證醫(yī)學的發(fā)展，對于顱腦創(chuàng)傷的腦保護措施有了新的認識和應用。本文探討近年來對于顱腦損傷的腦保護方面取得的進展。一.腦灌注壓(cerebralperfusionpressure,CPP)和血壓的控制臨床上通常將提高CPP,保證腦組織的血流供應作為創(chuàng)傷后的重要目標，而CPP等于平均動脈壓(meanarterialbloodpressureMAP)與顱內壓(intracranialpressureICP)之差，適當?shù)恼{節(jié)血壓是維持足夠的CPP和降低ICP的重要措施。Rosner等推薦最低CPP為70mmHg,最佳CPP為100mmHg,認為系統(tǒng)的、自發(fā)的或醫(yī)源性高血壓不需控制,否則加重顱內高壓、包括使用藥物提高平均動脈壓和CPP,改善腦血流(cerebralbloodflow，CBF)［1］。但是后來人們發(fā)現(xiàn)在病理狀態(tài)下，血管滲漏增加，較高的CPP反而引起血管源性腦水腫加重，導致ICP升高。Lund大學的研究團隊認為合適的CPP為60~70mmHg,如果為了降低ICP的需要，成人降至50mmHg，兒童降至40mmHg也是可以接受的［2-4］。近年來人們逐漸認同了這種觀點，2010年美國自發(fā)性腦出血指南建議對于Glasgow(GSC)評分＜8分的患者，CPP應維持在在50~70mmHg水平［5］.腦出血后大部分患者伴有嚴重的高血壓，人們認為血壓升高的機制包括神經內分泌(包括腎素-醛固酮-血管緊張素和糖皮質激素等系統(tǒng))的激活及升高的顱內壓；從理論上說持續(xù)的高血壓不但會加重血腫的擴散和周圍水腫，還可能會導致再出血，盡管他們之間的關系目前尚未完全闡明［6］。早期人們認為積極的控制血壓會導致CPP的下降，加重顱內高壓，建議腦出血患者收縮壓(systolicbloodpressureSBP)控制在180mmHg以下［7］,但是近年來的研究否認了這種觀點，一篇系統(tǒng)性回顧［8］和一項在中國內蒙古完成的大型臨床研究［9］顯示對于腦出血患者SBP控制在140mmHg以內有更低的死亡和致殘的風險。Leonardi-Bee等認為血壓與預后的關系表現(xiàn)為一個U或者J型曲線，過高和過低的血壓都能導致病死率增加［10］。但是非常嚴重的腦損傷通常合并嚴重的低血壓，因此很難說低血壓是病死率增高的原因。2008年一項由404名中國患者參加的開放隨機對照研究(INTERACT)發(fā)現(xiàn)，早期發(fā)病6小時內以收縮壓140mmHg為目標的治療組與收縮壓180mmHg為目標的對照組相比，致殘和神經系統(tǒng)惡化的發(fā)生率無明顯差異，但是24小時內血腫的體積有縮小的趨勢［11］。同時也有另外的研究支持降壓治療的安全性和可行性［12］。因此美國2010年ICH指南推薦對于出血后收縮壓150mmHg-200mmHg患者緊急降至140mmHg是安全的。但是盡管目前的證據表明降壓是安全的，但是降壓的最終目標，持續(xù)時間以及對長期死亡率的影響仍不清楚。一個179名患者參與的RCT研究使用拉貝洛爾和賴諾普利控制血壓，認為積極的降壓治療能降低兩周內的死亡率和致殘風險［13］；2010年開始以病死率為研究終點的多中心隨即實驗(INTERACT2)［14］正在進行中。二亞低溫與腦保護臨床深低溫治療的應用和研究由來已久，上世紀80年代后研究發(fā)現(xiàn)體溫下降2~3°C(亞低溫)對缺血性腦損傷也有保護作用，且可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。1996年Reith對390例腦卒中患者的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)卒中后及時降低體溫有助于減少病死率［15］。亞低溫治療對腦保護的機制十分復雜，可以影響腦損傷的多種因素。亞低溫可以降低腦代謝，每降低1C,腦代謝降低5-7%［16］，減少氧氣和葡萄糖的消耗，穩(wěn)定血腦屏障、以及減少興奮性氨基酸的產生。另外，亞低溫還有減少自由基的形成、延緩ATP耗竭使細胞代謝減少，減少乳酸生成，減少鈣離子內流，減輕鈣超載，以及減少神經細胞結構蛋白破壞，促進腦功能修復等作用［17］，［18］.亞低溫在心肺復蘇和新生兒窒息的治療中得到了較肯定的結論，但是對于提高顱腦損傷的生存率是否有益仍存在很大爭議，雖然有研究表明亞低溫能降低顱內壓(ICP)a。目前的研究對于改善患者預后和生存率的結論經常相互矛盾，兩篇文章［20］，［21］回顧分析了1999-2007年31項隨機臨床研究，得到了自相矛盾的結論，仔細分析這些研究發(fā)現(xiàn)，在一些經驗豐富的醫(yī)療中心，早期使用亞低溫，直至到ICP穩(wěn)定，比機械的應用24或48小時能得到更好的結果，同時減少并發(fā)癥的發(fā)生。一項Mate分析發(fā)現(xiàn)對腦創(chuàng)傷患者使用亞低溫大于48小時能降低死亡率改善預后，但同時也增加了肺炎和低血鉀的發(fā)生率［22］；2007年美國神經外科醫(yī)師協(xié)會進行的薈萃分析，納入6項RCT研究，結果表明低溫對重癥TBI()患者病死率無顯著影響，但明顯提高良好神經系統(tǒng)轉歸率，因此美國神經醫(yī)師協(xié)會建議對于成人顱腦創(chuàng)傷患者，亞低溫治療僅作為腦室外引流、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降低滲透壓等措施無效時的二線治療措施［23］。2009年Cochrane網對重癥TBI患者的系統(tǒng)評價也得至了類似的結論［24］。而對于兒童創(chuàng)傷方面同樣存在較大爭議，最近一項前瞻性隨機臨床研究［25］顯示亞低溫對于兒童有害，這項實驗同樣存在過早復溫而導致腦水腫加重的問題?？偨Y目前的研究發(fā)現(xiàn)，在有經驗的大型醫(yī)療中心進行的單中心研究往往得至陽性結果，而多中心研究結果多為陰性；同時低溫治療的一些關鍵問題，如局部降溫還是全身降溫，靶溫度的選擇，低溫持續(xù)時間及復溫速度怎樣控制目前都沒有確切的證據。所以對于亞低溫在腦創(chuàng)傷中的應用問題，仍需進一步的改進和完善應用方法，盡量減少并發(fā)癥的發(fā)生。三．腦保護的藥物B受體阻滯劑人們發(fā)現(xiàn)不管是創(chuàng)傷性的或非創(chuàng)傷性的腦出血的患者常常處于嚴重的交感神經興奮狀態(tài)，較高的血漿兒茶酚胺的水平與顱內壓增高的嚴重程度有顯著的相關性［26-28］，但是具體的原因尚不明確；大量兒茶酚胺的釋放通常表現(xiàn)為心動過速、呼吸急促、躁動和全身炎癥反應；研究估計死亡率的增高可能與創(chuàng)傷急性期心臟，肺以及腎臟的并發(fā)癥有關［29-30］。AliSalim等測量420名重癥顱腦外傷患者的肌鈣蛋白(cTnI)水平，發(fā)現(xiàn)cTnI持續(xù)升高患者GCS評分較正常組明顯偏低，且是死亡的獨立預測因子［31］。受體阻滯劑已被證明能改善圍手術期，燒傷和非創(chuàng)傷性蛛網膜下腔出血患者的死亡率［32-34］，而對于顱腦損傷的作用在于控制性降壓，抗應激/降低內源性兒茶酚胺釋放的治療，以達到改善大腦的能量代謝控制腦水腫；其次，保護心臟減少創(chuàng)傷后心血管并發(fā)癥的目的。CottonBA等回顧分析2004-2005年420名重癥顱腦創(chuàng)傷患者，其中174名患者接受0受體阻滯劑的治療，結果發(fā)現(xiàn)治療組的死亡率明顯降低，并且治療組的患者比對照組年齡更大，受傷更嚴重［35］。KenjiInaba對1156名單純顱腦損傷患者進行回顧分析，203名接受0受體阻滯劑治療患者的生存率較對照組明顯提高，而且在55歲以上患者中這種優(yōu)勢更明顯［36］。以上研究并沒有明確0受體阻滯劑的類型，無選擇性的0受體阻滯劑與選擇性0受體阻滯劑是否有區(qū)別。有人在老鼠模型中發(fā)現(xiàn)02受體阻滯劑會增加血腦屏障的通透性［37］，加重血管源性腦水腫［38］。Moss也發(fā)現(xiàn)使用02受體興奮劑能減輕腦水腫［39］。但是很多動物實驗得出了相反的結論，最近一項對17項使用對照組的動物實驗進行的Meta分析得出的結論是02受體阻滯劑看起來能改善腦創(chuàng)傷后模型的腦水腫和神經功能［40］。KerK等挑選了三項臨床隨機對照研究后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，沒有有力的證據顯示02受體阻滯劑能減少死亡率和致殘率［41］。同樣的目前的研究也沒有發(fā)現(xiàn)對于改善TBI患者方面，選擇性的和非選擇性的0受體阻滯劑有什么區(qū)別［42］。進一步的結論需要更有力的臨床研究證據支持。高滲鹽水和甘露醇在原發(fā)性腦損傷之后，繼發(fā)性腦灌注不足導致局部缺血，從而使得神經損傷面積的擴大，目前人們已經認識到創(chuàng)傷后循環(huán)支持和降低ICP同樣重要。已有多項在動物和患者身上進行的研究證明高滲鹽水不但能降低ICP，改善CPP［43-45］，而且在免疫調節(jié)和神經化學方面同樣有益麗。一項前瞻RCT發(fā)現(xiàn)，使用7.5%高滲鹽水聯(lián)合6%的中分子右旋糖酐對院前的TBI進行復蘇，能有效降低CD62L,CD11b，CD66b，TNF-o和IL-10等炎癥因子及血栓調節(jié)蛋白(sTM)和D-2聚體水平⑷］。對于高滲鹽水是否能改善患者的死亡率和一些重要預后，目前研究不多。過去的研究認為對于合并低血容量的TBI患者［48］,［49］，使用高滲鹽水治療能減少并發(fā)癥改善預后。在分層分析中，高滲鹽水能減少急性呼吸窘迫綜合征，腎衰竭和感染的并發(fā)癥［50-52］，這些益處可能都與減少炎癥反應有關。但是對于單純TBI病人的治療效果目前仍缺乏有力的證據，最近北美11家急癥中心完成了一項多中心隨機雙盲對照研究，將2006年5月至2009年5月收治的2122名15歲以上GCS評分小于等于8分的單純TBI患者分成三組，均在院前給予250ml液體，一組7.5%鹽水聯(lián)合6%的中分子右旋糖酐，一組單用7.5%鹽水，另一組使用0.9%鹽水，最后發(fā)現(xiàn)三組的6個月生存率和致殘率無明顯差異［53］。以往研究人們多采用7.5%的鹽水治療，最近有人開始嘗試更高濃度鹽水(23.4%)改善腦水腫，并在預實驗中看到了效果［54］。在使用高滲鹽水治療的同時，它所引起的并發(fā)癥也逐漸受到人們的重視，包括導致腎衰竭，滲透性脫髓鞘綜合征，ICP反彈，容量超負荷以及電解質紊亂等。甘露醇是目前臨床上最常用的滲透性脫水藥，它的主要作用在于通過滲透梯度原理將顱內過多的水分脫出，其次它還能通過增加血容量后使心輸出量增加，改善CPP和腦供氧，腦供氧的增加解除顱腦動脈痙攣，繼而降低ICP;適當?shù)拿撍欣跍p輕腦水腫，但是過度使用甘露醇可能導致腎功能衰竭，神經系統(tǒng)癥狀惡化，在血腦屏障不完整的情況下加重局部水腫，反而導致ICP升高。目前大部分的文獻都證明甘露醇能降低ICP，但使用的時機以及需要多大的劑量仍然不清楚。一些研究認為只有當ICP大于20mmHg時，甘露醇才有降低ICP的效果［55］,［56］，而Smith等的一項RCT研究報道與顱內高壓(>25mmHg)相比，不根據顱內壓檢測值使用甘露醇組的患者在死亡率和神經系統(tǒng)預后方面沒有顯著差別。所以目前對于甘露醇的使用時機仍存在爭議。Cruz等的RCT研究認為與小劑量甘露醇(0.7gkg-i)相比，應用高劑量的(1.4gkg-i)甘露醇能明顯改善預后和死亡［57-58］。但是2007年美國神經外科指南只推薦0.25?lg/kg/次用于降低顱內壓［24］。與高滲鹽水相比，甘露醇是否存在優(yōu)勢，目前的研究看起來并不支持。Francony等認為對于穩(wěn)定的患者甘露醇與高滲鹽水在降顱壓方面沒有區(qū)別［59］對于顱內壓升高(>20mmHg)患者，已有多項隨即對照研究顯示同等量的高滲鹽水在降低ICP效果方面優(yōu)于甘露醇［60-63］,不過最近［64］SakellaridisN等對于2006-2008年間29名嚴重腦損傷患者交替使用20%甘露醇2mg/kg,及15%高滲鹽水0.42ml/kg脫水，分別記錄使用后ICP下降的幅度和持續(xù)時間，發(fā)現(xiàn)兩者并無區(qū)別?？傊?，就目前的證據而言，高滲鹽水在降低ICP的作用方面明顯優(yōu)于甘露醇。鎮(zhèn)靜藥物目前的觀點認為，對于重癥腦創(chuàng)傷的患者，對患者實行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療是必要的，鎮(zhèn)靜在降顱壓的措施中占重要地位，它能減少疼痛應激對ICP,CPP，腦血流及腦細胞氧代謝的不良影響［65］。咪唑安定咪唑安定屬于-氨基丁酸(GABA)受體激動劑，同時有抗焦慮，抗癲癇，鎮(zhèn)靜已經遺忘的作用，起效迅速，是重癥病房患者最常使用的鎮(zhèn)靜劑。目前認為對于血流動力學穩(wěn)定的患者咪唑安定能降低腦脊液壓力，改善腦細胞供氧［66］。但是現(xiàn)在卻沒有證據支持咪唑安定能有效降低ICP。丙泊酚丙泊酚是一種新型的靜脈麻醉藥，也廣泛的應用于ICU患者的鎮(zhèn)靜治療，目前它的腦保護作用已得到越來越多的關注，可能的機制包括：清除氧自由基、抑制脂質過氧化反應(LP)；抑制細胞內的鈣超載；減輕興奮性氨基酸的堆積，增強Y-氨基丁酸(GABA)的作用保護腦神經；調控延遲性神經元細胞凋亡；同時不影響腦血管的自動調節(jié)功能。在活體的缺血性腦卒中模型中，丙泊酚被證實能減輕腦神經的損傷和減少梗死面積［67］,［68］。而對于腦創(chuàng)傷的動物實驗目前不多，最近一些將丙泊酚聯(lián)合冬眠和胞二磷膽堿治療腦創(chuàng)傷小鼠模型的實驗得到了陽性的結果［69］,［70］。在臨床上，以往的麻醉劑往往呈現(xiàn)出雖劑量增大而增加腦血流增加ICP的風險，但研究表明丙泊酚能持續(xù)降低腦血流和ICP［71］,［72］。目前較多的臨床研究集中在手術中的應用，丙泊酚的優(yōu)勢往往體現(xiàn)在較快的蘇醒，較少的惡心嘔吐及減輕術后認知功能紊亂。KlimathianakiM等的小樣本研究認為丙泊酚能穩(wěn)定腦損傷患者的呼吸［73］；一項在臺灣完成的回顧性的多中心研究發(fā)現(xiàn)，使用丙泊酚組患者能提高重癥顱腦損傷患者的生存率［74］。國內王寧等［75］將48例老年腦出血術后患者分為丙泊酚組和對照組。丙泊酚組患者靜脈注射丙泊酚lmg/kg,繼以1?4mg/kg/h微泵持續(xù)輸注，根據患者的循環(huán)狀況調整丙泊酚劑量。對照組僅對癥支持治療。結果顯示，丙泊酚組患者顱內壓和靜脈血氧含量差較用藥前明顯降低。術后第7天丙泊酚組患者的臨床神經功能缺損程度評分明顯低于對照組。總而言之，丙泊酚在腦保護方面的前景被人們關注，但目前仍缺乏強有力的臨床研究證據支持它在改善患者死亡率和神經系統(tǒng)預后方面的優(yōu)勢。其它藥物目前多項大型研究發(fā)現(xiàn)大劑量使用激素導致死亡率增高，已建議停止大劑量激素使用，但常規(guī)劑量激素仍存在爭議。鈣拮抗劑（尼莫地平）、谷氨酸受體拮抗劑、自由基清除劑、緩激肽拮抗劑和線粒體功能保護劑治療急性顱腦損傷病人無效，不推薦使用；神經生長因子，腦活素等多肽類營養(yǎng)藥物都未行嚴格隨機雙盲多中心前瞻性對照研究，療效尚無法判斷；ATP、CoA、維生素B6和維生素C治療急性顱腦創(chuàng)傷病人也缺乏I級臨床循證醫(yī)學證據，但經過長期臨床應用實踐證明它們無毒副作用、價格便宜、藥理作用明確，推薦使用。超大劑量的白蛋白也不建議使用，但是國際前瞻性隨機雙盲多中心臨床