遺傳性間質(zhì)性腎病-課件2

遺傳性間質(zhì)性腎病遺傳性間質(zhì)性腎病病例患者黃某，男，30歲，因“發(fā)現(xiàn)血肌酐高4個月，血鉀降低3個月”入院。臨床表現(xiàn)為慢性間質(zhì)性腎炎伴血鉀降低，尿檢無蛋白尿及鏡下血尿，血壓正常，血肌酐輕度升高，雙腎B超：LK/RK112/115mm，皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，自身抗體陰性，補(bǔ)體正常。血鉀降低，輕度堿中毒。病程中無夜尿增多，無肉眼血尿，無口干、眼干，無不規(guī)則發(fā)熱、皮疹等腎外表現(xiàn)。家族史：父親50歲因“尿毒癥”去世，姐姐近1年發(fā)現(xiàn)“慢性腎功能不全”；大伯因肺癌去世，其子中年時發(fā)現(xiàn)“慢性腎功能不全”，已行腹膜透析治療；1個姑姑患腎臟病，已行腹膜透析治療；1叔叔體健。Page

2病例Page2

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3Page3腎活檢光鏡：皮質(zhì)腎組織2條，15個腎小球中有9個球性廢棄。余正切腎小球體積增大，系膜區(qū)未見明顯增寬。毛細(xì)血管袢開放好，囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson：陰性。腎小管間質(zhì)慢性病變中-重度，多灶性腎小管萎縮，基膜增厚，未萎縮小管肥大、基膜亦增厚，管腔內(nèi)偶見蛋白管型，間質(zhì)增寬，纖維化++，較多單個核細(xì)胞及少量漿細(xì)胞散在分布，一處灶性聚集呈肉芽腫樣，偶見間質(zhì)出血。偶見小動脈透明變性。免疫熒光：陰性。Ⅳ型膠原染色正常。治療：新保腎片、金水寶膠囊、復(fù)方α酮酸片保腎，螺內(nèi)酯片、氯化鉀緩釋片補(bǔ)鉀。Page

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6IntroductionUromodulin-associatedkidneydisease(UAKD)

Mutationsinthereningenemedullarycystickidneydiseasetype1(MCKD1)1234Page6IntroductionUromodulin概述遺傳性間質(zhì)性腎病是一種沒有被人完全理解的疾病。深刻理解遺傳性間質(zhì)性腎病的病因是非常重要的。

避免患有此病的患者及其家人進(jìn)行腎臟捐獻(xiàn)

避免腎臟活檢

為患者的預(yù)后提供信息，幫助其直面自己的疾病及規(guī)劃未來

給予一些特殊的治療

使患者明白疾病的遺傳方式，會不會影響后代

患者會為知道疾病的根源而欣慰

鼓勵患者積極支持及參與疾病研究Page

7概述Page7Page

8疾病特征確定遺傳方式診斷思路常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳X染色體連鎖隱性遺傳腎臟彩超及其它影像學(xué)診斷排除多囊腎確定疾病發(fā)生于腎小球或者腎小管間質(zhì)大多數(shù)遺傳性間質(zhì)性腎病無需腎活檢相關(guān)的癥狀與體征：痛風(fēng)、高尿酸血癥、高鉀血癥、貧血疾病診斷Page8疾病特征確定遺傳方式診斷思路常染色體顯性遺傳診斷流程Page

9診斷流程Page9Uromodulin-associatedkidneydisease(UAKD)也叫腎囊性髓質(zhì)?。?型）Medullarycystickidneydiseasetype2(MCKD2)Uromodulin，尿調(diào)節(jié)素，也叫HamnHorsfall糖蛋白，是正常人尿液中最常見的蛋白，是由腎小管髓攀升支粗段分泌的多聚體蛋白。這種多聚體是由每個單體的半胱氨酸殘基相互連接形成的。尿調(diào)節(jié)素在髓攀升支細(xì)胞表面形成一層有助于防水的凝膠層。凝膠層可通過阻止草酸鈣結(jié)晶聚集從而預(yù)防人體發(fā)生結(jié)石病。尿調(diào)節(jié)素基因剔除小鼠尿濃縮能力障礙，并有發(fā)生腎結(jié)石和尿路感染的傾向。Page

10Uromodulin-associatedkidneydPage

11Page11病理生理尿調(diào)節(jié)素基因（UMOD基因）的16p12突變迄今為止已經(jīng)確定出50多種UMOD基因突變。這些突變主要發(fā)生在外顯子3和4上，其中大多數(shù)屬于錯義突變或框內(nèi)缺失。大多數(shù)突變是由于編碼半胱氨酸位點發(fā)生錯誤從而導(dǎo)致氨基酸的改變。半胱氨酸殘基形成二硫鍵的過程決定了蛋白質(zhì)折疊的正確性。因此，人們認(rèn)為UMOD突變將導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊存在缺陷。錯誤折疊的不成熟尿調(diào)節(jié)素將被保留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，而不被頂端細(xì)胞膜表達(dá)或釋放：1.阻止了正常尿調(diào)節(jié)素的合成及發(fā)揮作用；2.沉積的尿調(diào)節(jié)素加速了腎小管細(xì)胞的凋亡、腎單位逐漸廢棄及進(jìn)行性腎功能不全。Page

12病理生理Page12Page

13臨床表現(xiàn)發(fā)病率高，起病年齡小尿酸排泄分?jǐn)?shù)降低（<5%）痛風(fēng)經(jīng)常發(fā)生于家族中的成年男性成人無明顯表現(xiàn)兒童大多會有遺尿高尿酸血癥尿濃縮障礙早期基本正常疾病后期會有腎臟體積縮小多數(shù)患者無囊腫進(jìn)行性發(fā)展腎臟彩超腎功能不全臨床表現(xiàn)Page13臨床表現(xiàn)發(fā)病率高，起病年齡小成人無明顯表現(xiàn)診斷家族史：特別是痛風(fēng)及腎功能不全。如果其他家族成員曾查過UMOD基因有突變，更有診斷意義。尿檢：沉渣通常陰性；尿蛋白常<1g。腎臟彩超：可以排除多囊腎。24h尿肌酐和尿酸以及血清肌酐和尿酸的檢測：

24h尿中尿酸減少，尿酸排泄分?jǐn)?shù)<5%

檢查時須停用利尿劑、非甾體類抗炎藥、ACEI、ARB。基因檢測：金標(biāo)準(zhǔn)

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14診斷Page14治療目前為止沒有有效的治療方法，主要是對癥治療。

別嘌呤醇：有研究認(rèn)為別嘌呤醇可以延緩腎臟病進(jìn)展，但原因不明。隨著疾病的發(fā)展，血清中的尿酸量會越來越高，而別嘌呤醇可以緩解痛風(fēng)的發(fā)展。ACEI、ARB：可以減少異常尿調(diào)節(jié)素的合成。纈沙坦同時還可以降低高尿酸血癥。腎移植：根治的方法。Page

15治療Page15Mutationsinthereningene腎素產(chǎn)生于腎單位球旁器的球旁細(xì)胞，它的前體蛋白叫preprorenin。Preprorenin含有一種信號肽使其可以進(jìn)入到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。人腎素基因位于1q32，全長12.5kb，包括10個外顯子和9個內(nèi)含子?；蛲蛔兪筽reprorenin的信號肽中的一個氨基酸被替換，腎素因此無法進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。異常的腎素沉積于細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致了細(xì)胞的凋亡。異常的preprorenin干擾了正常腎素的合成，體內(nèi)腎素含量減少，醛固酮的分泌也隨之減少。子宮內(nèi)低腎素水平可能導(dǎo)致腎臟發(fā)育不全。Page

16MutationsinthereningenePagPage

17臨床表現(xiàn)低腎素引起的癥狀低EPO引起的貧血高血鉀輕度低血壓慢性腎臟病40-60歲會進(jìn)入終末期腎臟病其它尿檢：沉渣陰性，少量蛋白尿腎臟彩超：早期無明顯異常，疾病后期腎臟體積縮小Page17臨床表現(xiàn)低腎素引起的癥狀低EPO引起的貧血Page

18診斷診斷有幫助的診斷線索：幼年時期出現(xiàn)的貧血，高血鉀、低血壓血漿腎素和醛固酮水平24h尿腎素和醛固酮水平血清EPO降低編碼腎素基因的突變分析Page18診斷診斷有幫助的診斷線索：幼年時期出現(xiàn)的貧治療增加血中腎素和醛固酮的水平

增加鈉鹽的攝入或使用氟氫可的松可增加醛固酮的量，低血壓和高鉀也會改善，還可能減少異常腎素的產(chǎn)生。EPO可以很好的糾正貧血

血清低腎素的患者與使用ACEI表現(xiàn)相似，因此要避免容量不足，非甾體類抗炎藥也要謹(jǐn)慎使用。Page

19治療Page19Medullarycystickidneydiseasetype1(MCKD1)遺傳原因未知，病理生理也不明確。突變基因位于1號染色體上，但具體位置還沒有確定。（1q21）臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的慢性腎小管間質(zhì)性腎炎，但原因不明。因為缺乏一些特殊的臨床表現(xiàn)，對年輕患者的診斷十分困難，對遺傳方面的研究也很難開展。診斷：家族中許多成員不明原因的慢性間質(zhì)性腎炎應(yīng)考慮此類疾病。Page

20Medullarycystickidneydiseas其它遺傳性間質(zhì)性腎炎Page

21其它遺傳性間質(zhì)性腎炎Page21HaveanicedayThankyouforyourattentionThankyouforyourattentionHaveanicedayThankyoufory遺傳性間質(zhì)性腎病遺傳性間質(zhì)性腎病病例患者黃某，男，30歲，因“發(fā)現(xiàn)血肌酐高4個月，血鉀降低3個月”入院。臨床表現(xiàn)為慢性間質(zhì)性腎炎伴血鉀降低，尿檢無蛋白尿及鏡下血尿，血壓正常，血肌酐輕度升高，雙腎B超：LK/RK112/115mm，皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，自身抗體陰性，補(bǔ)體正常。血鉀降低，輕度堿中毒。病程中無夜尿增多，無肉眼血尿，無口干、眼干，無不規(guī)則發(fā)熱、皮疹等腎外表現(xiàn)。家族史：父親50歲因“尿毒癥”去世，姐姐近1年發(fā)現(xiàn)“慢性腎功能不全”；大伯因肺癌去世，其子中年時發(fā)現(xiàn)“慢性腎功能不全”，已行腹膜透析治療；1個姑姑患腎臟病，已行腹膜透析治療；1叔叔體健。Page

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25Page3腎活檢光鏡：皮質(zhì)腎組織2條，15個腎小球中有9個球性廢棄。余正切腎小球體積增大，系膜區(qū)未見明顯增寬。毛細(xì)血管袢開放好，囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson：陰性。腎小管間質(zhì)慢性病變中-重度，多灶性腎小管萎縮，基膜增厚，未萎縮小管肥大、基膜亦增厚，管腔內(nèi)偶見蛋白管型，間質(zhì)增寬，纖維化++，較多單個核細(xì)胞及少量漿細(xì)胞散在分布，一處灶性聚集呈肉芽腫樣，偶見間質(zhì)出血。偶見小動脈透明變性。免疫熒光：陰性。Ⅳ型膠原染色正常。治療：新保腎片、金水寶膠囊、復(fù)方α酮酸片保腎，螺內(nèi)酯片、氯化鉀緩釋片補(bǔ)鉀。Page

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Mutationsinthereningenemedullarycystickidneydiseasetype1(MCKD1)1234Page6IntroductionUromodulin概述遺傳性間質(zhì)性腎病是一種沒有被人完全理解的疾病。深刻理解遺傳性間質(zhì)性腎病的病因是非常重要的。

避免患有此病的患者及其家人進(jìn)行腎臟捐獻(xiàn)

避免腎臟活檢

為患者的預(yù)后提供信息，幫助其直面自己的疾病及規(guī)劃未來

給予一些特殊的治療

使患者明白疾病的遺傳方式，會不會影響后代

患者會為知道疾病的根源而欣慰

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30疾病特征確定遺傳方式診斷思路常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳X染色體連鎖隱性遺傳腎臟彩超及其它影像學(xué)診斷排除多囊腎確定疾病發(fā)生于腎小球或者腎小管間質(zhì)大多數(shù)遺傳性間質(zhì)性腎病無需腎活檢相關(guān)的癥狀與體征：痛風(fēng)、高尿酸血癥、高鉀血癥、貧血疾病診斷Page8疾病特征確定遺傳方式診斷思路常染色體顯性遺傳診斷流程Page

31診斷流程Page9Uromodulin-associatedkidneydisease(UAKD)也叫腎囊性髓質(zhì)病（2型）Medullarycystickidneydiseasetype2(MCKD2)Uromodulin，尿調(diào)節(jié)素，也叫HamnHorsfall糖蛋白，是正常人尿液中最常見的蛋白，是由腎小管髓攀升支粗段分泌的多聚體蛋白。這種多聚體是由每個單體的半胱氨酸殘基相互連接形成的。尿調(diào)節(jié)素在髓攀升支細(xì)胞表面形成一層有助于防水的凝膠層。凝膠層可通過阻止草酸鈣結(jié)晶聚集從而預(yù)防人體發(fā)生結(jié)石病。尿調(diào)節(jié)素基因剔除小鼠尿濃縮能力障礙，并有發(fā)生腎結(jié)石和尿路感染的傾向。Page

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33Page11病理生理尿調(diào)節(jié)素基因（UMOD基因）的16p12突變迄今為止已經(jīng)確定出50多種UMOD基因突變。這些突變主要發(fā)生在外顯子3和4上，其中大多數(shù)屬于錯義突變或框內(nèi)缺失。大多數(shù)突變是由于編碼半胱氨酸位點發(fā)生錯誤從而導(dǎo)致氨基酸的改變。半胱氨酸殘基形成二硫鍵的過程決定了蛋白質(zhì)折疊的正確性。因此，人們認(rèn)為UMOD突變將導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊存在缺陷。錯誤折疊的不成熟尿調(diào)節(jié)素將被保留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，而不被頂端細(xì)胞膜表達(dá)或釋放：1.阻止了正常尿調(diào)節(jié)素的合成及發(fā)揮作用；2.沉積的尿調(diào)節(jié)素加速了腎小管細(xì)胞的凋亡、腎單位逐漸廢棄及進(jìn)行性腎功能不全。Page

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35臨床表現(xiàn)發(fā)病率高，起病年齡小尿酸排泄分?jǐn)?shù)降低（<5%）痛風(fēng)經(jīng)常發(fā)生于家族中的成年男性成人無明顯表現(xiàn)兒童大多會有遺尿高尿酸血癥尿濃縮障礙早期基本正常疾病后期會有腎臟體積縮小多數(shù)患者無囊腫進(jìn)行性發(fā)展腎臟彩超腎功能不全臨床表現(xiàn)Page13臨床表現(xiàn)發(fā)病率高，起病年齡小成人無明顯表現(xiàn)診斷家族史：特別是痛風(fēng)及腎功能不全。如果其他家族成員曾查過UMOD基因有突變，更有診斷意義。尿檢：沉渣通常陰性；尿蛋白常<1g。腎臟彩超：可以排除多囊腎。24h尿肌酐和尿酸以及血清肌酐和尿酸的檢測：

24h尿中尿酸減少，尿酸排泄分?jǐn)?shù)<5%

檢查時須停用利尿劑、非甾體類抗炎藥、ACEI、ARB。基因檢測：金標(biāo)準(zhǔn)

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36診斷Page14治療目前為止沒有有效的治療方法，主要是對癥治療。

別嘌呤醇：有研究認(rèn)為別嘌呤醇可以延緩腎臟病進(jìn)展，但原因不明。隨著疾病的發(fā)展，血清中的尿酸量會越來越高，而別嘌呤醇可以緩解痛風(fēng)的發(fā)展。ACEI、ARB：可以減少異常尿調(diào)節(jié)素的合成。纈沙坦同時還可以降低高尿酸血癥。腎移植：根治的方法。Page

37治療Page15Mutationsinthereningene腎素產(chǎn)生于腎單位球旁器的球旁細(xì)胞，它的前體蛋白叫preprorenin。Preprorenin含有一種信號肽使其可以進(jìn)入到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。人腎素基因位于1q32，全長12.5kb，包括10個外顯子和9個內(nèi)含子?；蛲蛔兪筽reprorenin的信號肽中的一個氨基酸被替換，腎素因此無法進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。異常的腎素沉積于細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致了細(xì)胞的凋亡。異常的preprorenin干擾了正常腎素的合成，體內(nèi)腎素含量減少，醛固酮的分泌也隨之減少。子宮內(nèi)低腎素水平可能導(dǎo)致腎臟發(fā)育不全。Page

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39臨床表現(xiàn)低腎素引起的癥狀低EPO引起的貧血高血鉀輕度低血壓慢性腎臟病40-60歲會進(jìn)入終末期腎臟病其它尿檢：