藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件

第二章烴化反應(yīng)HydrocarbylationReaction,Alkylation

第二章烴化反應(yīng)HydrocarbylationRea1教學(xué)目的1.了解O-、N-烴化在保護反應(yīng)的地位和應(yīng)用，有機金屬化合物在C-烴化中的應(yīng)用；2.掌握C、N、O原子上的烴化反應(yīng)，包括反應(yīng)機理、影響因素、常用的烴化劑、重要的人名反應(yīng)；3.重點掌握C、N、O原子上烴化反應(yīng)的反應(yīng)機理，相轉(zhuǎn)移催化烴化反應(yīng)的原理。教學(xué)目的1.了解O-、N-烴化在保護反應(yīng)的地位和應(yīng)用，2重點1、氨及脂肪胺的N-烴化（包括Gabril反應(yīng)、Delepine反應(yīng)等）2、醇的O-烴化（以鹵代烴、芳磺酸酯、環(huán)氧乙烷等為烴化劑）3、多元酚的選擇性烴化4、醇、酚羥基的保護—成醚反應(yīng)以及脫保護的方法5、芳烴的烴化∶Friedel-Crafts反應(yīng)6、活潑亞甲基化合物的C-烴化反應(yīng)7、相轉(zhuǎn)移烴化反應(yīng)：O-、N-、C-烴化重點1、氨及脂肪胺的N-烴化（包括Gabril反應(yīng)、3難點1、烴化反應(yīng)的反應(yīng)機理、影響因素；2、相轉(zhuǎn)移催化烴化反應(yīng)的原理及其應(yīng)用；3、選擇適當(dāng)?shù)臒N化劑進行選擇性烴化；4、醛、酮通過烯胺進行C-烴化反應(yīng)的區(qū)域選擇性。難點4用烴基取代有機分子中的氫原子，均稱為烴化反應(yīng)。引入的烴基包括飽和的、不飽和、脂肪的、芳香的以及各種取代的烴基。被烴化的有：醇、酚、胺及活性亞甲基、芳烴等。氧、氮、碳原子上的烴化反應(yīng)。常用的烴化劑：鹵代烴及硫酸酯類。芳磺酸酯、醇、醚、烯烴以至甲醛、甲酸、重氮甲烷等。用烴基取代有機分子中的氫原子，均稱為烴化反應(yīng)。5第一節(jié)：氮原子上的烴化反應(yīng)鹵代烴與氨或伯、仲胺進行烴化反應(yīng)是合成胺類的主要方法之一。比羥基更容易進行烴化反應(yīng)。I>Br>>Cl>>F伯胺伯胺第一節(jié)：氮原子上的烴化反應(yīng)鹵代烴與氨或伯、仲胺進行烴化反應(yīng)是6仲胺叔胺季銨鹽仲胺叔胺季銨鹽7一、伯胺的制備1、用大大過量的氨與鹵代烴反應(yīng)，可抑制氮上進一步烴化而主要得到伯胺。一、伯胺的制備1、用大大過量的氨與鹵代烴反應(yīng)，可抑制氮上進一82、反應(yīng)中加入氯化銨、硝酸銨或醋酸銨等，因增加銨離子，有利于反應(yīng)進行。2、反應(yīng)中加入氯化銨、硝酸銨或醋酸銨等，因增加銨離子，有利于93、Gabriel合成法3、Gabriel合成法10伯喹伯喹114、Delepin反應(yīng)鹵代烴與環(huán)六亞甲四胺（烏洛托品）反應(yīng)氯霉素中間體4、Delepin反應(yīng)鹵代烴與環(huán)六亞甲四胺（烏洛托品）反應(yīng)氯125、利用三氟甲磺酸酰化芐胺得N-芐基三氟甲磺酰胺，在堿性條件下與鹵代烴反應(yīng)，然后用氫化鈉催化消除，水解得伯胺。5、利用三氟甲磺酸酰化芐胺得N-芐基三氟甲磺酰胺，在堿性條件136、用兩個苯硫基封閉氨中氮，然后與丁基鋰反應(yīng)得鋰鹽，再與鹵代烴反應(yīng)，經(jīng)水解得伯胺。6、用兩個苯硫基封閉氨中氮，然后與丁基鋰反應(yīng)得鋰鹽，再與鹵代147、還原烴化醛、酮在還原劑存在下，與氨或伯胺、仲胺反應(yīng)，使氮原子上引入烴基的反應(yīng)稱為還原烴化反應(yīng)。主要特點是沒有季銨鹽生成?？墒褂玫倪€原劑：催化氫化、金屬鈉和乙醇、鋅粉、負(fù)氫化物以及甲酸等。用甲酸及其銨鹽進行的還原烴化叫Leuckart反應(yīng)。7、還原烴化醛、酮在還原劑存在下，與氨或伯胺、仲胺反應(yīng)，使氮15伯胺仲胺叔胺伯胺仲胺叔胺16低級脂肪醛(C<4)與氨還原烴化得混合物：5碳以上的脂肪醛與過量氨還原烴化可主要得伯胺低級脂肪醛(C<4)與氨還原烴化得混合物：5碳以上的脂肪醛與17脂肪酮的立體位阻大小決定了收率高低：脂肪酮的立體位阻大小決定了收率高低：18藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件19仲胺的制備：仲胺的制備：20藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件21控制反應(yīng)的投料比控制反應(yīng)的投料比22叔胺的制備叔胺的制備23OrEtBrOrEtBr24幾種方法？常用作甲基化幾種方法？常用作甲基化25鹽酸利多卡因（LidocaineHydrochloride）

鹽酸利多卡因（LidocaineHydrochloride26藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件27鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪28氟哌啶醇（Haloperidol）氟哌啶醇（Haloperidol）29芳香胺的N-烴化混合物芳香胺的N-烴化混合物30芳香胺的N-芳基化－Ullmann反應(yīng):后二者均為非甾體抗炎藥芳香胺的N-芳基化－Ullmann反應(yīng):后二者均為非甾體抗炎31雜環(huán)胺的N-烴化:咖啡因可可堿注意選擇性抗組胺曲吡那敏黃嘌呤雜環(huán)胺的N-烴化:咖啡因可可堿注意選擇性抗組胺黃嘌呤32克霉唑克霉唑33氟康唑

氟康唑34第二節(jié)

氧原子上的烴化反應(yīng)一、醇的O-烴化醚1、鹵代烴為烴化劑Williamson合成－－醇在堿存在下與鹵代烴反應(yīng)生成醚的反應(yīng)－－是制備混合醚的有效方法。第二節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)一、醇的O-烴化35鹵代烴的結(jié)構(gòu)不同，反應(yīng)可以是單分子親核取代反應(yīng)SN1，也可以是雙分子取代反應(yīng)SN2。通常伯鹵代烴發(fā)生SN2反應(yīng)烷基R相同時，活性順序為RI>RBr>RCl(KI)鹵代烴的結(jié)構(gòu)不同，反應(yīng)可以是單分子親核取代反應(yīng)SN1，也可以36試比較兩種方法的優(yōu)缺點。Why？？試比較兩種方法的優(yōu)缺點。Why？？37付克烴化反應(yīng)溴化WilliamsonN-烴化付克烴化反應(yīng)溴化WilliamsonN-烴化38改進的Williason合成改進的Williason合成39鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應(yīng)即分子內(nèi)Williamson反應(yīng)，是制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高級醚的方法。鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應(yīng)即分子內(nèi)Williamson反應(yīng)40由于Williamson反應(yīng)是在強堿條件下進行的，故不能用叔鹵代烴作為鹵化劑。在中性或弱堿性條件下，也可發(fā)生單分子的親核取代反應(yīng)。V=k[RX]why？由于Williamson反應(yīng)是在強堿條件下進行的，故不能用叔41?????多鹵化物?????多鹵化物42周效磺胺－－150h芳基－烷基混合醚周效磺胺－－150h芳基－烷基混合醚432、芳磺酸酯為烴化劑OTS是很好的離去基團2、芳磺酸酯為烴化劑OTS是很好的離去基團443、環(huán)氧乙烷為烴化劑稱為羥乙基反應(yīng)：酸催化屬于單分子親核取代反應(yīng)，堿催化屬于雙分子親核取代反應(yīng)。由于位阻關(guān)系，RO－進攻取代少的碳原子堿催化3、環(huán)氧乙烷為烴化劑稱為羥乙基反應(yīng)：酸催化屬于單分子親核取代45開環(huán)方向取決于電子因素酸催化開環(huán)方向取決于電子因素酸催化46注意聚合注意聚合474、烯烴為烴化劑：醇和烯烴加成反應(yīng)生成醚。也可理解為烯對醇的O－烴化。只有當(dāng)雙鍵上有羰基、氰基、酯基、羧基等存在時，較易發(fā)生烴化反應(yīng)。4、烯烴為烴化劑：醇和烯烴加成反應(yīng)生成醚。也可理解為烯對醇的48二、酚的O－烴化由于酚的酸性比醇強，反應(yīng)更容易進行。烴化劑：鹵代烴、硫酸酯、重氮甲烷、醇、有機膦鹵化物、烯烴、氯甲醚等。1、鹵代烴二、酚的O－烴化由于酚的酸性比醇強，反應(yīng)更容易進行。49酚羥基易芐基化，將酚置于干燥的丙酮中，與氯化芐、碘化鉀、碳酸鉀回流即可。酚羥基易芐基化，將酚置于干燥的丙酮中，與氯化芐、碘化鉀、碳酸50鹽酸普萘洛爾心得安

鹽酸普萘洛爾512、硫酸酯硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于鹵代烴。機理基本相同。常用的硫酸酯為硫酸二甲酯和二乙酯，故只能用于甲基化和乙基化，范圍小。2、硫酸酯硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于鹵代烴。52鹽酸維拉帕米鹽酸維拉帕米53沒食子酸沒食子酸54香蘭醛香蘭醛55分子中同時含有酚羥基和醇羥基時,若只需對醇羥基進行烴化，則應(yīng)保護酚羥基。分子中同時含有酚羥基和醇羥基時,若只需對醇羥基進行烴化，則應(yīng)563、重氮甲烷缺點：重氮甲烷及制備的中間體均有毒。羥基的酸性愈大，質(zhì)子愈易發(fā)生轉(zhuǎn)移，反應(yīng)愈易進行。3、重氮甲烷缺點：重氮甲烷及制備的中間體均有毒。57比較酚與羧酸的酸性比較酚與羧酸的酸性584、醇酚與醇在DCC存在下發(fā)生縮合反應(yīng)可生成酚醚。伯醇收率較好，仲、叔醇收率偏低4、醇酚與醇在DCC存在下發(fā)生縮合反應(yīng)可生成酚醚。伯醇收率較595、烷氧膦鹽伯及仲醇與三苯基膦及偶氮二羧酸酯反應(yīng)。5、烷氧膦鹽伯及仲醇與三苯基膦及偶氮二羧酸酯反應(yīng)。606、烯烴酚與異丁烯在酸催化下進行烴化反應(yīng)，可得叔丁醚，可作為酚羥基的保護。？6、烯烴酚與異丁烯在酸催化下進行烴化反應(yīng)，可得叔丁醚，可作為617、氯甲醚氯甲醚有致癌作用，改用過量甲縮醛在酸催化下進行縮醛交換的方法。7、氯甲醚氯甲醚有致癌作用，改用過量甲縮醛在酸催化下進行縮醛62螯合酚羥基的烴化：？？？？螯合酚羥基的烴化：？？？？63藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件64有位阻的酚羥基的烴化：有位阻的酚羥基的烴化：65多元酚的選擇性烴化：沒食子酸多元酚的選擇性烴化：沒食子酸66藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件67O－烴化與C－烴化溶劑的影響O－烴化與C－烴化溶劑的影響68醇、酚羥基的保護：理想保護基的要求：引入保護基的試劑應(yīng)易得、穩(wěn)定及無毒；保護基不帶有或不引入手性中心；保護基在整個反應(yīng)過程中是穩(wěn)定的；保護基的引入和脫去，收率是定量的；脫保護后，保護基部分與產(chǎn)物容易分離。醇、酚羥基的保護：理想保護基的要求：69保護基適用對象穩(wěn)定性脫保條件1、甲醚酚高劇烈條件酸解2叔丁醚酚、醇對堿/催化氫化穩(wěn)定對酸敏感3烯丙醚醇一般條件下較穩(wěn)定強堿4芐醚醇、酚對堿/氧化劑等穩(wěn)定催化氫解5三芳基甲醚糖、核苷等對堿/親核試劑穩(wěn)定對酸敏感6甲氧甲醚酚對堿等穩(wěn)定硫酸/醋酸7甲氧乙氧甲醚醇對強堿、還原劑穩(wěn)定弱lewis酸8四氫吡喃醚醇對強堿等穩(wěn)定稀鹽酸保護基適用對象70酚羥基和氨基的選擇性烴化：酚羥基和氨基的選擇性烴化：71要對羥基進行甲基化要對羥基進行甲基化72第三節(jié)：碳原子上的烴化反應(yīng)一、烯烴的烴化Heck反應(yīng)通式2010年，諾貝爾化學(xué)獎授予了Heck，Suzuki和Negishi三個人。第三節(jié)：碳原子上的烴化反應(yīng)一、烯烴的烴化73Heck反應(yīng)機理：Heck反應(yīng)機理：74應(yīng)用：1.分子間Heck反應(yīng)2.分子內(nèi)Heck反應(yīng)應(yīng)用：75其他偶聯(lián)反應(yīng)：1.Meerwein偶聯(lián)2.Stille偶聯(lián)其他偶聯(lián)反應(yīng)：763.Suzuki偶聯(lián)4.Buchwald偶聯(lián)3.Suzuki偶聯(lián)775.Negishi偶聯(lián)5.Negishi偶聯(lián)78二、炔烴的烴化炔烴的端位氫具有一定酸性，在一定條件下可以形成相應(yīng)的炔負(fù)離子，從而可以進行烴化反應(yīng)。二、炔烴的烴化79三、芳烴的烴化－Friedel-Craft反應(yīng)三、芳烴的烴化－Friedel-Craft反應(yīng)80引入的烴基：烷基、環(huán)烷基、芳烷基；烴化劑：鹵代烴、烯、醇、醚及酯；芳香族化合物：烴、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等；催化劑：Lewis酸－三氯化鋁、三氯化鐵、五氯化銻、三氟化硼、氯化鋅、四氯化鈦

質(zhì)子酸－氟氫酸、硫酸、五氧化磷等引入的烴基：烷基、環(huán)烷基、芳烷基；81烴化劑RXR：叔烴基、芐基>仲烴基>伯烴基X:F>Cl>Br>Iwhy？？說明什么問題？影響因素?zé)N化劑RXR：叔烴基、芐基>仲烴基>伯烴基說明什么問題？82最常用的烴化劑為鹵代烴、醇及烯，均可用AlCl3催化烴化。鹵代烴及烯只需催化量即可，而醇則要較大量催化劑。烯及醇用AlCl3催化易得樹脂狀副產(chǎn)物，產(chǎn)物有顏色，用HF或BF3可以避免。但正醇用AlCl3不發(fā)生烴基異構(gòu)化，而H2SO4或BF3則發(fā)生異構(gòu)化。Why？影響因素最常用的烴化劑為鹵代烴、醇及烯，均可用AlCl3催化烴化。鹵83芳香族化合物：當(dāng)環(huán)上存在釋電子取代基時，反應(yīng)較易進行。故當(dāng)苯環(huán)上連有一個烴基后，有利于反應(yīng)的進一步進行而得到多烴基衍生物。影響因素？？芳香族化合物：當(dāng)環(huán)上存在釋電子取代基時，反應(yīng)較易進行。故當(dāng)苯84影響因素影響因素85羥基及烷氧基是比烴基更強的釋電子取代基，但由于催化劑可以與氧原子絡(luò)合，及降低了催化劑的活性，也令烷氧基失去釋電子能力。芳胺尤為如此。影響因素基本無合成意義羥基及烷氧基是比烴基更強的釋電子取代基，但由于催化劑可以與氧86Lewis酸的活性排序－－活性大小因反應(yīng)條件不同而不同：質(zhì)子酸排序：兩類催化劑的活性不好比較，一般認(rèn)為Lewis酸的活性大于質(zhì)子酸。影響因素Lewis酸的活性排序－－活性大小因反應(yīng)條件不同而不同：質(zhì)子87藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件88AlCl3不宜用于多π-電子的芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等，芳環(huán)上的芐醚、烯丙醚等基團，常引起去烴基副反應(yīng)。影響因素α-磺酸鹽為鎮(zhèn)咳藥地步酸鈉止瀉藥地芬諾酯的中間體脫保護基AlCl3不宜用于多π-電子的芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等，芳環(huán)上89撲爾敏

撲爾敏90烴基的異構(gòu)化烴基的異構(gòu)化91烴基的異構(gòu)化烴基的異構(gòu)化92試解釋之烴基的異構(gòu)化試烴基的異構(gòu)化93烴基的異構(gòu)化所以傅-克反應(yīng)時間不宜過長，AlCl3用量不宜過大。烴基的異構(gòu)化所以傅-克反應(yīng)時間不宜過長，AlCl3用量不宜過94用及其它催化劑時，主要得到對二烴基苯。Why？？？？？？？烴基的定位用及其它催化劑時，主要得到對95烴基的定位烴基的定位96烴基的定位烴基的定位97其他烴化劑其他烴化劑98四、羰基化合物的α位C-烴化1、活性亞甲基化合物的C-烴化取代基吸電子能力不同，亞甲基的活性不同，所用的堿強度也不同四、羰基化合物的α位C-烴化1、活性亞甲基化合物的C-烴化取99X、Y：-NO2>-COR>-SO2R>-CN>-COOR>-SOR>-PhX、Y：-NO2>-COR>-SO2R>-CN>-COOR100應(yīng)用：酮羧酸應(yīng)用：酮羧酸101機理：機理：102要使次甲基碳負(fù)離子有足夠的濃度，所用溶劑醇和堿的共軛酸(BH)的酸性必須比活性亞甲基化合物的酸性弱堿的活性：要使次甲基碳負(fù)離子有足夠的濃度，所用溶劑醇和堿的共軛酸(BH103單烴化或雙烴化：單烴化物雙烴化物單烴化或雙烴化：單烴化物雙烴化物104噴妥維林中樞性鎮(zhèn)咳藥二鹵化物噴妥維林中樞性鎮(zhèn)咳藥二鹵化物105如何制備？哌替啶中樞鎮(zhèn)痛藥如何制備？哌替啶中樞鎮(zhèn)痛藥106引入烴基的次序大小次序？？先大后小，88％×87％＝76.6%；先小后大，89％×75％＝66.8%引入烴基的次序大小次序？？先大后小，88％×87％＝76.6107能否用上例的方法，why？？？能否用上例的方法，why？？？108引入兩個仲烴基：說明什么？？？？引入兩個仲烴基：說明什么？？？？109O-烴化與C-烴化的競爭

Cl%9010Cl8119Cl5347Cl5446DMFBr6733DMFI

>99<1X1：極性非質(zhì)子溶劑中，O-烴化產(chǎn)物比例增加；2：R相同時，有利于C－烴化的順序：I>Br>ClO-烴化與C-烴化的競爭Cl%110X相同時，仲>伯，飽和>不飽和；有利于O－烴化產(chǎn)物X相同時，仲>伯，飽和>不飽和；有利于O－烴化產(chǎn)物111副反應(yīng)：如何避免？脫HX脫烷氧羰基用它做溶劑吧副反應(yīng)：如何避免？脫HX脫烷氧羰基用它做溶劑吧112酮、羧酸衍生物的C-烴化酮酮、羧酸衍生物的C-烴化酮113藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件114在不對稱的酮的烷基化反應(yīng)中，能形成相當(dāng)復(fù)雜的混合物如何解決這種問題？？在不對稱的酮的烷基化反應(yīng)中，能形成相當(dāng)復(fù)雜的混合物如何解決這115藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件116羧酸衍生物羧酸衍生物117藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件118鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特的中間體維拉帕米的中間體鎮(zhèn)靜催眠藥維拉帕米的中間體119烯胺的C-烴化恒沸蒸餾烯胺的C-烴化恒沸蒸餾120烯胺的制備方法共軛，親核烯胺的制備方法共軛，親核121WhyWhy122藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件123藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件124藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件125N-烴化與C-烴化的競爭N-烴化與C-烴化的競爭126相轉(zhuǎn)移烴化反應(yīng)相轉(zhuǎn)移烴化反應(yīng)127常用的相轉(zhuǎn)移催化劑

PTC季銨鹽冠醚常用的相轉(zhuǎn)移催化劑PTC季銨鹽冠醚128藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件129O-烴化O-烴化130N-烴化氯丙嗪N-烴化氯丙嗪131C-烴化C-烴化132丙戊酸鈉丙戊酸鈉133C-烴化與N-烴化反應(yīng)C-烴化與N-烴化反應(yīng)134復(fù)習(xí)思考題1、常見的烴化劑有哪些？簡述各自特點。2、如何選擇適當(dāng)?shù)臒N化劑對多元酚進行選擇性烴化？試舉一例。3、常見的相轉(zhuǎn)移催化劑有哪幾種類型？簡述各自特點。4、醛、酮通過烯胺進行C-烴化反應(yīng)與直接進行烴化反應(yīng)的區(qū)域選擇性是否相同？簡述原因。5、簡述利用還原烴化反應(yīng)制備各種胺時，如何選擇恰當(dāng)?shù)脑弦蕴岣呤章?。?fù)習(xí)思考題1、常見的烴化劑有哪些？簡述各自特點。135第二章烴化反應(yīng)HydrocarbylationReaction,Alkylation

第二章烴化反應(yīng)HydrocarbylationRea136教學(xué)目的1.了解O-、N-烴化在保護反應(yīng)的地位和應(yīng)用，有機金屬化合物在C-烴化中的應(yīng)用；2.掌握C、N、O原子上的烴化反應(yīng)，包括反應(yīng)機理、影響因素、常用的烴化劑、重要的人名反應(yīng)；3.重點掌握C、N、O原子上烴化反應(yīng)的反應(yīng)機理，相轉(zhuǎn)移催化烴化反應(yīng)的原理。教學(xué)目的1.了解O-、N-烴化在保護反應(yīng)的地位和應(yīng)用，137重點1、氨及脂肪胺的N-烴化（包括Gabril反應(yīng)、Delepine反應(yīng)等）2、醇的O-烴化（以鹵代烴、芳磺酸酯、環(huán)氧乙烷等為烴化劑）3、多元酚的選擇性烴化4、醇、酚羥基的保護—成醚反應(yīng)以及脫保護的方法5、芳烴的烴化∶Friedel-Crafts反應(yīng)6、活潑亞甲基化合物的C-烴化反應(yīng)7、相轉(zhuǎn)移烴化反應(yīng)：O-、N-、C-烴化重點1、氨及脂肪胺的N-烴化（包括Gabril反應(yīng)、138難點1、烴化反應(yīng)的反應(yīng)機理、影響因素；2、相轉(zhuǎn)移催化烴化反應(yīng)的原理及其應(yīng)用；3、選擇適當(dāng)?shù)臒N化劑進行選擇性烴化；4、醛、酮通過烯胺進行C-烴化反應(yīng)的區(qū)域選擇性。難點139用烴基取代有機分子中的氫原子，均稱為烴化反應(yīng)。引入的烴基包括飽和的、不飽和、脂肪的、芳香的以及各種取代的烴基。被烴化的有：醇、酚、胺及活性亞甲基、芳烴等。氧、氮、碳原子上的烴化反應(yīng)。常用的烴化劑：鹵代烴及硫酸酯類。芳磺酸酯、醇、醚、烯烴以至甲醛、甲酸、重氮甲烷等。用烴基取代有機分子中的氫原子，均稱為烴化反應(yīng)。140第一節(jié)：氮原子上的烴化反應(yīng)鹵代烴與氨或伯、仲胺進行烴化反應(yīng)是合成胺類的主要方法之一。比羥基更容易進行烴化反應(yīng)。I>Br>>Cl>>F伯胺伯胺第一節(jié)：氮原子上的烴化反應(yīng)鹵代烴與氨或伯、仲胺進行烴化反應(yīng)是141仲胺叔胺季銨鹽仲胺叔胺季銨鹽142一、伯胺的制備1、用大大過量的氨與鹵代烴反應(yīng)，可抑制氮上進一步烴化而主要得到伯胺。一、伯胺的制備1、用大大過量的氨與鹵代烴反應(yīng)，可抑制氮上進一1432、反應(yīng)中加入氯化銨、硝酸銨或醋酸銨等，因增加銨離子，有利于反應(yīng)進行。2、反應(yīng)中加入氯化銨、硝酸銨或醋酸銨等，因增加銨離子，有利于1443、Gabriel合成法3、Gabriel合成法145伯喹伯喹1464、Delepin反應(yīng)鹵代烴與環(huán)六亞甲四胺（烏洛托品）反應(yīng)氯霉素中間體4、Delepin反應(yīng)鹵代烴與環(huán)六亞甲四胺（烏洛托品）反應(yīng)氯1475、利用三氟甲磺酸酰化芐胺得N-芐基三氟甲磺酰胺，在堿性條件下與鹵代烴反應(yīng)，然后用氫化鈉催化消除，水解得伯胺。5、利用三氟甲磺酸?；S胺得N-芐基三氟甲磺酰胺，在堿性條件1486、用兩個苯硫基封閉氨中氮，然后與丁基鋰反應(yīng)得鋰鹽，再與鹵代烴反應(yīng)，經(jīng)水解得伯胺。6、用兩個苯硫基封閉氨中氮，然后與丁基鋰反應(yīng)得鋰鹽，再與鹵代1497、還原烴化醛、酮在還原劑存在下，與氨或伯胺、仲胺反應(yīng)，使氮原子上引入烴基的反應(yīng)稱為還原烴化反應(yīng)。主要特點是沒有季銨鹽生成?？墒褂玫倪€原劑：催化氫化、金屬鈉和乙醇、鋅粉、負(fù)氫化物以及甲酸等。用甲酸及其銨鹽進行的還原烴化叫Leuckart反應(yīng)。7、還原烴化醛、酮在還原劑存在下，與氨或伯胺、仲胺反應(yīng)，使氮150伯胺仲胺叔胺伯胺仲胺叔胺151低級脂肪醛(C<4)與氨還原烴化得混合物：5碳以上的脂肪醛與過量氨還原烴化可主要得伯胺低級脂肪醛(C<4)與氨還原烴化得混合物：5碳以上的脂肪醛與152脂肪酮的立體位阻大小決定了收率高低：脂肪酮的立體位阻大小決定了收率高低：153藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件154仲胺的制備：仲胺的制備：155藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件156控制反應(yīng)的投料比控制反應(yīng)的投料比157叔胺的制備叔胺的制備158OrEtBrOrEtBr159幾種方法？常用作甲基化幾種方法？常用作甲基化160鹽酸利多卡因（LidocaineHydrochloride）

鹽酸利多卡因（LidocaineHydrochloride161藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件162鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪163氟哌啶醇（Haloperidol）氟哌啶醇（Haloperidol）164芳香胺的N-烴化混合物芳香胺的N-烴化混合物165芳香胺的N-芳基化－Ullmann反應(yīng):后二者均為非甾體抗炎藥芳香胺的N-芳基化－Ullmann反應(yīng):后二者均為非甾體抗炎166雜環(huán)胺的N-烴化:咖啡因可可堿注意選擇性抗組胺曲吡那敏黃嘌呤雜環(huán)胺的N-烴化:咖啡因可可堿注意選擇性抗組胺黃嘌呤167克霉唑克霉唑168氟康唑

氟康唑169第二節(jié)

氧原子上的烴化反應(yīng)一、醇的O-烴化醚1、鹵代烴為烴化劑Williamson合成－－醇在堿存在下與鹵代烴反應(yīng)生成醚的反應(yīng)－－是制備混合醚的有效方法。第二節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)一、醇的O-烴化170鹵代烴的結(jié)構(gòu)不同，反應(yīng)可以是單分子親核取代反應(yīng)SN1，也可以是雙分子取代反應(yīng)SN2。通常伯鹵代烴發(fā)生SN2反應(yīng)烷基R相同時，活性順序為RI>RBr>RCl(KI)鹵代烴的結(jié)構(gòu)不同，反應(yīng)可以是單分子親核取代反應(yīng)SN1，也可以171試比較兩種方法的優(yōu)缺點。Why？？試比較兩種方法的優(yōu)缺點。Why？？172付克烴化反應(yīng)溴化WilliamsonN-烴化付克烴化反應(yīng)溴化WilliamsonN-烴化173改進的Williason合成改進的Williason合成174鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應(yīng)即分子內(nèi)Williamson反應(yīng)，是制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高級醚的方法。鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應(yīng)即分子內(nèi)Williamson反應(yīng)175由于Williamson反應(yīng)是在強堿條件下進行的，故不能用叔鹵代烴作為鹵化劑。在中性或弱堿性條件下，也可發(fā)生單分子的親核取代反應(yīng)。V=k[RX]why？由于Williamson反應(yīng)是在強堿條件下進行的，故不能用叔176?????多鹵化物?????多鹵化物177周效磺胺－－150h芳基－烷基混合醚周效磺胺－－150h芳基－烷基混合醚1782、芳磺酸酯為烴化劑OTS是很好的離去基團2、芳磺酸酯為烴化劑OTS是很好的離去基團1793、環(huán)氧乙烷為烴化劑稱為羥乙基反應(yīng)：酸催化屬于單分子親核取代反應(yīng)，堿催化屬于雙分子親核取代反應(yīng)。由于位阻關(guān)系，RO－進攻取代少的碳原子堿催化3、環(huán)氧乙烷為烴化劑稱為羥乙基反應(yīng)：酸催化屬于單分子親核取代180開環(huán)方向取決于電子因素酸催化開環(huán)方向取決于電子因素酸催化181注意聚合注意聚合1824、烯烴為烴化劑：醇和烯烴加成反應(yīng)生成醚。也可理解為烯對醇的O－烴化。只有當(dāng)雙鍵上有羰基、氰基、酯基、羧基等存在時，較易發(fā)生烴化反應(yīng)。4、烯烴為烴化劑：醇和烯烴加成反應(yīng)生成醚。也可理解為烯對醇的183二、酚的O－烴化由于酚的酸性比醇強，反應(yīng)更容易進行。烴化劑：鹵代烴、硫酸酯、重氮甲烷、醇、有機膦鹵化物、烯烴、氯甲醚等。1、鹵代烴二、酚的O－烴化由于酚的酸性比醇強，反應(yīng)更容易進行。184酚羥基易芐基化，將酚置于干燥的丙酮中，與氯化芐、碘化鉀、碳酸鉀回流即可。酚羥基易芐基化，將酚置于干燥的丙酮中，與氯化芐、碘化鉀、碳酸185鹽酸普萘洛爾心得安

鹽酸普萘洛爾1862、硫酸酯硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于鹵代烴。機理基本相同。常用的硫酸酯為硫酸二甲酯和二乙酯，故只能用于甲基化和乙基化，范圍小。2、硫酸酯硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于鹵代烴。187鹽酸維拉帕米鹽酸維拉帕米188沒食子酸沒食子酸189香蘭醛香蘭醛190分子中同時含有酚羥基和醇羥基時,若只需對醇羥基進行烴化，則應(yīng)保護酚羥基。分子中同時含有酚羥基和醇羥基時,若只需對醇羥基進行烴化，則應(yīng)1913、重氮甲烷缺點：重氮甲烷及制備的中間體均有毒。羥基的酸性愈大，質(zhì)子愈易發(fā)生轉(zhuǎn)移，反應(yīng)愈易進行。3、重氮甲烷缺點：重氮甲烷及制備的中間體均有毒。192比較酚與羧酸的酸性比較酚與羧酸的酸性1934、醇酚與醇在DCC存在下發(fā)生縮合反應(yīng)可生成酚醚。伯醇收率較好，仲、叔醇收率偏低4、醇酚與醇在DCC存在下發(fā)生縮合反應(yīng)可生成酚醚。伯醇收率較1945、烷氧膦鹽伯及仲醇與三苯基膦及偶氮二羧酸酯反應(yīng)。5、烷氧膦鹽伯及仲醇與三苯基膦及偶氮二羧酸酯反應(yīng)。1956、烯烴酚與異丁烯在酸催化下進行烴化反應(yīng)，可得叔丁醚，可作為酚羥基的保護。？6、烯烴酚與異丁烯在酸催化下進行烴化反應(yīng)，可得叔丁醚，可作為1967、氯甲醚氯甲醚有致癌作用，改用過量甲縮醛在酸催化下進行縮醛交換的方法。7、氯甲醚氯甲醚有致癌作用，改用過量甲縮醛在酸催化下進行縮醛197螯合酚羥基的烴化：？？？？螯合酚羥基的烴化：？？？？198藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件199有位阻的酚羥基的烴化：有位阻的酚羥基的烴化：200多元酚的選擇性烴化：沒食子酸多元酚的選擇性烴化：沒食子酸201藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件202O－烴化與C－烴化溶劑的影響O－烴化與C－烴化溶劑的影響203醇、酚羥基的保護：理想保護基的要求：引入保護基的試劑應(yīng)易得、穩(wěn)定及無毒；保護基不帶有或不引入手性中心；保護基在整個反應(yīng)過程中是穩(wěn)定的；保護基的引入和脫去，收率是定量的；脫保護后，保護基部分與產(chǎn)物容易分離。醇、酚羥基的保護：理想保護基的要求：204保護基適用對象穩(wěn)定性脫保條件1、甲醚酚高劇烈條件酸解2叔丁醚酚、醇對堿/催化氫化穩(wěn)定對酸敏感3烯丙醚醇一般條件下較穩(wěn)定強堿4芐醚醇、酚對堿/氧化劑等穩(wěn)定催化氫解5三芳基甲醚糖、核苷等對堿/親核試劑穩(wěn)定對酸敏感6甲氧甲醚酚對堿等穩(wěn)定硫酸/醋酸7甲氧乙氧甲醚醇對強堿、還原劑穩(wěn)定弱lewis酸8四氫吡喃醚醇對強堿等穩(wěn)定稀鹽酸保護基適用對象205酚羥基和氨基的選擇性烴化：酚羥基和氨基的選擇性烴化：206要對羥基進行甲基化要對羥基進行甲基化207第三節(jié)：碳原子上的烴化反應(yīng)一、烯烴的烴化Heck反應(yīng)通式2010年，諾貝爾化學(xué)獎授予了Heck，Suzuki和Negishi三個人。第三節(jié)：碳原子上的烴化反應(yīng)一、烯烴的烴化208Heck反應(yīng)機理：Heck反應(yīng)機理：209應(yīng)用：1.分子間Heck反應(yīng)2.分子內(nèi)Heck反應(yīng)應(yīng)用：210其他偶聯(lián)反應(yīng)：1.Meerwein偶聯(lián)2.Stille偶聯(lián)其他偶聯(lián)反應(yīng)：2113.Suzuki偶聯(lián)4.Buchwald偶聯(lián)3.Suzuki偶聯(lián)2125.Negishi偶聯(lián)5.Negishi偶聯(lián)213二、炔烴的烴化炔烴的端位氫具有一定酸性，在一定條件下可以形成相應(yīng)的炔負(fù)離子，從而可以進行烴化反應(yīng)。二、炔烴的烴化214三、芳烴的烴化－Friedel-Craft反應(yīng)三、芳烴的烴化－Friedel-Craft反應(yīng)215引入的烴基：烷基、環(huán)烷基、芳烷基；烴化劑：鹵代烴、烯、醇、醚及酯；芳香族化合物：烴、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等；催化劑：Lewis酸－三氯化鋁、三氯化鐵、五氯化銻、三氟化硼、氯化鋅、四氯化鈦

質(zhì)子酸－氟氫酸、硫酸、五氧化磷等引入的烴基：烷基、環(huán)烷基、芳烷基；216烴化劑RXR：叔烴基、芐基>仲烴基>伯烴基X:F>Cl>Br>Iwhy？？說明什么問題？影響因素?zé)N化劑RXR：叔烴基、芐基>仲烴基>伯烴基說明什么問題？217最常用的烴化劑為鹵代烴、醇及烯，均可用AlCl3催化烴化。鹵代烴及烯只需催化量即可，而醇則要較大量催化劑。烯及醇用AlCl3催化易得樹脂狀副產(chǎn)物，產(chǎn)物有顏色，用HF或BF3可以避免。但正醇用AlCl3不發(fā)生烴基異構(gòu)化，而H2SO4或BF3則發(fā)生異構(gòu)化。Why？影響因素最常用的烴化劑為鹵代烴、醇及烯，均可用AlCl3催化烴化。鹵218芳香族化合物：當(dāng)環(huán)上存在釋電子取代基時，反應(yīng)較易進行。故當(dāng)苯環(huán)上連有一個烴基后，有利于反應(yīng)的進一步進行而得到多烴基衍生物。影響因素？？芳香族化合物：當(dāng)環(huán)上存在釋電子取代基時，反應(yīng)較易進行。故當(dāng)苯219影響因素影響因素220羥基及烷氧基是比烴基更強的釋電子取代基，但由于催化劑可以與氧原子絡(luò)合，及降低了催化劑的活性，也令烷氧基失去釋電子能力。芳胺尤為如此。影響因素基本無合成意義羥基及烷氧基是比烴基更強的釋電子取代基，但由于催化劑可以與氧221Lewis酸的活性排序－－活性大小因反應(yīng)條件不同而不同：質(zhì)子酸排序：兩類催化劑的活性不好比較，一般認(rèn)為Lewis酸的活性大于質(zhì)子酸。影響因素Lewis酸的活性排序－－活性大小因反應(yīng)條件不同而不同：質(zhì)子222藥物合成反應(yīng)講義第二章-烴化反應(yīng)課件223AlCl3不宜用于多π-電子的芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等，芳環(huán)上的芐醚、烯丙醚等基團，常引起去烴基副反應(yīng)。影響因素α-磺酸鹽為鎮(zhèn)咳藥地步酸鈉止瀉藥地芬諾酯的中間體脫保護基AlCl3不宜用于多π-電子的芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等，芳環(huán)上224撲爾敏

撲爾敏225烴基的異構(gòu)化烴基的異構(gòu)化226烴基的異構(gòu)化烴基的異構(gòu)化227試解釋之烴基的異構(gòu)化試烴基的異構(gòu)化228烴基的異構(gòu)化所以傅-克反應(yīng)時間不宜過長，AlCl3用量不宜過大。烴基的異構(gòu)化所以傅-克反應(yīng)時間不宜過長，AlCl3用量不宜過229用及其它催化劑時，主要得到對二烴基苯。Why？？？？？？？烴基的定位用及其它催化劑時，主要得到對230烴基的定位烴基的定位231烴基的定位烴基的定位232其他烴化劑其他烴化劑233四、羰基化合物的α位C-烴化1、活性亞甲基化合物的C-烴化取代基吸電子能力不同，亞甲基的活性不同，所用的堿強度也不同四、羰基化合物的α位C-烴化1、活性亞甲基化合物的C-烴化取234X、Y：-NO2>-COR>-SO2R>-CN>-COOR>-SOR>-PhX、Y：-NO2>-COR>-SO2R>-CN>-COOR235應(yīng)用：酮羧酸應(yīng)用：酮羧酸236機理：機理：237要使次甲基碳負(fù)離子有足夠的濃度，所用溶劑醇和堿的共軛酸(BH)的酸性必須比活性亞甲基化合物的酸性弱堿的活性：要使次甲基碳負(fù)離子有足夠的濃度，所用溶劑醇和堿的共軛酸(BH238單烴化或雙烴化：單烴化物雙烴化物單烴化或雙烴化：單烴化物雙烴化物239