不同鈣結(jié)抗藥的比較教學(xué)課件

不同鈣結(jié)抗藥的比較幻燈片本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！不同鈣結(jié)抗藥的比較幻燈片本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用1鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義〔1〕神經(jīng)細胞的興奮性〔2〕神經(jīng)遞質(zhì)的釋放〔3〕肌肉收縮〔包括心肌、平滑肌、骨骼肌〕〔4〕腺體分泌〔5〕細胞的運動鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義2鈣通道的類型根椐激活方式的不同分為二類鈣通道:(1)受體調(diào)控的鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)電壓依賴的鈣通道〔voltagedependentcalciumchannel，VDC〕電壓依賴的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動力學(xué)特性的不同又分假設(shè)干亞型：L型〔long-lasting〕、T型(transient)等，在心血管系統(tǒng)以L—及T—為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDC的L型。鈣通道的類型根椐激活方式的不同分為二類鈣通道:3鈣拮抗藥定義鈣拮抗藥：是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細胞膜上電壓依賴性鈣通道進入胞內(nèi)、減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細胞功能的藥物。鈣拮抗藥目前用于臨床的已有30多個品種，形成龐大的鈣拮抗藥家族。臨床應(yīng)用也從心血管疾病的治療擴大到其他系統(tǒng)疾病的治療。由于鈣拮抗藥化學(xué)構(gòu)造不同，其作用部位和作用方式也各有差異。鈣拮抗藥定義鈣拮抗藥：4鈣拮抗劑(CCB)

目前，鈣拮抗劑按照其作用特點和持續(xù)時間又可分為三代：

第一代鈣拮抗劑為短效制劑，其代表藥物有硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓等，在現(xiàn)階段仍是國內(nèi)最常用的降壓藥。這類制劑每日需屢次服藥，一天內(nèi)可引起血壓的很大波動，可引起反射性交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致心肌耗氧增加，容易誘發(fā)心律失常，不能有效降低心腦血管病的發(fā)病率和死亡率。

第二代鈣拮抗劑為中效制劑，分為兩個亞類，A類根本上為第一代鈣拮抗劑的緩釋、控釋制劑，是近10余年來開發(fā)的新劑型，其代表藥物有硝苯地平控釋片、非洛地平緩釋片、硝苯地平緩釋片等。這些藥每日服用1～2次，24小時降壓作用平穩(wěn)，可防止晨起高血壓，有利于降低腦血管病的發(fā)生率，而且服藥后頭痛、面紅、心悸等副作用也明顯減少。B類那么為新的化合物，其代表藥物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。

第三代鈣拮抗劑為長效制劑，包括氨氯地平〔絡(luò)活喜〕、拉西地平等。研究發(fā)現(xiàn)，長效鈣拮抗劑作為根本降壓藥物，可用于伴有缺血性心臟病的高血壓病患者?，F(xiàn)在，越來越多的患者開場使用長效鈣拮抗劑進展降壓治療。鈣拮抗劑(CCB)

目前，鈣拮抗劑按照其作用特點和持續(xù)時間又5

常用的鈣拮抗劑有兩類。

二氫吡啶類：硝苯地平緩釋片(伲福達)、硝苯地平控釋片(拜新同)、非洛地平(波依定)、氨氯地平(絡(luò)活喜、彼洛平、安內(nèi)真)。

非二氫吡啶類：維拉帕米(異搏定)、地爾硫卓(恬爾心、合貝爽)。

常用的鈣拮抗劑有兩類。

二氫吡啶類：硝苯地平緩釋63.波依定和絡(luò)活喜、心痛定相比，有何不同？哪種更好？如何選擇？

美國食品藥品監(jiān)視管理局(FDA)對藥品的谷/峰比值規(guī)定：谷/峰比值超過66%才能滿足長期降壓要求。波依定為30%～50%，絡(luò)活喜70%，而心痛定低于30%。顯然，波依定和心痛定不適宜用作長期降壓治療。

3.波依定和絡(luò)活喜、心痛定相比，有何不同？哪種更好？如何選75.某老年患者一直用尼群地平，因“中風(fēng)〞住院后，醫(yī)生讓改服尼莫地平，可不可以不換呢？

尼群地平和尼莫地平雖同是鈣拮抗劑，但作用部位不同。尼莫地平主要擴張腦血管，對中風(fēng)患者腦功能、認知功能恢復(fù)均有好處。尼群地平主要擴張體循環(huán)動脈。故應(yīng)換藥。

5.某老年患者一直用尼群地平，因“中風(fēng)〞住院后，醫(yī)生讓改服尼86.長期使用硝苯地平控釋片，血中的甘油三酯和膽固醇會升高嗎？

調(diào)查結(jié)果顯示，此類患者只有約5.9%的血脂受到影響。

7.長期服用硝苯地平需要注意哪些問題？

硝苯地平屬短效鈣拮抗劑。它吸收快，血壓下降快，會導(dǎo)致反射性心動過速，誘發(fā)心肌缺血、急性血管擴張；又因排泄快，需要每日屢次服藥，不能抑制清晨心血管事件的發(fā)病頂峰。所以不宜長期服用。

6.長期使用硝苯地平控釋片，血中的甘油三酯和膽固醇會升高嗎？9從一開場，鈣拮抗劑在臨床上就被廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，但對于使用這些藥物的病人，其心、腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率并未作過長期研究。1995年有兩份報道提出短效鈣拮抗劑(維拉帕米，地爾硫卓)與其它降壓藥物(包括利尿劑和β受體阻滯劑)相比，其心肌梗死發(fā)生率和死亡率顯著增高。由此，開場了對鈣拮抗劑治療高血壓平安性的討論。最近，收縮期高血壓歐洲研究組得出結(jié)論，在治療單純性收縮期高血壓的老年病人，使用尼群地平治療可顯著降低心臟并發(fā)癥及致死性和非致死性中風(fēng)的發(fā)生率。HOT研究顯示，使用非洛地平治療，特別是在并發(fā)糖尿病的人群中，當(dāng)收縮壓降壓18.67kPa、舒張壓低于11.33kPa時，心血管事件的發(fā)生率顯著降低。但是，研究同時發(fā)現(xiàn)收縮壓降至17.33kPa，舒張壓力為10.67kPa時，并不能帶來更多的益處。另外，最近研究發(fā)現(xiàn)，高血壓并發(fā)糖尿病者應(yīng)用二氫吡啶類鈣拮抗劑尼索地平治療，比應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)依那普利致死性和非致死性心肌梗死發(fā)生率顯著為高。正在進展大量鈣拮抗劑和其它降血壓藥物的療效對照研究，將有助于解決治療的平安性問題。從一開場，鈣拮抗劑在臨床上就被廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，但對于10不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。該分析納入2003年以來CCB與撫慰劑在冠心病二級預(yù)防方面的5項研究。因有效降壓治療可以減少冠心病事件，根據(jù)不同研究中兩組收縮壓的差異可以推算應(yīng)該獲得的心肌梗死預(yù)防效果。如在氨氯地平為主體的3項試驗中，實際減少心肌梗死的結(jié)果與預(yù)測結(jié)果相當(dāng)一致。比方CAMELOT研究，收縮壓降低4.8mmHg，預(yù)計心肌梗死應(yīng)減少21%，而實際觀察減少了27%，說明氨氯地平在冠心病的防治中具有積極的意義。但該薈萃分析也發(fā)現(xiàn)尼索地平、硝苯地平控釋片等CCB實際減少心肌梗死的結(jié)果與預(yù)測結(jié)果并不一致，從而說明這些CCB在冠心病二級預(yù)防中的積極作用尚待定論不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。該分析納入2003年以來112006年?Circulation?雜志上登載的一篇薈萃分析也證實并非所有CCB都能在降低冠心病事件危險率方面明顯獲益。該薈萃分析收集了27項試驗涉及136124例患者，結(jié)果提示某些長效CCB藥物在降壓治療的同時并不能帶來較顯著的冠心病事件的獲益〔圖6〕。該分析標(biāo)注了當(dāng)前凡涉及CCB的相關(guān)研究中發(fā)生冠心病事件的風(fēng)險比，在所有以氨氯地平為主體的研究中，無論血壓是否較對照藥物降低，其冠心病事件的發(fā)生危險均下降或不增加〔所有研究均在95%的可信區(qū)間內(nèi)〕。而在另外一些長效CCB為主體的研究中未見明顯的冠心病事件的獲益。如在ACTION，INSIGHT等試驗中，與對照藥物相比較，無論血壓是不變或降低，硝苯地平控釋片組冠心病事件的發(fā)生危險均增加，并且ACTION，INSIGHT研究處于95%可信區(qū)間之外，與“降低血壓減少冠心病事件〞這一定律不能相符。也正是如此，2006年歐洲心臟病學(xué)會?穩(wěn)定性心絞痛診治指南?中雖指出CCB抗心絞痛作用與β受體阻滯劑協(xié)同，但指南中同時也強調(diào)“局部CCB有增加心力衰竭的作用。ACTION研究結(jié)果雖證實了長效硝苯地平的平安性，但與撫慰劑相比，其對硬終點如降低死亡和心肌梗死發(fā)生率方面無顯著差異。亞組分析結(jié)果顯示，基線血壓高者可獲益，而對基線血壓低于140/90mmHg的患者那么有不利趨勢〞，不言而喻地指出穩(wěn)定性心絞痛患者使用CCB類藥物時，應(yīng)當(dāng)慎重選擇。2006年?Circulation?雜志上登載的一篇薈萃分析12心腦血管事件多發(fā)生于清晨，因為這段時間容易出現(xiàn)血壓頂峰、血小板聚集、交感神經(jīng)活性應(yīng)激性改變。清晨高血壓的控制在心腦血管事件的預(yù)防中舉足輕重，而24小時平穩(wěn)持久的降壓是遏制清晨高血壓，防止腦卒中、心肌梗死事件發(fā)生的關(guān)鍵。長效CCB24小時穩(wěn)定持久降壓的能力決定其控制清晨血壓的療效。一項研究對多種長效CCB控制清晨血壓的能力進展了對照。研究觀察了硝苯地平控釋片60mg每天1次〔n=20〕、氨氯地平10mg每天1次〔n=20〕用藥4個月對于清晨血壓上升速率的影響。所有患者在治療前和治療2個月和4個月后，承受24小時動態(tài)血壓監(jiān)測。結(jié)果說明，硝苯地平控釋片治療后，清晨收縮壓的上升速度沒有顯著降低，而清晨舒張壓的上升速度反而有所增加；而氨氯地平治療后，清晨收縮壓、舒張壓的上升速度同時顯著降低，也就是說氨氯地平控制清晨高血壓優(yōu)于硝苯地平控釋片〔圖7〕。這些差異與不同CCB發(fā)揮長效降壓的途徑不同相關(guān)，氨氯地平本身為分子長效制劑，半衰期長達35～50小時，即使偶爾漏服仍可控制第二天的血壓，因此其可以有效控制清晨血壓。而通過改進制劑成為人工修飾的長效CCB，藥物釋放、吸收過程中受胃腸道功能與人排泄功能的影響較大，難以24小時持久降壓，特別是不能有效控制清晨高血壓。心腦血管事件多發(fā)生于清晨，因為這段時間容易出現(xiàn)血壓頂峰、血小13

鈣離子長、短效制劑臨床獲益的差異已是不言而喻：鈣拮抗劑中短效制劑因其起效快，作用時間短，每天需屢次給藥，加之傳導(dǎo)性減弱和負性肌力作用，而逐漸退出降壓“主戰(zhàn)場〞。與此同時，長效CCB因其降壓作用強，耐受性好，在臨床上得到廣泛運用。但不同的長效鈣拮抗劑在藥代動力學(xué)特性、交感神經(jīng)興奮程度、血管選擇性、對心肌收縮力的影響以及副作用等方面也存在差異，這些差異帶來患者的臨床獲益也是迥然不同。

鈣離子長、短效制劑臨床獲益的差異已是不言而喻：鈣拮抗劑中短14常用鈣通道阻滯劑普通型硝苯地平〔心痛定〕10毫克，3次/日。降壓快速、短效。尼莫地平〔尼膜同〕20毫克，2～3次/日。腦血管擴張作用比硝苯地平強，可用于蜘網(wǎng)膜下腔出血，腦血管痙攣，缺血性腦中風(fēng)。尼群地平5～10毫克，2～3次/日。有利尿作用，降壓作用持久溫和。尼卡地平〔佩爾地平〕20毫克，2次/日。有選擇性心血管作用，可使心臟指數(shù)升高用于高血壓合并心腦病患者。氨氯地平〔洛活喜、施慧達〕5毫克，1次/日。本藥起作用慢，服藥后7～8天才出現(xiàn)降壓效果。地爾硫卓〔合心爽、恬爾心〕30毫克，3~4次/日。常用鈣通道阻滯劑普通型15常用的緩釋型鈣離子阻滯劑利煥、益心平、拜心同硝苯地平緩釋片20毫克，2次/日。非洛地平緩釋片〔波依定〕5～10毫克，1次/日。拉西地平緩釋片4～8毫克，1次/日。21%出現(xiàn)踝部水腫。尼膜地平緩釋片膠囊40毫克，2次/日。拉西地平緩釋片4～8毫克，1次/日。尼卡地平緩釋片〔佩爾地平緩釋片〕40毫克，1～2次/日。地爾硫卓緩釋片90毫克，1次/日。用于心率快的房顫。維拉帕米異搏定緩釋片240毫克，1次/日。常用的緩釋型鈣離子阻滯劑16常用的控釋型鈣離子阻滯劑有硝苯地平胃腸道控釋片〔拜心同〕30～60毫克，1次/日。硝苯地平控釋片〔伲福達，長效心痛治〕20毫克，2次/日。常用的控釋型鈣離子阻滯劑有171、體位性低血壓并非很常見，主要在與其它降血壓藥物合用時發(fā)生，多發(fā)生于老年患者。囑患者用藥后變換體位時速度應(yīng)慢可以減少這種不良反響的發(fā)生，必要時降低藥物劑量2、心動過速為藥物擴血管反射性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)所致。必要時可以與β受體阻滯劑阻滯劑合用以減少其發(fā)生，但應(yīng)該注意的是應(yīng)防止將非雙氫吡啶類的鈣拮抗劑與β受體阻滯劑合用，以免加重或誘發(fā)對心臟的抑制作用。3、頭痛、顏面潮紅、多尿為藥物的擴血管作用所致，隨用藥時間的延長病癥可以減輕或消失，如病癥明顯或患者不能耐受，可以換用另一類的降血壓藥物。4、便秘為藥物影響腸道平滑肌鈣離子的轉(zhuǎn)運所致，為鈣拮抗劑比較常見的副作用，可以同時使用中藥緩瀉藥物以減輕病癥，必要時換用其它藥物。5、脛前、踝部水腫為鈣拮抗劑治療的常見副作用。臨床發(fā)現(xiàn)與利尿劑合用時可以減輕或消除水腫病癥。6、心動過緩或傳導(dǎo)阻滯多見于非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。常在與β受體阻滯劑合用、或存在根底的竇房結(jié)、房室結(jié)功能障礙時發(fā)生，一旦出現(xiàn)應(yīng)停藥或減少用藥劑量。對存在竇房結(jié)、房室結(jié)病變的患者，制止使用非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。7、抑制心肌收縮力多見于非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。由于鈣拮抗劑用于治療心力衰竭的療效不肯定，故目前普遍認為對心力衰竭患者，不推薦使用任何鈣拮抗劑，除非患者存在難以控制的高血壓。8、皮疹和過敏反響發(fā)生率很低，出現(xiàn)后應(yīng)停藥。1、體位性低血壓并非很常見，主要在與其它降血壓藥物合用18氨氯地平是對血管高度選擇性的鈣拮抗劑，為緩釋劑型，其治療劑量對心臟收縮力及房室傳導(dǎo)作用極微或沒有。它吸收慢，生效慢，作用時間長，血漿半衰期為35-50小時。其特點：①作用時間長，每天一次用藥即可；②極少出現(xiàn)快速血管擴張的反射性心動過快；③耐受性好；④生物利用度高，劑量間血濃度峰值波動少，血壓波動少。主要用于治療高血壓和慢性穩(wěn)定型心絞痛。可與β受體阻滯劑及/或利尿劑合用。對心力衰竭病人能降低血漿去甲腎上腺素水平，可用于心力衰竭的治療。

1999年比利時報道應(yīng)用氨氯地平5，每日一次，治療輕中度高血壓6周。停藥3天并未發(fā)現(xiàn)有血壓的顯著升高。因此說明，氨氯地平的作用持續(xù)時間遠大于24。

控釋硝苯地平：為硝苯地平的控釋劑型，口服利用度為55%-65%，服用2小時后血漿濃度升高，6小最大血藥濃度。其特點：①口服降壓可維持24小時，每日一次用藥即可；②起效快，降壓平穩(wěn)，較小血壓波動；③不容易引起反射性心動過速，長期用藥不增加血漿去甲腎上腺素水平；④可明顯改善高血壓患者的生活質(zhì)量。主要用于治療高血壓和心絞痛。長期用藥可以顯著抑制動脈粥樣硬化進程，減少新生粥樣硬化病灶的出現(xiàn)。math大型臨床試驗已證實了控釋硝苯地平的良好療效和副作用少且輕微。

氨氯地平是對血管高度選擇性的鈣拮抗劑，為緩釋劑型，其治療劑量19非洛地平:也是對血管有高度選擇性的鈣拮抗劑，對冠脈、腦血管以及外周血管均有擴張作用作用強度與氨氯地平相似。緩釋劑型可每天服用一次，主要用于治療輕、中度高血壓亦可用于重癥高血壓病。其效果已在高血壓理想治療國際性研究hot試驗中被證實。

拉西地平：具有高度血管選擇性的二氫吡啶類鈣拮抗劑，特點是高脂溶性，能透過細胞膜內(nèi)脂質(zhì)，再緩慢釋放至周圍的受體群，緩慢擴張血管，溫和降壓，無心肌抑制作用。對冠脈擴張作用強于周圍血管，對敏感大鼠及病人有血管的保護作用。有輕微反射性心動過速的作用。

尼卡地平：對冠脈及外周血管都有較強的擴張作用，可使冠脈血流增加44%，對心臟抑制作用較弱。適于治療高血壓合并冠心病?？诜咳杖危o脈制劑可用于術(shù)后高血壓，在應(yīng)用數(shù)分鐘之內(nèi)即可起效。有輕微血管擴張作用。

尼索地平：血管選擇性比硝苯地平強100倍，擴張血管作用強4-16倍，對心臟及傳導(dǎo)西無作用，對冠脈的擴張作用比外周更強。且增加側(cè)肢循環(huán)。可有效治療慢性穩(wěn)定型心絞痛及高血壓。對擊昏或冬眠的心肌有保護作用。副作用輕微，與其他二氫吡啶類相似。

非洛地平:也是對血管有高度選擇性的鈣拮抗劑，對冠脈、腦血管以20依拉地平：其血管選擇性為二氫吡啶類鈣拮抗劑中對鈣通道結(jié)合部位親和力最強。對鈣通道親和力強弱順序依次為：依拉地平、尼索地平、尼伐地平。降壓用藥每日2.5-5mg，反射性心動過速等副作用與其他二氫吡啶類相似，但程度較輕。fish試驗證實：依拉地平和利尿劑、β阻滯劑、鈣拮抗劑同樣有效，每日≤5mg的用量時，不良反響總發(fā)生率與撫慰劑無異。對脂類代謝無不良影響。

尼伐地平:該藥與受體結(jié)合結(jié)實，血漿半衰期與藥物半衰期之間差距大，在血藥濃度降得很低時，鈣通道阻滯作用仍繼續(xù)，每日一次，作用持續(xù)可達24小時。

尼莫地平：對冠脈比對外周血管作用小，親脂性比硝苯地平大，穿過血腦屏障選擇作用強，是唯一用于腦血管痙攣、保護腦細胞。副作用同其他二氫吡啶類藥物類似。

新藥米貝地爾，被證實對t通道的作用是對l通道作用的30-100倍，具有更高度的血管選擇性，可擴張冠脈緩解心絞痛，且可減慢心率〔無反射性心動過速〕，無負性肌力作用，副作用小。特別適用于高血壓合并冠心病及心力衰竭病人。同時此藥因可以抑制蛋白激酶c〔pkc〕阻斷了細胞增殖信號，故可強烈抑制平滑肌細胞增殖和血管重塑。并且可阻斷去甲腎上腺素及內(nèi)皮素的縮血管作用。但此藥在逆轉(zhuǎn)左室肥厚及保護腎功能方面稍遜于依那普利〔acei類〕。依拉地平：其血管選擇性為二氫吡啶類鈣拮抗劑中對鈣通道結(jié)合部位21研究說明鈣拮抗劑〔非二氫吡啶類〕也有心梗后的保護作用。因此在一些歐洲國家，當(dāng)β受體阻滯劑是禁忌時，選用維拉帕米不僅可以降壓，還有減少再梗死發(fā)生的作用。有霸道認為，如果無肺淤血，地爾硫罩也可用于梗死后的患者。但二氫吡啶類用于梗死后患者應(yīng)慎重。老年高血壓病人經(jīng)鈣拮抗劑長期治療能明顯降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，其作用大小似乎與利尿劑或β受體阻滯劑相似。syst-chINA的結(jié)果說明使用鈣拮抗劑的冠心病發(fā)病率和死亡率低于撫慰劑組。

研究說明鈣拮抗劑〔非二氫吡啶類〕也有心梗后的保護作用。因此在22由于缺乏鈣拮抗劑治療心衰療效的證據(jù)，該類藥物不宜用于心衰治療?？紤]用藥的平安性，即使用于治療心絞痛或高血壓，在大多數(shù)的心力衰竭病人應(yīng)防止使用大多數(shù)的鈣拮抗劑。在現(xiàn)有供臨床應(yīng)用的鈣拮抗劑中，只有氨氯地平和非洛地平有臨床試驗顯示長期用藥的平安性，氨氯地平對生存率無不利影響。伴有高血壓或心絞痛的病人，在ACE抑制劑和利尿劑根底上，可加用長效鈣拮抗劑〔非洛地平或氨氯地平〕，對生存率的影響與撫慰劑沒有區(qū)別。特別是嚴重的自發(fā)性或變異性；心絞痛病情難以控制時，可選用鈣拮抗劑，以心臟抑制作用小的藥物為佳。心衰合并快速房顫房撲時可選用地爾硫卓短期給藥。但應(yīng)指出該藥對左室功能的影響個體差異較大，應(yīng)用時應(yīng)密切觀察副作用的發(fā)生由于缺乏鈣拮抗劑治療心衰療效的證據(jù)，該類藥物不宜用于心衰治療23根椐藥物對鈣通道的選擇性分為二類：〔一〕選擇性鈣拮抗藥1.苯烷胺類(phenylalkylamine)：維拉帕米、加洛帕米等2.二氫吡啶類(dihydropyridines，DHP)：硝苯地平、氨氯地平等。3.苯硫卓類〔benzothiazepine〕：地爾硫卓等〔二〕非選擇性鈣拮抗藥4.二苯哌嗪類(biphenylpiperazines)：桂利嗪、氟桂利嗪5.普尼拉明類：普尼拉明等6.其它類：哌克昔林等根椐藥物對鈣通道的選擇性分為二類：24一、藥理作用(一)對心肌的作用1.負性肌力作用可明顯降低心肌收縮性,即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用，從而降低心肌的耗氧量。一、藥理作用252.負性頻率和負性傳導(dǎo)作用以維拉帕米和地爾硫卓作用最強，硝苯地平對竇房結(jié)和房室結(jié)的作用弱，因其擴血管作用強，整體情況下能反射性加快心率。2.負性頻率和負性傳導(dǎo)作用以維拉帕米和地爾硫卓作用最263.對缺血心肌的保護作用心肌缺血時，其能量代謝發(fā)生障礙，使心肌細胞各項功能減退，又由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動轉(zhuǎn)運加強，而使細胞內(nèi)鈣蓄積形成鈣超負荷，最終引起細胞凋亡。 鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而防止細胞凋亡，產(chǎn)生保護心肌作用。

3.對缺血心肌的保護作用27(二)對血管的作用擴張血管?？擅黠@舒張動脈，降低血壓，對靜脈影響較小。對冠狀動脈較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，解除冠脈痙攣、增加冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，使缺血區(qū)血流量增加。也能擴張腦血管，增加腦血流量，改善腦組織的缺血缺氧現(xiàn)象。(二)對血管的作用28(三)對其它平滑肌的作用

鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放和LTD4的合成，減少支氣管粘液的分泌，故可防治哮喘。較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌(三)對其它平滑肌的作用

29(四)改善組織血流的作用1.抑制血小板聚集鈣拮抗藥可影響血小板第一時相的可逆性聚集和第二時相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。(四)改善組織血流的作用302.增加紅細胞的變形能力，降低血液粘滯度正常時紅細胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細胞內(nèi)鈣含量增多時，其變形能力降低，血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細胞的鈣含量，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供給，長期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的開展。2.增加紅細胞的變形能力，降低血液粘滯度31(五)其它作用1. 抗動脈粥樣硬化作用鈣參與動脈粥樣硬化的病理過程，如平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化，鈣通道阻滯藥可干擾這些過程而發(fā)揮作用。(五)其它作用322.抑制多種內(nèi)分泌腺的作用較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能,如抑制催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素及胰島素、醛固酮的分泌。還能抑制去甲腎上腺素的釋放。

2.抑制多種內(nèi)分泌腺的作用33一、選擇性Ca2+拮抗藥

作用于L-型Ca2+通道

1、苯烷胺類phenylalkylamines：維拉帕米

verapamil

2、二氫吡啶類dihydropuridines：硝苯地平

nifedipine

3、苯硫卓類benzothiazepine：地爾硫卓

diltiazem二、非選擇性Ca2+拮抗藥

1、二苯哌嗪類：桂利嗪、氟桂利嗪等

2、普尼拉明類：普尼拉明等

3、其它類：哌克昔林等一、選擇性Ca2+拮抗藥作用于L-型Ca2+通道34阻滯L型鈣通道→Ca2+內(nèi)流↓→細胞內(nèi)Ca2+↓1.

對心肌的作用

(1)負性肌力作用

抑制興奮收縮偶聯(lián)--心肌收縮力↓--耗氧量↓；擴血管作用--心后負荷↓--耗氧量進一步↓

(2)負性頻率、負性傳導(dǎo)—4相自發(fā)除極速率↓,竇房結(jié)自律性↓,心率↓—0相除極↓--傳導(dǎo)↓ERP↑:用于室上性心動過速

阻滯L型鈣通道→Ca2+內(nèi)流↓→細胞內(nèi)Ca2+↓—4相35(3)保護心肌缺血心肌缺血缺氧胞內(nèi)Ca2+激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等心肌細胞壞死Ca2+拮抗藥保護機制：

負性肌力、頻率：→心肌耗02↓

血管擴張→后負荷↓→耗02↓

減少細胞內(nèi)鈣量→避免細胞壞死但有資料不支持，提出有↑心梗的危險(3)保護心肌缺血心肌缺血缺氧胞內(nèi)Ca2+激活磷脂酶362.對血管的舒張作用Ca2+內(nèi)流－細胞內(nèi)Ca2+↑→鈣調(diào)蛋白→肌凝蛋白輕鏈激酶〔MLCK〕激活—肌凝蛋白輕鏈磷酸化〔MLCP〕→平滑肌收縮主要舒張動脈，對靜脈影響小〔一般不增加靜脈容量〕冠脈：舒張大的輸送血管和小的阻力血管，使冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量↑〔硝苯地平—治療冠狀動脈痙攣引起的變異性心絞痛效果好〕腦血管：增加腦血流量〔尼莫地平、氟桂嗪〕外周血管：解除痙攣〔雷諾病〕2.對血管的舒張作用37三種鈣拮抗藥對心血管作用的比較 硝苯地平維拉帕米地爾硫卓冠脈張力 --- -- --冠脈流量 +++ ++ ++擴張冠脈血管 +++ + ++心率 0，++ - -心收縮力0，+ 0，- 0，-房室結(jié)傳導(dǎo) 0 - -房室結(jié)ERP 0 - -三種鈣拮抗藥對心血管作用的比較38口服吸收完全〔90%)，首關(guān)消除明顯肝CYP3A4代謝硝苯地平：F高〔60-70%〕，代謝物多無活性，腎排泄；(氨氯地平：生物利用度最高，半衰期最長)維拉帕米，地爾硫卓：F低〔20%〕，首過效應(yīng)強〔90%〕，肝代謝，有活性代謝物。維拉帕米是肝CYP3A4的強抑制劑，老人及嚴重肝病者減量。口服吸收完全〔90%)，首關(guān)消除明顯39１.防治心絞痛(anginas)變異型：休息時發(fā)作，冠脈痙攣引起，首選硝苯地平作用最強穩(wěn)定型：勞累、沖動時發(fā)作，可選維拉帕米、地爾硫卓

不穩(wěn)定型：無明顯誘因，晝夜都可發(fā)作，較嚴重，維拉帕米和地硫爾卓效果好

１.防治心絞痛(anginas)402.心律失常：Varapamil〔首選〕、Diltiazem用于室上性心動過速減慢4相期自動除極化速率－自律性降低↑房室結(jié)不應(yīng)期，傳導(dǎo)↓→取消折返,可使由折返引發(fā)的室上性心動過速80%以上竇性復(fù)律房顫—iv.使心室率↓硝苯地平：可反射性使心率↑—不宜應(yīng)用。

2.心律失常：413.高血壓維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓：

可用于輕、中度高血壓擴張血管作用強—效佳—二氫吡啶類兼有冠心病者—硝苯地平為宜伴有腦血管病者—尼莫地平伴有快速性心律失常者—維拉帕米對嚴重高血壓可合用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥3.高血壓424.腦血管病

尼莫地平、氟桂嗪顯著舒張腦血管，血流量↑,

可治療短暫性腦缺血發(fā)作、預(yù)防偏頭痛

5.外周血管痙攣性疾病

血栓閉塞性脈管炎；

末梢動脈痙攣病〔雷諾氏病〕。

常用二氫吡啶類或氟桂利嗪—擴張外周阻力血管，

解除痙攣，增加器官血流量，改善組織供血，緩

解缺血病癥。

4.腦血管病

尼莫地平、氟桂嗪顯著舒張腦血43肥厚性心肌病

維拉帕米和氨氯地平除拮抗鈣外，還可減少內(nèi)源性生長因子的釋放，改善舒張功能，預(yù)防或改善器官損傷，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，明顯減輕左室重量。

7.慢性心功能不全

用長效鈣拮抗藥氨氯地平治療有效。肥厚性心肌病448.其他：支氣管哮喘、食管賁門失緩和癥、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)等—verapamil8.其他：45維拉帕米、地爾硫卓：禁用于嚴重心衰、病竇綜合征、II-III度AVB、竇性心動過緩硝苯地平：禁用于低血壓者維拉帕米、地爾硫卓：禁用于嚴重心衰、病竇46常用鈣拮抗藥選擇作用于血管的鈣拮抗藥硝苯地平(nifedipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimodipine)減慢心率的鈣拮抗藥維拉帕米(verapamil)及地爾硫卓(diltiazem)其他鈣拮抗藥：桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine)常用鈣拮抗藥47硝苯地平nifedipine〔硝苯吡啶，硝苯啶心痛定，利心平，拜心通〕t1/2:4h,F:60%-70%藥理作用1.擴冠脈作用強,增加缺血區(qū)血流2.擴外周血管作用強：?。翑U張→BP↓肺血管阻力↓肺A壓↓→治肺Ａ高壓癥硝苯地平nifedipine〔硝苯吡啶，硝苯啶483.對心臟的抑制作用弱由于BP↓→反射性心率↑、房室傳導(dǎo)↑不用于抗心律失常4.抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生3.對心臟的抑制作用弱49應(yīng)用1.變異型心絞痛2.抗高血壓〔目前倡導(dǎo)降壓不用短效、速效制劑，而用長效、緩效制劑〕3.肺Ａ高壓癥4.外周血管痙攣性疾病不良反響

低血壓、頭痛、偶見心肌缺血加重應(yīng)用50氨氯地平amlodipine〔長效〕主要特點1.起效慢，可減輕由擴管所致的反射性心率加快、頭痛、面紅等病癥。2.口服吸收好，生物利用度高，t1/2約為36小時，作用維持時間長，每天只需用藥一次。血藥濃度的峰谷波動小，患者能較好耐受。3.促進緩激肽中介的NO形成，明顯增加慢性心功能不全患者的冠脈微血管中的NO含量，從而調(diào)節(jié)心肌氧耗量。并能防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。4.臨床用于高血壓、各型心絞痛和慢性心功能不全。氨氯地平amlodipine〔長效〕51尼莫地平特點：親脂性大，對腦血管選擇性高，擴腦血管作用強治療腦血管疾病如短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞和蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、癡呆、偏頭痛等不良反響的發(fā)生率低尼莫地平52維拉帕米Verapamil〔苯烷胺類〕藥理作用

負性頻率負性肌力P-R間期↑——負性傳導(dǎo)4.擴張外周血管、冠狀動脈維拉帕米Verapamil〔苯烷胺類〕53應(yīng)用１.室上性心動過速２.心絞痛〔耗O2↓、流量↑〕３.高血壓、肥厚性心肌病不良反響

便秘等胃腸道反響、房室阻滯、心收縮力↓

禁用于心衰、房室Ⅱ、Ⅲ度傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征

應(yīng)用54地爾硫卓Diltiazem〔苯硫卓類〕藥理作用----同verapamil相似１.負性肌力2.負性頻率：較強3.擴張冠脈和側(cè)枝循環(huán)↑、冠脈流量↑4.擴張外周血管地爾硫卓Diltiazem〔苯硫卓類〕55應(yīng)用： １.變異型、勞力型心絞痛有效 ２.陣發(fā)性室上性心動過速 ３.抗高血壓不良反響: 房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、皮疹、頭痛、面部潮紅、水腫、禁忌癥同verapamil應(yīng)用：56疾病維拉帕米硝苯地平地爾硫卓心絞痛穩(wěn)定型＋＋＋＋＋＋＋＋變異型＋＋＋＋＋＋＋不穩(wěn)定型＋＋＋＋＋＋＋＋心律失常陣發(fā)性室上速＋＋＋—＋＋心房顫抖、撲動＋＋—＋＋高血壓＋＋＋＋＋＋雷諾病＋＋＋＋＋腦血管痙攣(出血后)—＋—疾病維拉帕米硝57桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine)

兩藥主要選擇性舒張腦血管，解除其痙攣，能防止缺血缺氧后神經(jīng)細胞內(nèi)積蓄所致的細胞損害。臨床用于治療腦血管功能障礙，如血管性癡呆及腦供血障礙，能改善記憶、增加智力。也用于治療偏頭痛及各種眩暈。桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunariz581.心絞痛鈣拮抗藥對各型心絞痛都有不同程度的療效。〔1〕變異型心絞痛：常在休息時如夜間或早晨發(fā)作，由冠狀動脈痙攣所引起。鈣拮抗藥是治療的首選藥物，三種主要藥物都能收到良好效果，三者療效根本相等?！?〕穩(wěn)定型〔勞累型〕心絞痛：常見于冠狀動脈粥樣硬化患者，休息時并無病癥，此時心血液供求關(guān)系是平衡的。勞累時心作功增加，血液供不應(yīng)求，導(dǎo)致心絞痛發(fā)作。鈣拮抗藥通過舒張冠脈，減慢心率，降低血壓及心收縮性而發(fā)揮治療效果。維拉帕米的負性肌力、頻率作用較顯，地爾硫降低血壓、減慢心率較強，二藥都可應(yīng)用。硝苯地平降低后負荷較明顯，其反射性加快心率的作用可能誘發(fā)心絞痛，幸長期給藥時未見此不良反響?！?〕不穩(wěn)定型心絞痛：較為嚴重，晝夜都可發(fā)作，由動脈粥樣硬化斑塊形成或破裂及冠脈張力增高所引起。維拉帕米和地爾硫療效較好，硝苯地平宜與β-受體阻斷藥合用。1.心絞痛鈣拮抗藥對各型心絞痛都有不同程度的療效。59表21-3三種鈣拮抗藥的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)

維拉帕米硝苯地平地爾硫口服吸收率〔%〕>90>90>90生物利用度〔%〕10～2060～7020起效時間〔分〕iv1舌下3舌下3口服〔分〕<30<20<30達峰效時間〔分〕iv5舌下20—口服〔小時〕3～51～20.5治療血藥濃度〔ng/ml〕30～30025～10050～200蛋白結(jié)合率〔%〕909085消除t1/2〔小時〕855代謝部位及產(chǎn)物肝.有活性代謝物肝.無效代謝物肝.有活性代謝物首關(guān)消除效應(yīng)〔%〕8520～3090分布溶積〔L/kg〕6.11.35.3排泄〔%〕消化道151060腎709030表21-3三種鈣拮抗藥的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)

60

2005年?歐洲慢性心衰診療指南?不推薦常規(guī)使用CCB。該指南指出，在心衰治療標(biāo)準(zhǔn)方案上加用新型CCB〔如非洛地平或氨氯地平〕不能改善患者病癥，對生存率也無影響。該指南同時指出，因CCB可導(dǎo)致收縮功能障礙，故不推薦其用于心衰治療，尤其是維拉帕米與地爾硫類，制止與β受體阻滯劑配伍使用。由此可見，歐洲心衰指南認為，二氫吡啶類CCB用于心衰治療缺乏有效性證據(jù)。

2005年?美國心臟學(xué)會〔AHA〕心衰管理指南?和2007年?歐洲心臟病學(xué)會/歐洲高血壓學(xué)會〔ESC/ESH〕高血壓指南?均指出，如心衰患者需要降壓或控制心絞痛病癥，可加用二氫吡啶類CCB。與歐洲心衰指南不同，這兩部指南充分肯定了長效CCB的平安性，并推薦其用于心衰患者降壓和控制心絞痛病癥。

2005年?歐洲慢性心衰診療指南?不推薦常規(guī)使用CCB。該61

硝苯地平控釋片顯著減少冠心病患者新發(fā)心衰

62

硝苯地平控釋片顯著減少伴高血壓的冠心病患者新發(fā)心衰

63

圖3

ACTION研究：硝苯地平控釋片減少新發(fā)心衰

64ACTION研究結(jié)果令人驚喜，它證實了硝苯地平控釋片能降低冠心病患者心衰發(fā)生率。之前眾多研究說明，CCB在預(yù)防心衰發(fā)生方面并無優(yōu)勢，但ACTION研究使我們更加明確了長效CCB，尤其是硝苯地平控釋片預(yù)防心衰發(fā)生的作用ACTION研究結(jié)果令人驚喜，它證實了硝苯地平控釋片能降低冠65一、留神首劑綜合征。有個別患者在首次使用〔包括靜脈注射、口服或舌下含服〕常規(guī)劑量鈣拮抗藥時，會出現(xiàn)低血壓、心律失常、心絞痛、心肌梗死甚至呼吸心跳驟停現(xiàn)象。有報道稱，硝苯地平、尼莫地平、維拉帕米拉和地爾硫都有首劑現(xiàn)象。二、為防止短效鈣拮抗藥如硝苯地平大劑量使用〔每天超過８０毫克〕增加冠心病事件的嫌疑，建議老年患者每天劑量不超過６０毫克，其他鈣拮抗藥起始用的劑量也不宜過大。三、鈣拮抗藥常見的不良反響有頭痛、頭暈、面部潮紅、口干、惡心、嘔吐、下肢脛踝部水腫，使用時要注意觀察，假設(shè)不良反響大或不能耐受，應(yīng)及時調(diào)整用藥。四、合并有糖尿病的高血壓患者不宜使用鈣拮抗藥，因為此類藥物會對抗降血糖藥，使血糖無法有效控制。一、留神首劑綜合征。有個別患者在首次使用〔包括靜脈注射、口服66不同鈣結(jié)抗藥的比較幻燈片本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！不同鈣結(jié)抗藥的比較幻燈片本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用67鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義〔1〕神經(jīng)細胞的興奮性〔2〕神經(jīng)遞質(zhì)的釋放〔3〕肌肉收縮〔包括心肌、平滑肌、骨骼肌〕〔4〕腺體分泌〔5〕細胞的運動鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義68鈣通道的類型根椐激活方式的不同分為二類鈣通道:(1)受體調(diào)控的鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)電壓依賴的鈣通道〔voltagedependentcalciumchannel，VDC〕電壓依賴的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動力學(xué)特性的不同又分假設(shè)干亞型：L型〔long-lasting〕、T型(transient)等，在心血管系統(tǒng)以L—及T—為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDC的L型。鈣通道的類型根椐激活方式的不同分為二類鈣通道:69鈣拮抗藥定義鈣拮抗藥：是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細胞膜上電壓依賴性鈣通道進入胞內(nèi)、減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細胞功能的藥物。鈣拮抗藥目前用于臨床的已有30多個品種，形成龐大的鈣拮抗藥家族。臨床應(yīng)用也從心血管疾病的治療擴大到其他系統(tǒng)疾病的治療。由于鈣拮抗藥化學(xué)構(gòu)造不同，其作用部位和作用方式也各有差異。鈣拮抗藥定義鈣拮抗藥：70鈣拮抗劑(CCB)

目前，鈣拮抗劑按照其作用特點和持續(xù)時間又可分為三代：

第一代鈣拮抗劑為短效制劑，其代表藥物有硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓等，在現(xiàn)階段仍是國內(nèi)最常用的降壓藥。這類制劑每日需屢次服藥，一天內(nèi)可引起血壓的很大波動，可引起反射性交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致心肌耗氧增加，容易誘發(fā)心律失常，不能有效降低心腦血管病的發(fā)病率和死亡率。

第二代鈣拮抗劑為中效制劑，分為兩個亞類，A類根本上為第一代鈣拮抗劑的緩釋、控釋制劑，是近10余年來開發(fā)的新劑型，其代表藥物有硝苯地平控釋片、非洛地平緩釋片、硝苯地平緩釋片等。這些藥每日服用1～2次，24小時降壓作用平穩(wěn)，可防止晨起高血壓，有利于降低腦血管病的發(fā)生率，而且服藥后頭痛、面紅、心悸等副作用也明顯減少。B類那么為新的化合物，其代表藥物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。

第三代鈣拮抗劑為長效制劑，包括氨氯地平〔絡(luò)活喜〕、拉西地平等。研究發(fā)現(xiàn)，長效鈣拮抗劑作為根本降壓藥物，可用于伴有缺血性心臟病的高血壓病患者。現(xiàn)在，越來越多的患者開場使用長效鈣拮抗劑進展降壓治療。鈣拮抗劑(CCB)

目前，鈣拮抗劑按照其作用特點和持續(xù)時間又71

常用的鈣拮抗劑有兩類。

二氫吡啶類：硝苯地平緩釋片(伲福達)、硝苯地平控釋片(拜新同)、非洛地平(波依定)、氨氯地平(絡(luò)活喜、彼洛平、安內(nèi)真)。

非二氫吡啶類：維拉帕米(異搏定)、地爾硫卓(恬爾心、合貝爽)。

常用的鈣拮抗劑有兩類。

二氫吡啶類：硝苯地平緩釋723.波依定和絡(luò)活喜、心痛定相比，有何不同？哪種更好？如何選擇？

美國食品藥品監(jiān)視管理局(FDA)對藥品的谷/峰比值規(guī)定：谷/峰比值超過66%才能滿足長期降壓要求。波依定為30%～50%，絡(luò)活喜70%，而心痛定低于30%。顯然，波依定和心痛定不適宜用作長期降壓治療。

3.波依定和絡(luò)活喜、心痛定相比，有何不同？哪種更好？如何選735.某老年患者一直用尼群地平，因“中風(fēng)〞住院后，醫(yī)生讓改服尼莫地平，可不可以不換呢？

尼群地平和尼莫地平雖同是鈣拮抗劑，但作用部位不同。尼莫地平主要擴張腦血管，對中風(fēng)患者腦功能、認知功能恢復(fù)均有好處。尼群地平主要擴張體循環(huán)動脈。故應(yīng)換藥。

5.某老年患者一直用尼群地平，因“中風(fēng)〞住院后，醫(yī)生讓改服尼746.長期使用硝苯地平控釋片，血中的甘油三酯和膽固醇會升高嗎？

調(diào)查結(jié)果顯示，此類患者只有約5.9%的血脂受到影響。

7.長期服用硝苯地平需要注意哪些問題？

硝苯地平屬短效鈣拮抗劑。它吸收快，血壓下降快，會導(dǎo)致反射性心動過速，誘發(fā)心肌缺血、急性血管擴張；又因排泄快，需要每日屢次服藥，不能抑制清晨心血管事件的發(fā)病頂峰。所以不宜長期服用。

6.長期使用硝苯地平控釋片，血中的甘油三酯和膽固醇會升高嗎？75從一開場，鈣拮抗劑在臨床上就被廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，但對于使用這些藥物的病人，其心、腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率并未作過長期研究。1995年有兩份報道提出短效鈣拮抗劑(維拉帕米，地爾硫卓)與其它降壓藥物(包括利尿劑和β受體阻滯劑)相比，其心肌梗死發(fā)生率和死亡率顯著增高。由此，開場了對鈣拮抗劑治療高血壓平安性的討論。最近，收縮期高血壓歐洲研究組得出結(jié)論，在治療單純性收縮期高血壓的老年病人，使用尼群地平治療可顯著降低心臟并發(fā)癥及致死性和非致死性中風(fēng)的發(fā)生率。HOT研究顯示，使用非洛地平治療，特別是在并發(fā)糖尿病的人群中，當(dāng)收縮壓降壓18.67kPa、舒張壓低于11.33kPa時，心血管事件的發(fā)生率顯著降低。但是，研究同時發(fā)現(xiàn)收縮壓降至17.33kPa，舒張壓力為10.67kPa時，并不能帶來更多的益處。另外，最近研究發(fā)現(xiàn)，高血壓并發(fā)糖尿病者應(yīng)用二氫吡啶類鈣拮抗劑尼索地平治療，比應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)依那普利致死性和非致死性心肌梗死發(fā)生率顯著為高。正在進展大量鈣拮抗劑和其它降血壓藥物的療效對照研究，將有助于解決治療的平安性問題。從一開場，鈣拮抗劑在臨床上就被廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，但對于76不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。該分析納入2003年以來CCB與撫慰劑在冠心病二級預(yù)防方面的5項研究。因有效降壓治療可以減少冠心病事件，根據(jù)不同研究中兩組收縮壓的差異可以推算應(yīng)該獲得的心肌梗死預(yù)防效果。如在氨氯地平為主體的3項試驗中，實際減少心肌梗死的結(jié)果與預(yù)測結(jié)果相當(dāng)一致。比方CAMELOT研究，收縮壓降低4.8mmHg，預(yù)計心肌梗死應(yīng)減少21%，而實際觀察減少了27%，說明氨氯地平在冠心病的防治中具有積極的意義。但該薈萃分析也發(fā)現(xiàn)尼索地平、硝苯地平控釋片等CCB實際減少心肌梗死的結(jié)果與預(yù)測結(jié)果并不一致，從而說明這些CCB在冠心病二級預(yù)防中的積極作用尚待定論不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。該分析納入2003年以來772006年?Circulation?雜志上登載的一篇薈萃分析也證實并非所有CCB都能在降低冠心病事件危險率方面明顯獲益。該薈萃分析收集了27項試驗涉及136124例患者，結(jié)果提示某些長效CCB藥物在降壓治療的同時并不能帶來較顯著的冠心病事件的獲益〔圖6〕。該分析標(biāo)注了當(dāng)前凡涉及CCB的相關(guān)研究中發(fā)生冠心病事件的風(fēng)險比，在所有以氨氯地平為主體的研究中，無論血壓是否較對照藥物降低，其冠心病事件的發(fā)生危險均下降或不增加〔所有研究均在95%的可信區(qū)間內(nèi)〕。而在另外一些長效CCB為主體的研究中未見明顯的冠心病事件的獲益。如在ACTION，INSIGHT等試驗中，與對照藥物相比較，無論血壓是不變或降低，硝苯地平控釋片組冠心病事件的發(fā)生危險均增加，并且ACTION，INSIGHT研究處于95%可信區(qū)間之外，與“降低血壓減少冠心病事件〞這一定律不能相符。也正是如此，2006年歐洲心臟病學(xué)會?穩(wěn)定性心絞痛診治指南?中雖指出CCB抗心絞痛作用與β受體阻滯劑協(xié)同，但指南中同時也強調(diào)“局部CCB有增加心力衰竭的作用。ACTION研究結(jié)果雖證實了長效硝苯地平的平安性，但與撫慰劑相比，其對硬終點如降低死亡和心肌梗死發(fā)生率方面無顯著差異。亞組分析結(jié)果顯示，基線血壓高者可獲益，而對基線血壓低于140/90mmHg的患者那么有不利趨勢〞，不言而喻地指出穩(wěn)定性心絞痛患者使用CCB類藥物時，應(yīng)當(dāng)慎重選擇。2006年?Circulation?雜志上登載的一篇薈萃分析78心腦血管事件多發(fā)生于清晨，因為這段時間容易出現(xiàn)血壓頂峰、血小板聚集、交感神經(jīng)活性應(yīng)激性改變。清晨高血壓的控制在心腦血管事件的預(yù)防中舉足輕重，而24小時平穩(wěn)持久的降壓是遏制清晨高血壓，防止腦卒中、心肌梗死事件發(fā)生的關(guān)鍵。長效CCB24小時穩(wěn)定持久降壓的能力決定其控制清晨血壓的療效。一項研究對多種長效CCB控制清晨血壓的能力進展了對照。研究觀察了硝苯地平控釋片60mg每天1次〔n=20〕、氨氯地平10mg每天1次〔n=20〕用藥4個月對于清晨血壓上升速率的影響。所有患者在治療前和治療2個月和4個月后，承受24小時動態(tài)血壓監(jiān)測。結(jié)果說明，硝苯地平控釋片治療后，清晨收縮壓的上升速度沒有顯著降低，而清晨舒張壓的上升速度反而有所增加；而氨氯地平治療后，清晨收縮壓、舒張壓的上升速度同時顯著降低，也就是說氨氯地平控制清晨高血壓優(yōu)于硝苯地平控釋片〔圖7〕。這些差異與不同CCB發(fā)揮長效降壓的途徑不同相關(guān)，氨氯地平本身為分子長效制劑，半衰期長達35～50小時，即使偶爾漏服仍可控制第二天的血壓，因此其可以有效控制清晨血壓。而通過改進制劑成為人工修飾的長效CCB，藥物釋放、吸收過程中受胃腸道功能與人排泄功能的影響較大，難以24小時持久降壓，特別是不能有效控制清晨高血壓。心腦血管事件多發(fā)生于清晨，因為這段時間容易出現(xiàn)血壓頂峰、血小79

鈣離子長、短效制劑臨床獲益的差異已是不言而喻：鈣拮抗劑中短效制劑因其起效快，作用時間短，每天需屢次給藥，加之傳導(dǎo)性減弱和負性肌力作用，而逐漸退出降壓“主戰(zhàn)場〞。與此同時，長效CCB因其降壓作用強，耐受性好，在臨床上得到廣泛運用。但不同的長效鈣拮抗劑在藥代動力學(xué)特性、交感神經(jīng)興奮程度、血管選擇性、對心肌收縮力的影響以及副作用等方面也存在差異，這些差異帶來患者的臨床獲益也是迥然不同。

鈣離子長、短效制劑臨床獲益的差異已是不言而喻：鈣拮抗劑中短80常用鈣通道阻滯劑普通型硝苯地平〔心痛定〕10毫克，3次/日。降壓快速、短效。尼莫地平〔尼膜同〕20毫克，2～3次/日。腦血管擴張作用比硝苯地平強，可用于蜘網(wǎng)膜下腔出血，腦血管痙攣，缺血性腦中風(fēng)。尼群地平5～10毫克，2～3次/日。有利尿作用，降壓作用持久溫和。尼卡地平〔佩爾地平〕20毫克，2次/日。有選擇性心血管作用，可使心臟指數(shù)升高用于高血壓合并心腦病患者。氨氯地平〔洛活喜、施慧達〕5毫克，1次/日。本藥起作用慢，服藥后7～8天才出現(xiàn)降壓效果。地爾硫卓〔合心爽、恬爾心〕30毫克，3~4次/日。常用鈣通道阻滯劑普通型81常用的緩釋型鈣離子阻滯劑利煥、益心平、拜心同硝苯地平緩釋片20毫克，2次/日。非洛地平緩釋片〔波依定〕5～10毫克，1次/日。拉西地平緩釋片4～8毫克，1次/日。21%出現(xiàn)踝部水腫。尼膜地平緩釋片膠囊40毫克，2次/日。拉西地平緩釋片4～8毫克，1次/日。尼卡地平緩釋片〔佩爾地平緩釋片〕40毫克，1～2次/日。地爾硫卓緩釋片90毫克，1次/日。用于心率快的房顫。維拉帕米異搏定緩釋片240毫克，1次/日。常用的緩釋型鈣離子阻滯劑82常用的控釋型鈣離子阻滯劑有硝苯地平胃腸道控釋片〔拜心同〕30～60毫克，1次/日。硝苯地平控釋片〔伲福達，長效心痛治〕20毫克，2次/日。常用的控釋型鈣離子阻滯劑有831、體位性低血壓并非很常見，主要在與其它降血壓藥物合用時發(fā)生，多發(fā)生于老年患者。囑患者用藥后變換體位時速度應(yīng)慢可以減少這種不良反響的發(fā)生，必要時降低藥物劑量2、心動過速為藥物擴血管反射性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)所致。必要時可以與β受體阻滯劑阻滯劑合用以減少其發(fā)生，但應(yīng)該注意的是應(yīng)防止將非雙氫吡啶類的鈣拮抗劑與β受體阻滯劑合用，以免加重或誘發(fā)對心臟的抑制作用。3、頭痛、顏面潮紅、多尿為藥物的擴血管作用所致，隨用藥時間的延長病癥可以減輕或消失，如病癥明顯或患者不能耐受，可以換用另一類的降血壓藥物。4、便秘為藥物影響腸道平滑肌鈣離子的轉(zhuǎn)運所致，為鈣拮抗劑比較常見的副作用，可以同時使用中藥緩瀉藥物以減輕病癥，必要時換用其它藥物。5、脛前、踝部水腫為鈣拮抗劑治療的常見副作用。臨床發(fā)現(xiàn)與利尿劑合用時可以減輕或消除水腫病癥。6、心動過緩或傳導(dǎo)阻滯多見于非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。常在與β受體阻滯劑合用、或存在根底的竇房結(jié)、房室結(jié)功能障礙時發(fā)生，一旦出現(xiàn)應(yīng)停藥或減少用藥劑量。對存在竇房結(jié)、房室結(jié)病變的患者，制止使用非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。7、抑制心肌收縮力多見于非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。由于鈣拮抗劑用于治療心力衰竭的療效不肯定，故目前普遍認為對心力衰竭患者，不推薦使用任何鈣拮抗劑，除非患者存在難以控制的高血壓。8、皮疹和過敏反響發(fā)生率很低，出現(xiàn)后應(yīng)停藥。1、體位性低血壓并非很常見，主要在與其它降血壓藥物合用84氨氯地平是對血管高度選擇性的鈣拮抗劑，為緩釋劑型，其治療劑量對心臟收縮力及房室傳導(dǎo)作用極微或沒有。它吸收慢，生效慢，作用時間長，血漿半衰期為35-50小時。其特點：①作用時間長，每天一次用藥即可；②極少出現(xiàn)快速血管擴張的反射性心動過快；③耐受性好；④生物利用度高，劑量間血濃度峰值波動少，血壓波動少。主要用于治療高血壓和慢性穩(wěn)定型心絞痛?？膳cβ受體阻滯劑及/或利尿劑合用。對心力衰竭病人能降低血漿去甲腎上腺素水平，可用于心力衰竭的治療。

1999年比利時報道應(yīng)用氨氯地平5，每日一次，治療輕中度高血壓6周。停藥3天并未發(fā)現(xiàn)有血壓的顯著升高。因此說明，氨氯地平的作用持續(xù)時間遠大于24。

控釋硝苯地平：為硝苯地平的控釋劑型，口服利用度為55%-65%，服用2小時后血漿濃度升高，6小最大血藥濃度。其特點：①口服降壓可維持24小時，每日一次用藥即可；②起效快，降壓平穩(wěn)，較小血壓波動；③不容易引起反射性心動過速，長期用藥不增加血漿去甲腎上腺素水平；④可明顯改善高血壓患者的生活質(zhì)量。主要用于治療高血壓和心絞痛。長期用藥可以顯著抑制動脈粥樣硬化進程，減少新生粥樣硬化病灶的出現(xiàn)。math大型臨床試驗已證實了控釋硝苯地平的良好療效和副作用少且輕微。

氨氯地平是對血管高度選擇性的鈣拮抗劑，為緩釋劑型，其治療劑量85非洛地平:也是對血管有高度選擇性的鈣拮抗劑，對冠脈、腦血管以及外周血管均有擴張作用作用強度與氨氯地平相似。緩釋劑型可每天服用一次，主要用于治療輕、中度高血壓亦可用于重癥高血壓病。其效果已在高血壓理想治療國際性研究hot試驗中被證實。

拉西地平：具有高度血管選擇性的二氫吡啶類鈣拮抗劑，特點是高脂溶性，能透過細胞膜內(nèi)脂質(zhì)，再緩慢釋放至周圍的受體群，緩慢擴張血管，溫和降壓，無心肌抑制作用。對冠脈擴張作用強于周圍血管，對敏感大鼠及病人有血管的保護作用。有輕微反射性心動過速的作用。

尼卡地平：對冠脈及外周血管都有較強的擴張作用，可使冠脈血流增加44%，對心臟抑制作用較弱。適于治療高血壓合并冠心病。口服每日三次，靜脈制劑可用于術(shù)后高血壓，在應(yīng)用數(shù)分鐘之內(nèi)即可起效。有輕微血管擴張作用。

尼索地平：血管選擇性比硝苯地平強100倍，擴張血管作用強4-16倍，對心臟及傳導(dǎo)西無作用，對冠脈的擴張作用比外周更強。且增加側(cè)肢循環(huán)?？捎行е委熉苑€(wěn)定型心絞痛及高血壓。對擊昏或冬眠的心肌有保護作用。副作用輕微，與其他二氫吡啶類相似。

非洛地平:也是對血管有高度選擇性的鈣拮抗劑，對冠脈、腦血管以86依拉地平：其血管選擇性為二氫吡啶類鈣拮抗劑中對鈣通道結(jié)合部位親和力最強。對鈣通道親和力強弱順序依次為：依拉地平、尼索地平、尼伐地平。降壓用藥每日2.5-5mg，反射性心動過速等副作用與其他二氫吡啶類相似，但程度較輕。fish試驗證實：依拉地平和利尿劑、β阻滯劑、鈣拮抗劑同樣有效，每日≤5mg的用量時，不良反響總發(fā)生率與撫慰劑無異。對脂類代謝無不良影響。

尼伐地平:該藥與受體結(jié)合結(jié)實，血漿半衰期與藥物半衰期之間差距大，在血藥濃度降得很低時，鈣通道阻滯作用仍繼續(xù)，每日一次，作用持續(xù)可達24小時。

尼莫地平：對冠脈比對外周血管作用小，親脂性比硝苯地平大，穿過血腦屏障選擇作用強，是唯一用于腦血管痙攣、保護腦細胞。副作用同其他二氫吡啶類藥物類似。

新藥米貝地爾，被證實對t通道的作用是對l通道作用的30-100倍，具有更高度的血管選擇性，可擴張冠脈緩解心絞痛，且可減慢心率〔無反射性心動過速〕，無負性肌力作用，副作用小。特別適用于高血壓合并冠心病及心力衰竭病人。同時此藥因可以抑制蛋白激酶c〔pkc〕阻斷了細胞增殖信號，故可強烈抑制平滑肌細胞增殖和血管重塑。并且可阻斷去甲腎上腺素及內(nèi)皮素的縮血管作用。但此藥在逆轉(zhuǎn)左室肥厚及保護腎功能方面稍遜于依那普利〔acei類〕。依拉地平：其血管選擇性為二氫吡啶類鈣拮抗劑中對鈣通道結(jié)合部位87研究說明鈣拮抗劑〔非二氫吡啶類〕也有心梗后的保護作用。因此在一些歐洲國家，當(dāng)β受體阻滯劑是禁忌時，選用維拉帕米不僅可以降壓，還有減少再梗死發(fā)生的作用。有霸道認為，如果無肺淤血，地爾硫罩也可用于梗死后的患者。但二氫吡啶類用于梗死后患者應(yīng)慎重。老年高血壓病人經(jīng)鈣拮抗劑長期治療能明顯降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，其作用大小似乎與利尿劑或β受體阻滯劑相似。syst-chINA的結(jié)果說明使用鈣拮抗劑的冠心病發(fā)病率和死亡率低于撫慰劑組。

研究說明鈣拮抗劑〔非二氫吡啶類〕也有心梗后的保護作用。因此在88由于缺乏鈣拮抗劑治療心衰療效的證據(jù)，該類藥物不宜用于心衰治療?？紤]用藥的平安性，即使用于治療心絞痛或高血壓，在大多數(shù)的心力衰竭病人應(yīng)防止使用大多數(shù)的鈣拮抗劑。在現(xiàn)有供臨床應(yīng)用的鈣拮抗劑中，只有氨氯地平和非洛地平有臨床試驗顯示長期用藥的平安性，氨氯地平對生存率無不利影響。伴有高血壓或心絞痛的病人，在ACE抑制劑和利尿劑根底上，可加用長效鈣拮抗劑〔非洛地平或氨氯地平〕，對生存率的影響與撫慰劑沒有區(qū)別。特別是嚴重的自發(fā)性或變異性；心絞痛病情難以控制時，可選用鈣拮抗劑，以心臟抑制作用小的藥物為佳。心衰合并快速房顫房撲時可選用地爾硫卓短期給藥。但應(yīng)指出該藥對左室功能的影響個體差異較大，應(yīng)用時應(yīng)密切觀察副作用的發(fā)生由于缺乏鈣拮抗劑治療心衰療效的證據(jù)，該類藥物不宜用于心衰治療89根椐藥物對鈣通道的選擇性分為二類：〔一〕選擇性鈣拮抗藥1.苯烷胺類(phenylalkylamine)：維拉帕米、加洛帕米等2.二氫吡啶類(dihydropyridines，DHP)：硝苯地平、氨氯地平等。3.苯硫卓類〔benzothiazepine〕：地爾硫卓等〔二〕非選擇性鈣拮抗藥4.二苯哌嗪類(biphenylpiperazines)：桂利嗪、氟桂利嗪5.普尼拉明類：普尼拉明等6.其它類：哌克昔林等根椐藥物對鈣通道的選擇性分為二類：90一、藥理作用(一)對心肌的作用1.負性肌力作用可明顯降低心肌收縮性,即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用，從而降低心肌的耗氧量。一、藥理作用912.負性頻率和負性傳導(dǎo)作用以維拉帕米和地爾硫卓作用最強，硝苯地平對竇房結(jié)和房室結(jié)的作用弱，因其擴血管作用強，整體情況下能反射性加快心率。2.負性頻率和負性傳導(dǎo)作用以維拉帕米和地爾硫卓作用最923.對缺血心肌的保護作用心肌缺血時，其能量代謝發(fā)生障礙，使心肌細胞各項功能減退，又由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動轉(zhuǎn)運加強，而使細胞內(nèi)鈣蓄積形成鈣超負荷，最終引起細胞凋亡。 鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而防止細胞凋亡，產(chǎn)生保護心肌作用。

3.對缺血心肌的保護作用93(二)對血管的作用擴張血管?？擅黠@舒張動脈，降低血壓，對靜脈影響較小。對冠狀動脈較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，解除冠脈痙攣、增加冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，使缺血區(qū)血流量增加。也能擴張腦血管，增加腦血流量，改善腦組織的缺血缺氧現(xiàn)象。(二)對血管的作用94(三)對其它平滑肌的作用

鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放和LTD4的合成，減少支氣管粘液的分泌，故可防治哮喘。較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌(三)對其它平滑肌的作用

95(四)改善組織血流的作用1.抑制血小板聚集鈣拮抗藥可影響血小板第一時相的可逆性聚集和第二時相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。(四)改善組織血流的作用962.增加紅細胞的變形能力，降低血液粘滯度正常時紅細胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細胞內(nèi)鈣含量增多時，其變形能力降低，血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細胞的鈣含量，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供給，長期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的開展。2.增加紅細胞的變形能力，降低血液粘滯度97(五)其它作用1. 抗動脈粥樣硬化作用鈣參與動脈粥樣硬化的病理過程，如平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化，鈣通道阻滯藥可干擾這些過程而發(fā)揮作用。(五)其它作用982.抑制多種內(nèi)分泌腺的作用較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能,如抑制催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素及胰島素、醛固酮的分泌。還能抑制去甲腎上腺素的釋放。

2.抑制多種內(nèi)分泌腺的作用99一、選擇性Ca2+拮抗藥

作用于L-型Ca2+通道

1、苯烷胺類phenylalkylamines：維拉帕米

verapamil

2、二氫吡啶類dihydropuridines：硝苯地平

nifedipine

3、苯硫卓類benzothiazepine：地爾硫卓

diltiazem二、非選擇性Ca2+拮抗藥

1、二苯哌嗪類：桂利嗪、氟桂利嗪等

2、普尼拉明類：普尼拉明等

3、其它類：哌克昔林等一、選擇性Ca2+拮抗藥作用于L-型Ca2+通道100阻滯L型鈣通道→Ca2+內(nèi)流↓→細胞內(nèi)Ca2+↓1.

對心肌的作用

(1)負性肌力作用

抑制興奮收縮偶聯(lián)--心肌收縮力↓--耗氧量↓；擴血管作用--心后負荷↓--耗氧量進一步↓

(2)負性頻率、負性傳導(dǎo)—4相自發(fā)除極速率↓,竇房結(jié)自律性↓,心率↓—0相除極↓--傳導(dǎo)↓ERP↑:用于室上性心動過速

阻滯L型鈣通道→Ca2+內(nèi)流↓→細胞內(nèi)Ca2+↓—4相101(3)保護心肌缺血心肌缺血缺氧胞內(nèi)Ca2+激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等心肌細胞壞死Ca2+拮抗藥保護機制：

負性肌力、頻率：→心肌耗02↓

血管擴張→后負荷↓→耗02↓

減少細胞內(nèi)鈣量→避免細胞壞死但有資料不支持，提出有↑心梗的危險(3)保護心肌缺血心肌缺血缺氧胞內(nèi)Ca2+激活磷脂酶1022.對血管的舒張作用Ca2