神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾課件

神經(jīng)系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型病理生理學(xué)系第一節(jié)腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ湍X缺血全腦缺血局部腦缺血暫時(shí)缺血永久缺血一、自發(fā)性腦缺血模型造模機(jī)制：用自發(fā)性高血壓大鼠建立腦缺血模型；造模方法：SHR大鼠SHRSP大鼠大腦中動(dòng)脈結(jié)扎皮質(zhì)梗死灶（前內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、枕皮質(zhì)、基底節(jié)部位）造模機(jī)制：大腦中動(dòng)脈阻斷

大腦半球皮層和基底核缺血性損傷（海馬CA1最敏感）二、誘發(fā)性局部腦缺血模型（一）大鼠大腦中動(dòng)脈阻斷二、誘發(fā)性局部腦缺血模型（一）大鼠大腦中動(dòng)脈阻斷（MCAO)

1.大鼠永久性大腦中動(dòng)脈栓塞造模方法：頸總動(dòng)脈：CCA；頸外動(dòng)脈：ECA；頸內(nèi)動(dòng)脈：ICA；大腦中動(dòng)脈：MCA；大腦前動(dòng)脈：ACA；大腦后動(dòng)脈：PCA

二、誘發(fā)性局部腦缺血模型（一）大鼠大腦中動(dòng)脈阻斷（MCAO)

1.大鼠永久性大腦中動(dòng)脈栓塞模型特點(diǎn)：手術(shù)成功率高；操作較為復(fù)雜梗死面積：15~24%

模型評(píng)估和應(yīng)用：病理生理學(xué)變化接近人類的MCA栓塞二、誘發(fā)性局部腦缺血模型（一）大鼠大腦中動(dòng)脈阻斷（MCAO)

2.大鼠短暫性大腦MCAO

造模方法：頸總動(dòng)脈：CCA；頸外動(dòng)脈：ECA；頸內(nèi)動(dòng)脈：ICA；大腦中動(dòng)脈：MCA；大腦前動(dòng)脈：ACA；大腦后動(dòng)脈：PCA

20mm三、誘發(fā)性全腦缺血模型大鼠四血管阻斷前腦缺血模型

造模機(jī)制：將兩側(cè)椎動(dòng)脈電凝以阻斷其血流，24小時(shí)后在大鼠清醒情況下用動(dòng)脈夾夾閉兩側(cè)CCA，這樣供應(yīng)腦循環(huán)的4條動(dòng)脈血管全部被阻斷，產(chǎn)生雙側(cè)性腦缺血。

三、誘發(fā)性全腦缺血模型大鼠四血管阻斷前腦缺血模型模型特點(diǎn)：制作關(guān)鍵——燒灼椎動(dòng)脈該模型可在清醒狀態(tài)下應(yīng)用并可產(chǎn)生嚴(yán)重前腦缺血，且可進(jìn)行重灌注實(shí)驗(yàn)。缺點(diǎn)——成功率50%左右；少數(shù)動(dòng)物缺血深度不夠；個(gè)體差異大，穩(wěn)定性差。三、誘發(fā)性全腦缺血模型大鼠四血管阻斷前腦缺血模型模型評(píng)估和應(yīng)用：可用于研究腦缺血后腦血流，也可進(jìn)行代謝、行為學(xué)及神經(jīng)保護(hù)等的評(píng)價(jià)研究。第二節(jié)帕金森病動(dòng)物模型一、基因修飾帕金森病動(dòng)物模型造模機(jī)制：DJ-1基因敲除小鼠或DJ-1表達(dá)下調(diào)的DA能細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性增加，細(xì)胞抗氧化應(yīng)激能力降低及相應(yīng)信號(hào)通路發(fā)生改變，致使神經(jīng)元凋亡加速，從而可能制作出帕金森病基因修飾動(dòng)物模型。將構(gòu)建好的α-synuclein基因直接注射到受精卵的雄原核中，然后將攜帶外源基因的受精卵移植到同品系假孕受體的輸卵管中，可獲α-synuclein轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)該小鼠Lewy小體形成加快、神經(jīng)元凋亡增加。第二節(jié)帕金森病動(dòng)物模型一、基因修飾帕金森病動(dòng)物模型模型特點(diǎn)：表型特點(diǎn)與帕金森病患者有較大差異。模型評(píng)估和應(yīng)用：具有廣闊的應(yīng)用前景，但同時(shí)尚存許多問題有待克服。應(yīng)用暫時(shí)只停留在致病機(jī)制研究、神經(jīng)元保護(hù)措施篩選等研究上。TheAS/AGU(AlbinoSwiss/AnatomyGlasgowUniversity)ratstrainderivesasasinglegenemutantforproteinkinaseCgamma(PKC)fromanAlbinoSwiss(AS)ratparentalstrain.第二節(jié)帕金森病動(dòng)物模型二、誘發(fā)性帕金森病動(dòng)物模型造模方法：Wistar大鼠，10周，腹腔注射利血平。6-OHDA單側(cè)注射大鼠中腦黑質(zhì)誘發(fā)的單側(cè)中腦黑質(zhì)DA神經(jīng)元損毀模型。非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物全身靜脈、淺靜脈、頸總靜脈或腹腔注射MPTP方法進(jìn)行。第二節(jié)帕金森病動(dòng)物模型二、誘發(fā)性帕金森病動(dòng)物模型造模機(jī)制：利血平可以封閉囊內(nèi)不可逆的單胺的運(yùn)輸，消耗中樞和外周的單胺，導(dǎo)致肌肉僵硬、姿勢(shì)彎曲，運(yùn)動(dòng)減慢或無能。6-OHDA和DA的結(jié)構(gòu)相似。6-OHDA被轉(zhuǎn)送至兒茶酚胺類神經(jīng)通路吸收系統(tǒng)，6-OHDA代謝導(dǎo)致眾多氧化應(yīng)激現(xiàn)象，由于自由基的形成最終使得DA神經(jīng)元抗過氧化系統(tǒng)破壞，隨著自由基對(duì)線粒體功能的損傷，其膜穩(wěn)定性和DNA完整性的破壞，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。黑質(zhì)選擇性毒物MPTP，本身不具有神經(jīng)毒性，但可以穿越血-腦脊液屏障，并主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞和5-HT能神經(jīng)元內(nèi)的單胺氧化酶B作用后轉(zhuǎn)變?yōu)橛卸拘缘?-甲基-4苯基吡啶離子（MPP+)，然后釋放到細(xì)胞外，MPP+不能穿越血-腦脊液屏障，而是經(jīng)由DA轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入DA能神經(jīng)末梢和胞體。第二節(jié)帕金森病動(dòng)物模型二、誘發(fā)性帕金森病動(dòng)物模型模型特點(diǎn)：對(duì)快速評(píng)價(jià)治療帕金森病的藥物具有重要價(jià)值。該模型迅速易得，但其癥狀會(huì)產(chǎn)生可逆性變化。缺點(diǎn)——不能深入復(fù)制自發(fā)性帕金森病的病理過程。該模型對(duì)于了解黑質(zhì)紋狀體通路降解時(shí)病理、電生理和藥理學(xué)變化非常有用，有利于對(duì)帕金森病癥狀產(chǎn)生機(jī)制的理解。缺點(diǎn)——由于在這個(gè)模型中6-OHDA的損傷屬單側(cè)，通過大腦非損傷側(cè)補(bǔ)償介導(dǎo)的通路，可以影響大腦的單側(cè)作用DA消耗的改變。需要立體定向儀等特殊設(shè)備，制作技術(shù)要求高，但大鼠易控制，來源廣，價(jià)格低，行為持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且觀察方便，因而是常用的模型之一。第二節(jié)帕金森病動(dòng)物模型二、誘發(fā)性帕金森病動(dòng)物模型模型特點(diǎn)：3.MPTP制備的非人靈長(zhǎng)類帕金森病模型方法簡(jiǎn)單，行為體征、病理特征與人類更相似，加之非人靈長(zhǎng)類進(jìn)化上的類人性、觀察和取材的易操作性，而廣泛受到人們的歡迎。此模型明顯優(yōu)于6-OHDA模型，是目前應(yīng)用最廣泛的模型。第二節(jié)帕金森病動(dòng)物模型二、誘發(fā)性帕金森病動(dòng)物模型模型評(píng)估和應(yīng)用：應(yīng)用利血平模型迅速發(fā)現(xiàn)了L-DOPA可作為帕金森病的潛在藥物。第三節(jié)阿爾茨海默病動(dòng)物模型臨床特征：進(jìn)行性癡呆，表現(xiàn)為記