《機(jī)體平衡》理論課教案 - 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院

PAGEPAGE23《疾病機(jī)制與治療方法》理論課教案學(xué)科名稱(chēng)藥理學(xué)授課教師張艷美職稱(chēng)助理研究員教學(xué)對(duì)象臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)本科生學(xué)時(shí)數(shù)2日期2006.12.4授課題目組胺H1受體阻斷藥、免疫調(diào)節(jié)藥一、教材：衛(wèi)生部規(guī)劃教材《藥理學(xué)》第六版人民衛(wèi)生出版社二、教學(xué)目的：1．掌握組胺H1受體阻斷藥的藥理作用和臨床應(yīng)用，了解組胺H1受體的分布，組胺與變態(tài)反應(yīng)的關(guān)系2.從機(jī)體免疫系統(tǒng)的構(gòu)成及其免疫功能，了解免疫抑制藥及免疫增強(qiáng)藥的作用原理、作用、主要適應(yīng)癥及不良反應(yīng)。三、教學(xué)重點(diǎn)：組胺H1受體阻斷藥的藥理作用和臨床應(yīng)用環(huán)孢素的免疫抑制作用特點(diǎn)、應(yīng)用及主要不良反應(yīng)；腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物抗免疫作用特點(diǎn)；左旋咪唑的免疫增強(qiáng)作用特點(diǎn)和應(yīng)用。四、教學(xué)難點(diǎn)及對(duì)策：1、組胺受體的分布與生理病理作用。多媒體講解2、機(jī)體的特異性免疫過(guò)程。講解、圖示五、學(xué)科新進(jìn)展支氣管炎治療由傳統(tǒng)的抗炎轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡卓惯^(guò)敏。氯苯那敏為H1受體阻斷藥,阻斷了氣管支氣管黏膜下的肥大細(xì)胞顆粒中的組織胺釋放,同時(shí)停止了組織胺與蛋白質(zhì)的結(jié)合,從而解除氣管支氣管的黏膜水腫,有利于呼吸道的分泌物排出,而且拮抗了致敏因素,從而起到抗變態(tài)反應(yīng)的作用，起到明顯改善癥狀的作用。六、參考資料徐叔云主編，《臨床藥理學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社出版。Basicpharmacologyinmedicine[專(zhuān)著]

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ed.byJosephR.Dipalma,G.JohnDigregorio.-

3rded七、授課內(nèi)容、時(shí)間分配、教學(xué)手段、板書(shū)：第30章影響自體活性物質(zhì)的藥物組胺H1受體阻斷藥導(dǎo)入：組胺是體內(nèi)一種非常重要的活性物質(zhì)，平時(shí)以無(wú)活性形式存在，一旦激活，則可以導(dǎo)致機(jī)體一系列損害。組胺本身無(wú)治療用途，其拮抗劑廣泛應(yīng)用于臨床。今天我們要講解的針對(duì)組胺H1受體的阻斷藥。一、組胺受體亞型、分布及效應(yīng)H1R：分布于平滑肌上：效應(yīng)：具體我們留待后面具體講解H2R：分布于子宮和胃泌酸細(xì)胞上：效應(yīng)：胃酸分泌，部分血管擴(kuò)張H3R：分布于突觸前膜：效應(yīng)：抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放二、H1受體阻斷藥——苯海拉明、異丙嗪、氯苯拉敏等藥理作用：1．抗外周組胺H1受體效應(yīng)組胺使胃、腸、氣管、支氣管平滑肌收。使小血管擴(kuò)張，通透性增加。H1受體阻斷藥可拮抗這些作用。如先給H1受體阻斷藥，可使胚鼠接受百倍致死量的組胺而不死亡。對(duì)組胺引起的血管擴(kuò)張和血壓下降，H1受體阻斷藥僅有部分接對(duì)抗作用，因H2受體也參與心血管功能的調(diào)節(jié)。2．中樞作用鎮(zhèn)靜與嗜睡作用。作用強(qiáng)度因個(gè)體敏感性和藥物品種而異，以苯海拉明、異丙嗪作用最強(qiáng)，第二代H1受體阻斷藥特非那丁因不易通過(guò)血腦屏障幾乎無(wú)中樞抑制作用。它們還有抗暈、鎮(zhèn)吐作用，可能與其中樞抗膽堿作用有關(guān)。3．其他作用多數(shù)H1受體阻斷藥有抗乙酰膽堿、局部麻醉和奎尼丁樣作用。體內(nèi)過(guò)程：多數(shù)H1受體阻斷藥口服吸收良好，藥物在肝內(nèi)代謝后，經(jīng)尿排出。肝病可使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。臨床應(yīng)用：1．變態(tài)反應(yīng)性疾病對(duì)組胺釋放所引起的花粉癥和過(guò)敏性鼻炎等皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)效果良好。對(duì)昆蟲(chóng)咬傷引起的皮膚瘙癢和水腫也有良效。對(duì)藥疹和接觸性皮炎有止癢效果。能對(duì)抗豚鼠由組胺引起的支氣管痙攣，但對(duì)支氣管哮喘患者幾乎無(wú)效。對(duì)過(guò)敏性休克也無(wú)效。2．暈動(dòng)病及嘔吐苯海拉明、異丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪對(duì)暈動(dòng)病、妊娠嘔吐以及放射病嘔吐有鎮(zhèn)吐作用。3．人工冬眠：與氯丙嗪和度冷丁合用不良反應(yīng)：1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)常見(jiàn)鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力，故服藥期間應(yīng)避免駕駛車(chē)、船和高空作業(yè)。少數(shù)有煩躁、失眠。2.消化道反應(yīng)厭食、口干等。3.其他反應(yīng)粒細(xì)胞減少及溶血性貧血，局部外敷可致皮膚過(guò)敏。

第48章影響免疫功能的藥物導(dǎo)入：免疫系統(tǒng)是體內(nèi)一個(gè)特殊的能識(shí)別異己、排出異己物質(zhì)的系統(tǒng)，它具有免疫防護(hù)（抗病原體侵襲）、免疫穩(wěn)定（清除損傷、衰老細(xì)胞）和免疫監(jiān)視（消除癌癥細(xì)胞）三大功能。當(dāng)免疫功能異常時(shí)，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)、自身免疫性疾病、免疫缺陷等，嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡，影響免疫功能的藥物是一類(lèi)通過(guò)影響免疫應(yīng)答反應(yīng)和免疫病理反應(yīng)而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能治療疾病的藥物，主要包括免疫抑制劑和免疫促進(jìn)劑兩大類(lèi)。下面我們具體加以講解。第一節(jié)免疫抑制藥簡(jiǎn)要介紹機(jī)體特異性免疫過(guò)程：感應(yīng)期、增殖分化期、效應(yīng)期免疫抑制劑是一類(lèi)具有免疫抑制作用的藥物，臨床主要用以抑制各種對(duì)機(jī)體不利的免疫反應(yīng)，如用于器官移植和自身免疫疾病。共同特點(diǎn)：缺乏選擇性和特異性對(duì)初次免疫應(yīng)答反應(yīng)抑制作用較強(qiáng)藥物作用與給藥時(shí)間、抗原刺激時(shí)間間隔和先后順序密切相關(guān)多數(shù)具有非特異性抗炎作用環(huán)孢菌素藥理作用：免疫作用強(qiáng)而毒性小，選擇性較高，主要影響T細(xì)胞，特別對(duì)T細(xì)胞激活的早期階段有強(qiáng)力抑制作用，而一般劑量對(duì)B細(xì)胞無(wú)明顯損害。臨床應(yīng)用：用于抑制器官和阻止移植后的排異反應(yīng)，為首選藥物。亦用于自身免疫性疾病。不良反應(yīng):發(fā)生率高，多為可逆性，最常見(jiàn)為腎毒性腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)最常用的有潑尼松、潑尼松龍和地塞米松等。藥理作用：對(duì)免疫反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)有抑制作用，對(duì)細(xì)胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)都有抑制作用。還產(chǎn)生非特異性的抗炎作用以及抗粘附效應(yīng)。臨床應(yīng)用：變態(tài)反應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病和器官移植后的排異反應(yīng)?？勾x藥：6-巰嘌呤和硫唑嘌呤藥理作用：能干擾嘌呤生物合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。能抑制淋巴細(xì)胞增殖，阻止抗原敏感的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞。對(duì)T淋巴細(xì)胞抑制作用強(qiáng)，對(duì)B淋巴細(xì)胞較弱。臨床應(yīng)用：腎移植排異反應(yīng)和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病。烷化劑：環(huán)磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、塞替哌等藥理作用：通過(guò)烷基化DNA，破壞DNA，從而殺傷淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)。免疫抑制作用強(qiáng)而持久，對(duì)B細(xì)胞的抑制作用比對(duì)T細(xì)胞強(qiáng)，對(duì)NK細(xì)胞也有抑制作用。臨床應(yīng)用：治療Wegener肉芽腫、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和腎小球腎炎等自身免疫性疾病以及預(yù)防慢性排斥反應(yīng)?？沽馨图?xì)胞球蛋白藥理作用：與人淋巴細(xì)胞結(jié)合，在補(bǔ)體的共同作用下，裂解淋巴細(xì)胞，而起到抑制機(jī)體免疫功能的作用。臨床應(yīng)用：器官移植后排異反應(yīng)。導(dǎo)入：我們很多疾病狀態(tài)需要免疫抑制藥治療，而很多病癥則需要提高機(jī)體免疫能力，抵抗疾病。免疫興奮劑是一類(lèi)具有促進(jìn)機(jī)體免疫功能的藥物。臨床主要用其免疫增強(qiáng)作用，治療免疫缺陷疾病、慢性感染和腫瘤等。下面我們就此類(lèi)藥物加以講解。第二節(jié)免疫增強(qiáng)藥免疫佐劑：結(jié)核菌苗（卡介苗）藥理作用：增強(qiáng)各種抗原的免疫原性，增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力，阻止腫瘤的生長(zhǎng)。臨床應(yīng)用：黑色素瘤，療效好；也可用于治療實(shí)體瘤手術(shù)后的輔助治療。防治慢性支氣管炎、感冒、支氣管哮喘等也有一定療效。不良反應(yīng)：接種部位紅腫、潰瘍形成。干擾素（IFN）臨床應(yīng)用：（1）廣譜抗病毒作用（2）抑制腫瘤細(xì)胞增殖（3）調(diào)節(jié)免疫功能。不良反應(yīng)：發(fā)熱、流感樣癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，皮疹、肝功能損害。細(xì)胞因子細(xì)胞因子是由體細(xì)胞產(chǎn)生的一系列高活性、多功能蛋白或糖蛋白，是細(xì)胞間信息交流的工具，介導(dǎo)細(xì)胞間的相互應(yīng)答，促進(jìn)和調(diào)節(jié)細(xì)胞的活化、增殖、分化和效應(yīng)功能的表達(dá)。重要細(xì)胞因子包括：白介素類(lèi)（IL-1～I(xiàn)L-18）,干擾素類(lèi)（IFN-α，IFN-β，IFN-γ），集落刺激因子類(lèi)（CSFs）,腫瘤壞死因子類(lèi)（TNFs），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子類(lèi)（TGFs）。白細(xì)胞介素2（白介-2，IL-2）IL-2與IL-2受體特異結(jié)合而產(chǎn)生作用。它是T淋巴細(xì)胞增殖分化所需的調(diào)控因子。IL-2對(duì)B細(xì)胞、NK細(xì)胞、抗體依賴(lài)性殺傷細(xì)胞和淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）等具有促進(jìn)分化增殖的作用，可刺激許多細(xì)胞因子如TNF、INF、IL等的產(chǎn)生。毒性反應(yīng)以腎功能損害最為嚴(yán)重。左旋咪唑（levamisole,LMS）藥理作用：增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，使受抑的細(xì)胞免疫功能恢復(fù)正常，使T淋巴細(xì)胞的增殖、淋巴因子的產(chǎn)生、抑制性細(xì)胞的功能及抗體形成的能力等都恢復(fù)到正常水平。還可提高單核/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)和吞噬功能。適量的左旋咪唑能恢復(fù)腫瘤病人低下的免疫功能，增強(qiáng)特異性淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。臨床應(yīng)用：（1）免疫功能低下的慢性反復(fù)感染；（2）膠原性疾?。唬?）癌癥。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)。討論：除了H1受體阻斷藥，還有哪些類(lèi)型的藥物可以止吐，機(jī)理分別是什么？5min多媒體，講解15min多媒體，講解5min多媒體，講解10min多媒體，講解5min多媒體，講解5min多媒體，講解10min多媒體結(jié)合圖解5min多媒體，講解5min多媒體，講解5min多媒體，講解5min多媒體，講解5min多媒體，講解5min多媒體，講解5min多媒體，講解5min多媒體，講解5min討論八、習(xí)題或自測(cè)題1．試述H1受體阻斷藥的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。2．試述免疫抑制劑的共同特點(diǎn)。學(xué)科名稱(chēng)藥理學(xué)授課教師張艷美職稱(chēng)助理研究員教學(xué)對(duì)象臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)本科生學(xué)時(shí)數(shù)2日期2006.12.11授課題目妊娠期、哺乳期用藥一、教材：普通高等教育“十五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《臨床藥理學(xué)》第三版人民衛(wèi)生出版社二、教學(xué)目的：了解妊娠期合理用藥的重要性，掌握妊娠期及胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，妊娠期用藥對(duì)胎兒的不良影響及如何合理用藥。熟悉分娩期和哺乳期三期的臨床合理用藥。三、教學(xué)重點(diǎn)：（一）妊娠期及胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)（二）哺乳期用藥注意事項(xiàng)四、教學(xué)難點(diǎn)及對(duì)策：1、妊娠期的常用藥物多媒體講解2、妊娠期合理用藥問(wèn)題尤其是早期用藥特點(diǎn)多媒體講解五、學(xué)科新進(jìn)展育齡婦女正常的妊娠時(shí)間約為40周,隨后即進(jìn)入約１年的哺乳期。期間,孕婦或哺乳期婦女因患病而需服藥,或在接受藥物治療期間意外懷孕的情況相當(dāng)常見(jiàn)。此時(shí)要找到一種對(duì)胎兒絕對(duì)無(wú)害的藥物是不可能的,但畏懼用藥風(fēng)險(xiǎn)而不進(jìn)行治療也有可能危害母體或胎兒的健康。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將藥物在妊娠期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ五個(gè)級(jí)別。Ａ：安全；Ｂ：相對(duì)安全；Ｃ：相對(duì)危險(xiǎn)，在確有應(yīng)用指征時(shí)，充分權(quán)衡利弊決定是否選用；Ｄ：危險(xiǎn)，避免使用，但在確有應(yīng)用指征、且患者受益大于可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)嚴(yán)密觀察下慎用。Ｘ：高度危險(xiǎn)，禁用。妊娠期間應(yīng)盡量選用Ａ、級(jí)別Ｂ藥物，避免使用Ｃ、Ｄ、Ｘ級(jí)別藥物。六、參考資料1．徐叔云主編《現(xiàn)代實(shí)用臨床藥理學(xué)》ModermAppliedClinicalPharmacology

北京:

華夏出版社,

1996.8２．李家泰主編《臨床藥理學(xué)》第二版1998年2月北京人民衛(wèi)生出版社七、授課內(nèi)容、時(shí)間分配、教學(xué)手段、板書(shū)：第8章妊娠期合理用藥導(dǎo)入：妊娠期是婦女一生中的一段特殊時(shí)期，在這一時(shí)期，由于孕婦心理及生理上的變化，往往會(huì)導(dǎo)致某些疾病的發(fā)生。20世紀(jì)60年代初期的反應(yīng)停事件，一度激起了人們對(duì)藥物致畸的高度重視，使人們對(duì)孕婦用藥產(chǎn)生恐懼心理，甚至于患病后盲目地拒絕藥物治療，結(jié)果使病情加重而延誤治療。實(shí)際上，明確妊娠期婦女及胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，正確選擇對(duì)胚胎、胎兒無(wú)損害而又對(duì)孕婦所患疾病最有效的藥物，適時(shí)、適量合理應(yīng)用，是保證母嬰安康的關(guān)鍵。...1妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

藥物的吸收妊娠期孕婦胃酸分泌減少、胃排空時(shí)間延長(zhǎng)、胃腸道平滑肌張力減退、腸蠕動(dòng)減慢、減弱，使口服藥物吸收延緩。

藥物的分布妊娠期婦女血容量增加，體液總量也增加，藥物的分布容積明顯增加，故孕婦的血藥濃度低于非妊娠期婦女。藥物與蛋白結(jié)合藥物與蛋白結(jié)合減少，游離藥物增多，使孕婦用藥效力增高。

藥物的代謝妊娠期肝微粒體酶活性會(huì)有較大變化，藥物排出減慢，從而肝清除速度減慢。

藥物的排泄孕婦隨心搏出量和腎血流量的增加，腎小球?yàn)V過(guò)率也增加，從腎排出的過(guò)程加快，尤其是某些從尿中排泄的藥物。另外，妊高征患者藥物排泄減慢、減少，致使藥物易在體內(nèi)蓄積，應(yīng)加以重視。2藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位：血管合體膜胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲作用、膜孔或細(xì)胞裂隙通過(guò)藥物通過(guò)胎盤(pán)的影響因素：藥物脂溶性、藥物分子大小、藥物的離解程度、與蛋白結(jié)合力、胎盤(pán)血液量3胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

胎兒體內(nèi)藥物的吸收藥物經(jīng)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，并經(jīng)羊膜進(jìn)入羊水中。而羊水中蛋白含量很低，故藥物主要以游離態(tài)存在，妊娠12周后，藥物可被胎兒吞咽入胃腸道并被吸收入胎兒血液循環(huán)，從而引起一系列的反應(yīng)。胎兒的藥物分布由于胎兒的肝腦等器官在身體的比例相對(duì)較大，血流量多，故肝臟、心臟的藥物濃度較高，這一點(diǎn)應(yīng)引起足夠重視。

胎兒體內(nèi)藥物的代謝由于胎兒肝藥酶缺乏，故對(duì)藥物的代謝能力低。

胎兒的藥物排泄妊娠11～18周開(kāi)始胎兒腎雖有排泄功能，但藥物及降解物排泄緩慢，易在胎兒體內(nèi)蓄積造成危害。胎兒藥物治療學(xué)注意選擇不經(jīng)過(guò)胎盤(pán)代謝，能保持藥效的藥物妊娠期合理用藥問(wèn)題4.1妊娠早期用藥妊娠12周內(nèi)是藥物致畸最敏感的時(shí)期，用藥要特別慎重4.2中期和晚期用藥問(wèn)題致畸可能性減少，但應(yīng)注意對(duì)胎兒牙和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有影響的藥物。4.3妊娠期用藥原則盡量用單藥，療效肯定的藥，劑量盡量小。5妊娠期常用藥物

抗生素大部分抗生素對(duì)胚胎、胎兒危害小，但氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、磺胺類(lèi)、呋喃妥因這些藥物妊娠期不宜使用。

抗真菌藥妊娠期?；加姓婢躁幍姥?，應(yīng)用克霉唑、制霉菌素未見(jiàn)對(duì)胎兒有明顯不良影響，酮康唑應(yīng)慎用。

抗滴蟲(chóng)藥妊娠期患滴蟲(chóng)性陰道炎較為常見(jiàn)，對(duì)JXZ、TXZ應(yīng)用有爭(zhēng)議，JXZ對(duì)動(dòng)物有致畸作用，但臨床未得到證實(shí)，故孕早期不用為宜。

抗病毒藥病毒感染的治療藥物有:利巴韋林、阿昔洛韋、更昔洛韋、阿糖胞苷等，孕期是否應(yīng)用抗病毒藥物治療有待于探討。

強(qiáng)心和抗心律失常藥常用的洋地黃制劑，一般治療量，未見(jiàn)對(duì)胎兒有不良反應(yīng)的報(bào)道。近年來(lái)開(kāi)始用地高辛、利多卡因等治療胎兒宮內(nèi)心動(dòng)過(guò)速、心律失常，取得一定療效。

抗高血壓藥β-受體阻斷藥普萘洛爾常用于治療妊娠期心動(dòng)過(guò)速，無(wú)致畸的報(bào)道。甲基多巴、可樂(lè)定、硝苯地平，孕期慎用?？ㄍ衅绽?、巰甲丙脯酸對(duì)動(dòng)物有殺胚胎作用，應(yīng)禁用。

抗驚厥藥常用的有水合氯醛，適量應(yīng)用硫酸鎂治療妊高征，未見(jiàn)對(duì)胎兒有不良影響，但須嚴(yán)格掌握劑量。

平喘藥臨床常用氨茶堿治療哮喘，近年來(lái)應(yīng)用特布他林療效較滿(mǎn)意。

降血糖藥胰島素，安全性大，不能通過(guò)胎盤(pán)，且動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。

止吐藥妊娠嘔吐有些病人需要治療，偶爾短期應(yīng)用危害不大，但要選擇用藥。美克洛嗪和賽克力嗪，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致畸作用。導(dǎo)入：分娩過(guò)程雖屬正常生理過(guò)程,但若出現(xiàn)產(chǎn)婦合并癥、并發(fā)癥或出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)呼吸困難，應(yīng)當(dāng)用藥治療。下面我們學(xué)習(xí)分娩過(guò)程常用藥物的使用。1.分娩期臨床用藥產(chǎn)程中鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的應(yīng)用使用哌替啶后，讓胎兒在用藥后1h或4h后娩出為好。手術(shù)產(chǎn)時(shí)應(yīng)用局部麻醉或硬膜外阻滯麻醉為宜。子宮收縮藥和子宮收縮抑制藥的應(yīng)用目前用以誘發(fā)宮縮和促進(jìn)分娩的常用方法是靜脈滴注宮縮素。防治子癇抽搐藥物硫酸鎂，靜脈給藥，注意毒性反應(yīng)，定時(shí)檢查膝反射，出現(xiàn)中毒時(shí)立即靜脈注射10%葡萄糖酸鈣。導(dǎo)入：母乳喂養(yǎng)有利于增進(jìn)母嬰感情，母乳是一種富有營(yíng)養(yǎng),具有免疫物質(zhì),可為嬰兒提供蛋白、脂肪、碳水化合物、礦物質(zhì)和維生素的特殊液體.如果母體患有妊娠合并癥或并發(fā)癥,常常在哺乳期需連續(xù)藥物治療。如盲目停止哺乳期用藥或停止母乳喂養(yǎng),都有害于母嬰健康.哺乳期用藥關(guān)系到母體和乳兒兩方面的安全。新生兒血漿白蛋白含量少，與藥物結(jié)合的能力差，新生兒肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，使新生兒對(duì)多種藥物的代謝、消除能力低，易致藥物中毒。

藥物通過(guò)母乳進(jìn)入新生兒體內(nèi)的數(shù)量，與兩方面的因素有關(guān)：一是藥物分布到乳汁中的數(shù)量；二是新生兒能從母乳中攝人藥物的量。哺乳期用藥有如下注意事項(xiàng)：（1）應(yīng)避免應(yīng)用禁用藥物，如必須應(yīng)用，應(yīng)停止哺乳。（2）需用慎用藥物時(shí)，應(yīng)在臨床醫(yī)師的指導(dǎo)下用藥，并密切觀察乳兒的反應(yīng)。值得注意的是，企圖通過(guò)擠空乳房來(lái)清除乳汁中的藥物是徒勞的。（3）確定乳母用藥指征并選擇療效好、半衰期短的藥物。劑量大或療程長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)檢測(cè)嬰兒的血藥濃度。（4）用藥途徑以口服或局部用藥最好，盡可能應(yīng)用最小有效劑量，不要隨意加大劑量。（5）乳母可在授乳后立即用藥，并適當(dāng)延長(zhǎng)下次哺乳時(shí)間，有利于嬰兒吸吮乳汁時(shí)避開(kāi)血藥濃度的高峰期。（6）乳母必須用藥，但該藥對(duì)嬰兒的安全性又未能證實(shí)時(shí)，應(yīng)暫停哺乳或改為人工喂養(yǎng)。討論：為什么需要妊娠期用藥登記研究？20世紀(jì)50年代末至60年代初，在美國(guó)以外的其他國(guó)家，有1萬(wàn)多名新生兒因母親妊娠期間服用沙利度胺（反應(yīng)停）而導(dǎo)致嚴(yán)重的出生缺陷。沙利度胺致畸悲劇后，各國(guó)醫(yī)藥監(jiān)管部門(mén)、藥廠以及公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)加強(qiáng)了藥品在婦女妊娠期使用的管理。作為藥品上市后安全研究的一種主要方法—妊娠期用藥登記研究越來(lái)越廣泛地用于監(jiān)控藥品對(duì)胎兒的致畸性和描述妊娠期用藥的邊際收益和風(fēng)險(xiǎn)?；趥惱矸矫娴目紤]臨床試驗(yàn)通常不涉及妊娠期及哺乳期婦女，所以藥品上市后，有關(guān)妊娠期及哺乳期婦女使用該種藥品的信息存在欠缺。目前人們關(guān)于藥品在妊娠期及哺乳期使用的風(fēng)險(xiǎn)信息主要來(lái)源于藥品不良反應(yīng)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)。藥合用引起的藥品不良反應(yīng)方面有許多優(yōu)點(diǎn)。但藥品不良反應(yīng)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)也有許多局限性，如不能計(jì)算某種不良反應(yīng)的發(fā)生率、缺少對(duì)照、漏報(bào)、報(bào)告的信息不完善、難以確定因果關(guān)系等。作為妊娠期及哺乳期藥品使用安全性評(píng)價(jià)的一種主要方法之一的妊娠期用藥登記研究能夠很好地克服這些局限。5min多媒體，講解10min多媒體，講解5min多媒體，講解10min多媒體，講解10min多媒體，講解20min多媒體，講解10min多媒體,講解10min多媒體，講解5min多媒體，講解10min討論后總結(jié)八、習(xí)題或自測(cè)題1．試述妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)？2.試述胎兒藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)？3．哺乳期用藥有哪些注意事項(xiàng)？學(xué)科名稱(chēng)藥理學(xué)授課教師張艷美職稱(chēng)助理研究員教學(xué)對(duì)象臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)本科生學(xué)時(shí)數(shù)2日期2006.12.18授課題目遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥一、教材：普通高等教育“十五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《臨床藥理學(xué)》第三版人民衛(wèi)生出版社二、教學(xué)目的：通過(guò)本章的學(xué)習(xí)應(yīng)掌握遺傳藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容、掌握藥物應(yīng)用出現(xiàn)個(gè)體差與群體差異的原因、藥物反應(yīng)和代謝的種族差異三、教學(xué)重點(diǎn)：物代謝酶遺傳變異及其對(duì)藥物代謝的影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)及對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響藥物受體基因多態(tài)及對(duì)藥物效應(yīng)的影響四、教學(xué)難點(diǎn)及對(duì)策：1、物代謝酶遺傳變異及其對(duì)藥物代謝的影響多媒體講解及舉例說(shuō)明2、藥物反應(yīng)和代謝的種族差異多媒體講解及舉例說(shuō)明五、學(xué)科新進(jìn)展近年研究發(fā)現(xiàn)在典型和非典型的抗精神病藥物的使用中,非洲比歐洲血統(tǒng)的人表現(xiàn)出更強(qiáng)的急性反應(yīng)(6周內(nèi))。然而,在該研究中,兩組病例在癥狀、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和體重等方面存在配比不平衡?？咕癫∷幬锏乃幚磉z傳學(xué)研究主要集中在非典型的抗精神病藥物,其藥理遺傳學(xué)的研究主要采用候選基因法。一項(xiàng)氯氮平藥理遺傳的Meta分析發(fā)現(xiàn),在5-HT2A受體基因Ｔ102Ｃ多態(tài)性研究中,含T102C位點(diǎn)的個(gè)體對(duì)氯氮平?jīng)]有反應(yīng)。最近一項(xiàng)關(guān)于5-HT2AT102六、參考資料1．徐叔云主編《現(xiàn)代實(shí)用臨床藥理學(xué)》ModermAppliedClinicalPharmacology

北京:

華夏出版社,

1996.8２．李家泰主編《臨床藥理學(xué)》第二版1998年2月北京人民衛(wèi)生出版社七、授課內(nèi)容、時(shí)間分配、教學(xué)手段、板書(shū)：第11章遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥導(dǎo)入：某些人由于對(duì)藥物的作用非常敏感而產(chǎn)生特異質(zhì)反應(yīng)，而另一些人由于遺傳特征的不同而對(duì)藥物具有很強(qiáng)的耐藥性。在環(huán)境因素一致條件下，不同個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的差異主要取決于遺傳因素。20世紀(jì)50年代，Motulsky和Vogel正式將遺傳藥理學(xué)作為一門(mén)藥理學(xué)分支提出來(lái)。在學(xué)習(xí)這一章節(jié)之前，我們先復(fù)習(xí)幾個(gè)重要的概念。遺傳藥理學(xué)(Pharmacogenetics)：又稱(chēng)藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對(duì)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響的學(xué)科,是近年來(lái)藥理學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合發(fā)展起來(lái)的邊緣學(xué)科。染色體(chromosome)：真核生物的細(xì)胞核中由DNA、蛋白質(zhì)和少量RNA所組成的核蛋白線狀物，能被堿性染料染色，故名染色體。它是遺傳物質(zhì)的載體。在細(xì)胞分裂過(guò)程中經(jīng)染色在顯微鏡下可看到它有一定的形態(tài)結(jié)構(gòu)和變化規(guī)律。原核生物和病毒的染色體則只由DNA或RNA所組成。DNA：遺傳的主要物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞核染色體上的DNA，DNA是攜帶遺傳基因，傳遞遺傳信息最基本的物質(zhì)。基因（gene）：儲(chǔ)有遺傳信息的DNA片段稱(chēng)為基因。等位基因(allele)：一個(gè)基因在同源染色體的相同座位上的一種形式。表型(phenotype)：藥物療效的個(gè)體差異為表型。在基因水平上描述遺傳特征,例如血紅蛋白S等位基因引起的鐮狀細(xì)胞貧血?；蛐?genotype)：與藥物作用有關(guān)的基因結(jié)構(gòu)為基因型。描述明顯的遺傳特征。純合子：又稱(chēng)同型合子或同質(zhì)合子。由兩個(gè)基因型相同的配子所結(jié)合而成的合子，亦指由此種合子發(fā)育而成的生物個(gè)體。純合子的同源染色體，在其對(duì)應(yīng)的一對(duì)或幾對(duì)基因座位上，存在著完全相同的等位基因，如AA、aa、AABB、AAbb、aaBB、AABBcc、aaBBcc等等。雜合子：又稱(chēng)異型合子或異質(zhì)合子。是由兩個(gè)基因型不同的配子結(jié)合而成的合子，亦指由此種合子發(fā)育而成的生物個(gè)體。雜合子的同源染色體，在其對(duì)應(yīng)的一對(duì)或幾對(duì)基因座位上，存在著不同的等位基因，如Aa、AaBb、AaBbCc等等。遺傳多態(tài)性(geneticpolymorphism)：許多藥物代謝酶具有遺傳變異，其中大多數(shù)表現(xiàn)為遺傳多態(tài)性。它是一種單基因狀態(tài)，由同一正常人群中的同一基因位點(diǎn)上具有多個(gè)等位基因引起。因而藥物與機(jī)體相互作用可出現(xiàn)多種表型。第一節(jié)：藥物代謝酶遺傳變異及其對(duì)藥物代謝的影響一．藥物氧化代謝酶基因多態(tài)性細(xì)胞色素P450(CYP450):亞鐵血紅素－硫醇鹽蛋白的超家族1.CYP1A2:位于15號(hào)染色體上，15種突變的等位基因，其中四種有功能意義CYP1A2－1F\1C\1K\7活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的危險(xiǎn)因素，CYP1A2的C734基因多態(tài)性可能與抗精神病藥物導(dǎo)致的TD有關(guān)。2.CYP2C9:位于10號(hào)染色體上，編碼區(qū)和非編碼區(qū)有多個(gè)等位基因多態(tài)性或突變。3.CYP2C19:位于10號(hào)染色體上，14種突變基因。根據(jù)此酶活性大小，人群有強(qiáng)代謝者（EMs）和弱代謝者（PMs）之分，PMs的CYP2C19缺損。4.CYP2D6：位于22號(hào)染色體上，等位基因44種。人群中要區(qū)分為超快代謝者（UM）、強(qiáng)代謝者（EM）、中代謝者（IM）和弱代謝者（PM）。5.CYP3A：位于7號(hào)染色體上，有4個(gè)主要成員，均存基因多態(tài)性。為肝臟和體內(nèi)含量最豐富的代謝酶。在已知的CYP450參與代謝的藥物中一半是CYP3A介導(dǎo)的。6.CYP3A4：基因有30多種多態(tài)性。7.CYP3A5：近年來(lái)成為研究熱點(diǎn)。8.CYP3A7：胚胎期肝內(nèi)CYP3A的主要表現(xiàn)形式。二．藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶（NAT）：控制藥物乙?；x1.NAT2：有30多種突變基因，其中9種最為常見(jiàn)。分為快型、中間型、慢型乙酰化者。用藥時(shí)，慢型容易發(fā)生不良反應(yīng)。影響結(jié)核病治療與某些自發(fā)性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。2.NAT1：等位基因亦有近30種?？煨突騈AT1*10與膀胱癌和結(jié)腸癌易感性呈正相關(guān)，與肺癌易感性呈負(fù)相關(guān)。三．乙醇(酒精)脫氫酶和乙醛脫氫酶1.酒精不耐受和酒精代謝酒精不耐受：是指某些個(gè)體由于遺傳的原因，對(duì)酒精敏感性增高而易出現(xiàn)酒精中毒。2.乙醇（酒精）脫氫酶（ADH）：為二聚體，5種結(jié)構(gòu)基因，可產(chǎn)生8個(gè)多肽亞單位，再由這些亞單位組合成不同的ADH二聚體。3.乙醛脫氫酶（ALDH）：多肽四聚體。至少7種基因編碼ALDH，只有ALDH1和ALDH2被認(rèn)為是“真”ALDHs，為人體肝臟內(nèi)兩種主要同功酶。ALDH2表現(xiàn)為遺傳多態(tài)性，它的缺損是酒精敏感的重要原因。四．葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷（G6PD）：為性聯(lián)酶，位于X染色體上。表現(xiàn)為多態(tài)性，400多種變異體。是一種最常見(jiàn)的遺傳性酶異常，為一紅細(xì)胞疾患，因不能維持還原型谷胱甘肽（GSH）的正常濃度而引起紅細(xì)胞崩解。第2節(jié)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性及對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的分類(lèi)：將底物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞將底物轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞：依賴(lài)ATPP-糖蛋白（P-gp）：1.其基因MDR1有48個(gè)單核苷酸多態(tài)性，多態(tài)性分布存在明顯的種族差異。2.作用底物范圍非常廣。3.參與腫瘤多藥耐藥。第3節(jié)藥物受體基因多態(tài)性及對(duì)藥物效應(yīng)的影響β1腎上腺素受體β1-AR：定位于10號(hào)染色體，18個(gè)單核苷酸多態(tài)性，其中7個(gè)產(chǎn)生氨基酸的改變，其中A145G與G1165C多態(tài)性被廣泛關(guān)注。A145G多態(tài)性導(dǎo)致受體第49位氨基酸發(fā)生Ser／Gly多態(tài)性，第49位氨基酸位于受體的氨基端，根據(jù)G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系分析，該部位的變異可能改變受體表達(dá)與調(diào)節(jié)屬性，并影響個(gè)體對(duì)疾病的易感性及藥物療效等。49Gly型受體為心臟功能的保護(hù)因子，在充血性心力衰竭患者，49Ser純合子患者發(fā)生死亡和心臟移植的相對(duì)危險(xiǎn)度為49Gly純合子患者的2.3倍，以死亡和心臟移植等終點(diǎn)指標(biāo)作生存曲線，49Ser純合子與49Gly純合子之間存在顯著性差異。G1165C多態(tài)性導(dǎo)致受體蛋白Gly389Arg多態(tài)性，該部位為受體與G蛋白偶聯(lián)的部位，是受體后信息傳遞的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1）腎素—血管緊張素系統(tǒng)是機(jī)體的重要體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，血管緊張素Ⅱ是該系統(tǒng)的重要體液因子，其90％以上的效應(yīng)由血管緊張素Ⅱ1型受體(ATl)介導(dǎo)。CC基因型患者對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)顯著高于AA／AC基因型患者。在非高血壓患者中，C等位基因與較高的收縮壓關(guān)聯(lián)，呈現(xiàn)AA、AC、CC基因型個(gè)體收縮壓逐漸升高的趨勢(shì)。在高血壓病人中，特別是有明顯遺傳傾向的高血壓病人中，A1166C等位基因的分布具有顯著性差異。A1166C多態(tài)性還可能與高血壓病人心臟疾病中膠原蛋白的形成和心肌硬化相關(guān)。第4節(jié)特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常纖維性囊腫病(Cysticfibrosis)纖維性囊腫病是一種兒童和成人均可發(fā)生的遺傳性疾患，由呼吸道、消化道和生殖道外分泌上皮細(xì)胞的水和電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)異常引起。表現(xiàn)為外分泌性胰腺功能不全、汗內(nèi)氯離子濃度增高、壽命縮短。纖維性囊腫病為常染色體隱性遺傳病，基因定位在7號(hào)染色體。與纖維性囊腫病相關(guān)的基因座含24個(gè)外顯子，它們編碼表達(dá)蛋白質(zhì)，稱(chēng)為“纖維性囊腫病跨膜調(diào)節(jié)體(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator，CFTR)”，具有一個(gè)反復(fù)多次跨膜的部位和一個(gè)能和ATP結(jié)合的部位。在纖維性囊腫病患者，由于CFTR由有3個(gè)堿基對(duì)缺失的突變基因(ΔF508突變)表達(dá)，成為無(wú)功能蛋白，不能與ATP有效結(jié)合，使經(jīng)CFTR途徑的磷酸化反應(yīng)不能活化，從而引起水和電質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。2.惡性高熱(malignanthyperthermia)惡性高熱為全身麻醉時(shí)的一種罕見(jiàn)的且?？芍旅姆磻?yīng)。它是最早發(fā)現(xiàn)的由受體缺陷引起的遺傳藥理學(xué)現(xiàn)象中的一種，是一種骨骼肌的常染色體顯性遺傳性異常。發(fā)生的原因是全身麻醉藥如乙醚、氧化亞氮、氟烷、環(huán)丙烷等對(duì)骨骼肌的異常作用。體外攣縮試驗(yàn)(IVCT)可用以評(píng)價(jià)病人的敏感性。治療措施包括及時(shí)確診、立即停止手術(shù)和麻醉、冷凍處理、糾正酸中毒等。3.胰島素耐受癥胰島素耐受癥是非胰島素依賴(lài)性糖尿病的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。胰島素受體由兩α亞單位和兩個(gè)β亞單位經(jīng)一個(gè)二硫鍵連接。胰島素受體基因有25種以上的突變。根據(jù)對(duì)胰島素功能的影響，突變可分為5類(lèi)：受體合成障礙；受體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙；胰島素結(jié)合親和力降低；酪氨酸激酶活性降低；加速受體降解。香豆素類(lèi)抗凝作用耐受癥常染色體顯性遺傳。香豆素類(lèi)抗凝藥華法林、雙香豆素、新抗凝等為維生素K拮抗藥。香豆素類(lèi)抗凝作用耐受癥的藥理學(xué)機(jī)制：香豆素類(lèi)抗凝藥的吸收減少、代謝或排泄增加，或分布容積改變；維生素K濃度增加、依賴(lài)維生素K的凝血因子產(chǎn)生增多或生物半衰期延長(zhǎng)、或出現(xiàn)無(wú)需維生素K參與的凝血因子生成；受體對(duì)維生素K或抗凝藥的親和力降低。5．加壓素耐受癥(Vasopressinresistance)腎源性尿崩癥由有缺陷的隱性性聯(lián)基因引起，基因位于X染色體。加壓素參與體內(nèi)水潴留和血容量、血管張力、血壓的調(diào)節(jié)。遺傳性尿崩癥的特點(diǎn)是即使有高濃度的加壓素，或是使用大劑量的加壓素及其同類(lèi)物，仍然不能使尿濃縮。加壓素的效應(yīng)通過(guò)細(xì)胞表面的AVPR2加壓素受體產(chǎn)生，其抗利尿作用受體位于腎小管(V2受體)，其他作用如糖原分解和血小板凝聚則是由血管受體(V2)產(chǎn)生。6.氨基苷類(lèi)抗生素致聾氨基苷類(lèi)抗生素可在某些個(gè)體引起耳聾，它完全經(jīng)母系通過(guò)線粒體基因組(mtDNA)遺傳。耳蝸內(nèi)線粒體核糖體是氨基苷類(lèi)抗生素的主要靶器官，氨基苷可穩(wěn)定匹配失調(diào)的核糖體的氨基酰-tRNA，使mRNA在翻譯中閱讀錯(cuò)誤。mtDNA的rRNA基因，特別是12SrRNA，是mtDNA發(fā)生突變的主要部位。第5節(jié)藥物反應(yīng)和代謝的種族差異種族因素是指與一個(gè)人群的遺傳和生理特征(內(nèi)源性)及文化和環(huán)境(外源性)特征有關(guān)的因素.三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥和神經(jīng)安定藥三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥和神經(jīng)安定藥在人體內(nèi)處置的個(gè)體差異取決于代謝這些藥物的肝藥酶活性。遺傳因素對(duì)本類(lèi)藥物體內(nèi)代謝有重要影響，因此，在使用本類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)對(duì)用藥者進(jìn)行CYP2D6表型的鑒定，并根據(jù)表型決定個(gè)體用藥劑量。β受體阻滯藥許多β受體阻滯藥在不同個(gè)體的首關(guān)效應(yīng)有很大的差別，從而導(dǎo)致血漿藥物濃度和藥理學(xué)效應(yīng)上的明顯個(gè)體差異，這些差異是由于不同的細(xì)胞色素P450酶系活性所引起的。β受體阻滯藥氧化代謝由若干基因控制，這些基因?qū)ρ趸x的控制受環(huán)境、生理和病理因素影響。對(duì)β-受體阻滯藥的反應(yīng)有明顯的種族差異?？纱蚝蛦岱戎袠行枣?zhèn)咳藥可待因在體內(nèi)主要經(jīng)葡萄糖醛酸結(jié)合代謝，同時(shí)也部分經(jīng)由氧位和氮位去甲基化代謝。其氮位去甲基代謝由CYP2D6酶催化，為單基因遺傳控制。經(jīng)由這一氧化酶代謝生成的代謝產(chǎn)物有嗎啡、去甲嗎啡和6葡萄糖醛酸嗎啡，這三種代謝產(chǎn)物均有藥理活性，因而有重要的臨床意義。嗎啡在中國(guó)人和白種人中的效應(yīng)有顯著的差異，中國(guó)人對(duì)嗎啡的胃腸道反應(yīng)的敏感性增高，而對(duì)嗎啡的呼吸抑制作用和心血管抑制作用(1f1壓降低作用)的敏感性較白種人低。苯妥因苯妥因(二苯基海因，DPH)在體內(nèi)主要經(jīng)4’-羥化代謝成4’-羥基苯妥因(HP-PH)，苯妥英的4’鈣通道阻滯藥硝苯地平和其他二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯藥的藥代動(dòng)力學(xué)有很大的個(gè)體差異。這類(lèi)藥物的個(gè)體差異由很多因素引傳起，其中遺傳因素是決定因素。討論：醫(yī)生開(kāi)寫(xiě)處方時(shí),必須考慮不同病人清除藥物的固有能力是不同的，代謝快及代謝緩慢的病人在給藥方面需從哪些方面進(jìn)行調(diào)節(jié)？15min多媒體，講解20min多媒體，講解舉例說(shuō)明5min多媒體，講解15min多媒體，講解舉例說(shuō)明20min多媒體，講解舉例說(shuō)明20min多媒體，講解舉例說(shuō)明5min復(fù)習(xí)討論八、習(xí)題或自測(cè)題1．例舉幾種類(lèi)型的藥物，其反應(yīng)和代謝存在種族差異？2．某人對(duì)酒精的敏感性極高，從遺傳藥理學(xué)的角度解釋其原因？學(xué)科名稱(chēng)藥理學(xué)授課教師張艷美職稱(chēng)助理研究員教學(xué)對(duì)象臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)本科生學(xué)時(shí)數(shù)2日期2006.12.25授課題目抗惡性腫瘤藥一、教材：衛(wèi)生部規(guī)劃教材《藥理學(xué)》第六版人民衛(wèi)生出版社二、教學(xué)目的：掌握抗惡性腫瘤藥的分類(lèi)、藥理作用機(jī)制、耐藥機(jī)制。掌握甲氨蝶呤、氟脲嘧啶、巰嘌呤、阿糖胞苷、氮芥、環(huán)磷酰胺、白消安、順鉑、放線菌素、長(zhǎng)春堿類(lèi)的作用機(jī)制、適應(yīng)癥及主要不良反應(yīng)。3.掌握抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用原則。

4．了解羥基脲、噻替派、卡莫司汀、卡鉑、博萊霉素、多柔比星、柔紅霉素、三氧化二砷的抗腫瘤特點(diǎn)及其用途三、教學(xué)重點(diǎn)：抗惡性腫瘤藥的分類(lèi)、藥理作用機(jī)制、耐藥機(jī)制。２．甲氨蝶呤、氟脲嘧啶、巰嘌呤、阿糖胞苷、氮芥、環(huán)磷酰胺、白消安、順鉑、放線菌素、長(zhǎng)春堿類(lèi)的作用機(jī)制、適應(yīng)癥及主要不良反應(yīng)。四、教學(xué)難點(diǎn)及對(duì)策：甲氨蝶呤、氟脲嘧啶、巰嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、氮芥、環(huán)磷酰胺、順鉑、長(zhǎng)春堿類(lèi)、紫杉醇類(lèi)藥物的臨床適應(yīng)癥結(jié)合臨床講解五、學(xué)科新進(jìn)展隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的深入,人們對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制越來(lái)越清楚,這為腫瘤的藥物治療提供了一種新的模式,即依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中涉及的異常分子和基因,設(shè)計(jì)和研制針對(duì)特定分子和基因靶點(diǎn)的藥物,選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞,這種治療方法稱(chēng)為腫瘤藥物靶向治療。腫瘤藥物靶向治療為乳腺癌、腸癌、肺癌等惡性腫瘤的治療提供了新的有效方法。藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)已經(jīng)批準(zhǔn)了曲妥珠單抗、格列衛(wèi)、西妥昔單抗分別用于HER2/neu過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌、ber/ab1陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病、表皮生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性腸癌治療。另外,許多新型腫瘤靶向治療藥物如小分子酪氨酸激酶抑制劑、反義ｍRNA抑制劑及抗體也正在臨床研究中。研究證實(shí),藥物靶向治療的效果取決于2個(gè)方面:靶向藥物的自身特性;腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。因此,腫瘤藥物靶向治療依賴(lài)于分子腫瘤學(xué)和分子診斷學(xué)的密切結(jié)合。六、參考資料徐叔云主編，《臨床藥理學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社出版。Basicpharmacologyinmedicine[專(zhuān)著]

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ed.byJosephR.Dipalma,G.JohnDigregorio.-

3rded七、授課內(nèi)容、時(shí)間分配、教學(xué)手段、板書(shū)：第47章抗惡性腫瘤藥(100min)導(dǎo)入：人類(lèi)用藥治療惡性腫瘤已有數(shù)千年歷史，先后篩選了50～60萬(wàn)種藥物，現(xiàn)在臨床有用的藥物有50余種，是手術(shù)治療與放射療法的合理補(bǔ)充。目前對(duì)惡性腫瘤的治療已從姑息治療向根治過(guò)渡?？箰盒阅[瘤藥存在的問(wèn)題1.對(duì)大多數(shù)惡性瘤療效仍不高2.毒性大：(1)骨髓抑制;(2)胃腸反應(yīng);(3)脫發(fā);(4)肝腎損害3.耐藥第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理基礎(chǔ)抗惡性腫瘤藥的作用及分類(lèi)一、根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分類(lèi)烷化劑，抗代謝物，抗腫瘤抗生素，抗腫瘤植物藥，激素，雜類(lèi)二、根據(jù)抗腫瘤的生化機(jī)制分類(lèi)1.影響核酸生物合成的藥物機(jī)制：(1)與代謝物競(jìng)爭(zhēng)(2)以偽代謝物參與代謝，抑制DNA、RNA合成2.直接破壞DNA并抑制其復(fù)制的藥物烷化劑、絲裂霉素C、博萊霉素等3.干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程、阻止RNA合成的藥物：放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素等4.影響蛋白質(zhì)合成的藥物：(1)影響紡錘體功能藥：長(zhǎng)春堿類(lèi)、鬼臼毒素(2)干擾核蛋白體功能藥：三尖杉?jí)A(3)干擾氨基酸供應(yīng)藥：a-門(mén)冬氨酸5．影響激素平衡發(fā)揮抗癌作用的藥物腎上腺皮質(zhì)激素、雄性激素、雌激素三、對(duì)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響(一)兩類(lèi)細(xì)胞群1.增殖細(xì)胞群：按指數(shù)分裂繁殖2.靜止（非增殖）細(xì)胞群：

對(duì)藥物不太敏感，是復(fù)發(fā)根源(G0期)(二)藥物分類(lèi)1.周期非特異性藥物：殺增殖周期各期細(xì)胞及G0期細(xì)胞(1)氮芥、絲裂霉素，選擇性低，對(duì)瘤與骨髓細(xì)胞殺滅曲線斜率接近，毒性大(2)多數(shù)烷化劑、多數(shù)抗癌抗生素：相反2.周期特異藥物：對(duì)增殖周期某期有較強(qiáng)作用?？咕卮x藥：S期長(zhǎng)春堿類(lèi)：M期抗惡性腫瘤藥的藥理作用機(jī)制一、生物機(jī)制生長(zhǎng)比率（GF）：指腫瘤增殖細(xì)胞群與全部腫瘤細(xì)胞群之比。細(xì)胞周期：指腫瘤細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時(shí)間。包括：DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成期（G2）和有絲分裂期（M期）。二、生化機(jī)制

1．干擾核酸生物合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巰嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷。

2．直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物：烷化劑（氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替派、白消安、卡莫司?。?，順鉑、卡鉑。

3．干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止DNA合成的藥物：多柔比星、柔紅霉素。

4．抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物：長(zhǎng)春堿類(lèi)、紫杉醇類(lèi)。

5．影響激素平衡耐藥機(jī)制機(jī)制：腫瘤細(xì)胞突變，藥物外排，多藥抗性相關(guān)蛋白掌握幾個(gè)概念：天然耐藥性：指腫瘤細(xì)胞對(duì)某種藥物一開(kāi)始就不敏感現(xiàn)象。獲得性耐藥性：指治療一段時(shí)間后，腫瘤細(xì)胞對(duì)原來(lái)敏感的藥物產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。多藥耐藥性：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。 第二節(jié)常用的抗腫瘤藥一、干擾核酸生物合成的藥物常用藥：MTX、6-MP、5-FU、Arac、HU等原理：化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似(1)競(jìng)爭(zhēng)與酶結(jié)合(2)以偽代謝物參與代謝結(jié)果：抑DNA、RNA與蛋白質(zhì)合成共性：

作用于S期、是周期特異藥物1.起效慢2.大多數(shù)對(duì)白血病有效(5-FU除外)3.長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生抗藥性4.選擇性不高、不良反應(yīng)常見(jiàn)甲氨蝶呤（Methotrexate；MTX）機(jī)理：抑制二氫葉酸還原酶二氫葉酸抑制四氫葉酸→dTMP↓適應(yīng)癥：白血病、絨癌不良反應(yīng)：口腔、胃腸道粘膜損害、骨髓抑制、肝腎損害、脫發(fā)、皮炎、致畸5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil;5-FU)藥理作用：5FU→5FdUDP抑制脫氧尿苷酸→脫氧胸苷酸適應(yīng)癥：較廣1.絨癌：與ACTD并列首選2.胃腸道癌：如直腸、結(jié)腸癌（平均25%）。3.頭頸部癌（30%）、卵巢癌、膀胱癌、甲狀腺癌6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine;6-MP)藥理作用：6-MP→硫代肌苷酸抑制肌苷酸→腺苷酸↓鳥(niǎo)苷酸↓適應(yīng)癥：1.急淋：對(duì)兒童病人的療效較佳，用于維持治療2.絨癌：療效不如5-FU、ACTD、MTX阿糖胞苷(cytarabin;AraC)機(jī)制：1.AraC→阿糖胞苷三磷酸抑制DNA多聚酶2.摻入DNA，抑制DNA復(fù)制適應(yīng)癥：急粒、