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文檔簡介

兒童噬血細胞綜合征

的診斷與治療1兒童噬血細胞綜合征

的診斷與治療1概述:病名多樣嬰幼兒和兒童最多見臨床表現(xiàn)多樣,但缺乏特異性實驗室檢查:

a.多項指標異常

b.高細胞因子血癥(細胞因子風暴-cytokinestorm

c.組織細胞噬血現(xiàn)象造成上述現(xiàn)象的原因是什么?如何治療?1979年首先由Risdall等報告(國際)組織細胞協(xié)會兩度制定診斷指南(分別為稱為HLH-94procotol和HLH-04procotol)

2概述:病名多樣2病名多樣

噬血細胞綜合征(hemophagocyticsyndrome,HPS)噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH),噬血細胞性網狀細胞增生癥(hemophagocytic

reticulosis,HPR)

是一組以淋巴細胞、巨噬細胞非惡性增生伴噬血細胞增多引起多臟器浸潤及全血細胞減少為特征的疾病。病程:7天~5年,平均存活時間為4周

3病名多樣噬血細胞綜合征3噬血細胞綜合征的分類

原發(fā)性(家族性):已知基因缺陷:

穿孔素(perfrin)基因

Munc13-4基因syntaxin11

基因未知基因缺陷:

免疫缺陷

Chediak-Higashisyndrome

白細胞顆粒異常綜合征)

Griscellisyndrome(部分白化伴有多種免疫異常)

X-linkedprliferativeSyndrme,XLP

(X-連鎖淋巴增殖綜合征)

4噬血細胞綜合征的分類4噬血細胞綜合征的分類繼發(fā)性(獲得性):外源性因素(病原微生物、毒素)

(感染相關性噬血細胞綜合癥,IAHS)(病毒相關性噬血細胞綜合癥,VAHS)

內源性因素(組織損害、代謝產物)

(兒童風濕病:巨噬細胞活化綜合征,MAS)(腫瘤相關性噬血細胞綜合征,MAHS

)5噬血細胞綜合征的分類5

發(fā)病機制-先天性或獲得性免疫缺陷

由于基因缺陷,NK細胞和CTL細胞數(shù)量與功能受到損害,導致溶細胞顆粒(穿孔素和顆粒酶)釋放障礙,不能“殺死”受感染的靶細胞,使感染持續(xù)存在并不斷加重以及多臟器損傷(uncontrolledinflammatoryprocess);由于巨噬細胞的過度活化、增殖,致巨噬細胞侵潤和吞噬作用“泛化”,導致持續(xù)性的全血細胞減少、感染、出血和多臟器功能障礙。6發(fā)病機制-先天性或獲得性免疫缺陷由于基因缺陷,NK細發(fā)病機制穿孔素(Perforin

)蛋白基因表達缺失NK、NKT細胞功能的減低和缺失(細胞毒顆粒釋放功能紊亂)NK細胞7發(fā)病機制NK細胞7發(fā)病機制:基因檢測

穿孔素基因缺陷(20-40%)源自人NK細胞,NKT細胞…

孔形成蛋白-即稱之為“穿孔蛋白”

(Perforin)

FHL1:9q21.3-22

FHL2:10q21-22MUNC13-4基因突變與細胞毒細胞分泌穿孔素、顆粒酶(granzymes)等有關17q258發(fā)病機制:基因檢測穿孔素基因缺陷(20-40%)8穿孔素(Perforin)

的作用機制

9穿孔素(Perforin)的作用機制

9發(fā)病機制:淋巴細胞介導溶細胞作用示意圖靶細胞殺傷性T細胞穿孔素“打孔”介導性顆粒(穿孔素、顆粒酶)細胞膜損傷細胞凋亡或壞死調亡或壞死10發(fā)病機制:淋巴細胞介導溶細胞作用示意圖靶細胞殺傷性穿孔素介導發(fā)病機制噬血細胞綜合征時溶解細胞效應缺失示意圖持續(xù)性的感染不溶解不溶解持續(xù)性的激活和增值持續(xù)性激活彌散器官的侵潤11發(fā)病機制噬血細胞綜合征時溶解細胞效應缺失示意圖持續(xù)性不溶解

遺傳缺陷

T細胞、NK細胞功能缺陷

病原體來源的抗原持續(xù)刺激淋巴細胞

感染因素

活化的T細胞、NK細胞持續(xù)增多Th1細胞活化分泌細胞因子腫瘤細胞

(IFN-γ、GM-CSF)

活化巨噬細胞

活化的T細胞、巨噬細胞浸潤組織同時分泌細胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6等)組織損傷12

發(fā)病機制

細胞因子風暴”-“導致所有臨床表現(xiàn)的主因”干擾素-γ(IFN-γ)白介素-6,-10,-12,-16,-18

sIL-2R(sCD25)腫瘤壞死因子-α(TFN-α)

這些細胞因子源自過度活化的T細胞和巨噬細胞,又進一步促進巨噬細胞的持續(xù)性激活、增殖、侵潤、吞噬現(xiàn)象,同時進一步造成殺傷T細胞和NK細胞功能缺陷;受感染的細胞(靶細胞)不能溶解和清除而持續(xù)存在,導致多臟器功能損害,產生一系列臨床癥狀。

13發(fā)病機制“細胞因子風暴”-“導致所有臨床表現(xiàn)的主因”臨床表現(xiàn)主要臨床表現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱肝脾腫大次要臨床表現(xiàn)淋巴結腫大黃疸神經系統(tǒng)表現(xiàn)(包括影象、CSF改變)14臨床表現(xiàn)主要臨床表現(xiàn)14實驗室檢查

全血細胞減少

轉氨酶膽紅素鐵蛋白甘油三酯纖維蛋白原

巨噬細胞吞噬現(xiàn)象

(吞噬RBC、WBC、PLt)

注:輸血、外科術后亦可見吞噬RBC現(xiàn)象

15實驗室檢查全血細胞減少151616171718181919診斷HPS診斷指南(HLH-2004)符合下列2項中1項者即可診斷:

1.

分子生物學診斷符合HPS2.符合下列8項中5項者以上者20診斷HPS診斷指南(HLH-2004)20初診標準:

1.發(fā)熱,持續(xù)時間≥7天,最高體溫≥38.5oC

2.脾大,(肋下≥3cm)

臨床標準21初診標準:

1.發(fā)熱,持續(xù)時間≥7天,最高實驗室標準:

3.血細胞減少:(外周血可有2系或3系受累)

a.Hb<90g/L(新生兒<10g)

b.血小板<100×109/L,

c.中性粒細胞<1.0×109/L)4.高甘油三脂血癥和/或低纖維蛋白血癥:a.甘油三脂(空腹)≥3.0mmol/L(≥265mg/ml)

b.纖維蛋白原≤1.5g/L5.組織噬血細胞(骨髓、脾臟和淋巴結),無惡性病證據(jù)22實驗室標準:22

新診斷標準:

6.NK細胞活性降低或完全缺如7.血清鐵蛋白≥500μg/L8.可溶性CD25(sIL-2受體)≥2400U/ml注:診斷家族性應有陽性家族史,以及穿孔素和Munc13-4基因突變和父母近親婚配23新診斷標準:注:診斷家族性應有陽性家族史,以及穿孔素23鑒別診斷家族史、(近親結婚史)很重要,但部分問不到家族史年齡:<2歲,多為原發(fā)性(家族性)

2-8歲,原發(fā),繼發(fā)

>8歲,多為繼發(fā)誘發(fā)因素:要認真查找、甑別,感染(細菌、病毒)腫瘤、免疫紊亂等NK細胞活性:原發(fā)性持續(xù)減低,繼發(fā)性則可表現(xiàn)為階段性24鑒別診斷家族史、(近親結婚史)很重要,但部分問不到家族史24摘自:國內2002年以來部分核心期刊

時間:95年-2005年共194例男116例,女78例,男:女=1.491月-4歲:146例(75.2%),

5歲-78歲:48例(24.8%)首發(fā)癥狀:發(fā)熱189例(97.4%),肝臟腫大146例(75.2%),脾臟腫大135例(69.6%)淋巴結腫大90例(46.3%)全血細胞減少:136例(70.1%)肝功能異常:146例(75.3%)骨髓涂片:100%吞噬各種血細胞現(xiàn)象25摘自:國內2002年以來部分核心期刊

時間:95年-200治療

原則:確診后應立即治療化療仍是目前最多選用的方法BMT是治療家族性HPS的唯一方法(化療緩解后)部分繼發(fā)性病例感染控制后,可短時間內恢復26治療原則:26治療HLH-2004方案:早期治療:地塞米松(Dex):每日10mg/m2,每2周減半量,第7周每日1.25mg/m2,第8周后間歇療法。足葉已甙(VP16):150mg/m2,每周2次共2周,以后每2周一次,共6周。環(huán)孢菌素A:每日4~6mg/kg(注意血藥濃度監(jiān)測),共一年甲氨蝶呤(MTX)鞘內注射:第3~6周每周1次,共4次。維持治療:足葉已甙(VP16):150mg/m2,每2周1次,共一年。地塞米松(Dex):每日10mg/m2,每2周用3天,共一年。27治療HLH-2004方案:27新制劑Infliximab

(抗IFN-α抗體),10mg/kg,每周一次抗CD25抗體(daclizumab),即抗IL-2受體單抗Anakinra(IL-1受體抑制劑)治療兒童類風濕合并MAS,療效顯著其他:抗干擾素γ抗體抗IL-6抗體抗IL-18抗體28新制劑Infliximab(抗IFN-α抗體),10mg預后威脅生命:持續(xù)性高熱進行性全血細胞減少

DICMOF

治療的關鍵:淋巴細胞的活性吞噬細胞的活性29預后威脅生命:29預后未經治療的FHPS,預后差;化療后,家族性預后大大改觀;但是,BMT是本病治愈的唯一的方法感染相關性:

<3歲預后差

<1歲預后極差病毒感染預后差30預后未經治療的FHPS,預后差;30病例分析李某,男,8月因發(fā)熱5天,腹脹3天入院體檢:體溫:39.3,體重9kg,呼吸35次/分,心率145次/分,心音響,無雜音,雙肺無殊,腹脹,肝肋下4cm,脾肋下剛及,皮膚輕度黃染,前囟飽滿,頭頸稍抵抗,克氏征陰性,巴氏征雙側陽性血常規(guī):WBC3.2X109N12%HB92g/LPLt70X109,CRP>160mg/L診斷鑒別診斷和治療?31病例分析李某,男,8月31進一步檢查結果生化:SGPT120U/L,TBILI108mmol/L,DBILI78mmol/L甘油三酯3.8mmol/L

凝血功能:PT24秒,APTT54秒,纖維蛋白原≤1.5g/L血清鐵蛋白:>1500μg/L骨髓常規(guī):發(fā)現(xiàn)部分吞噬紅細胞和白細胞細胞因子:IL-667.1(正常1.7-16.6pg/ml)IL-10294.2(正常2.6-4.9pg/ml)IFN-r495.4(正常1.6-17.3pg/ml)32進一步檢查結果生化:SGPT120U/L,TBILI小結

噬血細胞綜合征病因復雜,發(fā)病機制尚未完全闡明,臨床表現(xiàn)猶如變色龍,形式多種多樣。雖然先天性噬血的發(fā)病率不高,但是繼發(fā)性(反應性)噬血細胞綜合征并不少見。能夠在疾病的早期考慮到本病的可能,并做相關的檢查,減少誤診漏診,使患者得到及時合理的治療非常重要。33小結噬血細胞綜合征病因復雜,發(fā)病機制尚未完全闡明,臨

謝謝!34謝謝!34兒童噬血細胞綜合征

的診斷與治療35兒童噬血細胞綜合征

的診斷與治療1概述:病名多樣嬰幼兒和兒童最多見臨床表現(xiàn)多樣,但缺乏特異性實驗室檢查:

a.多項指標異常

b.高細胞因子血癥(細胞因子風暴-cytokinestorm

c.組織細胞噬血現(xiàn)象造成上述現(xiàn)象的原因是什么?如何治療?1979年首先由Risdall等報告(國際)組織細胞協(xié)會兩度制定診斷指南(分別為稱為HLH-94procotol和HLH-04procotol)

36概述:病名多樣2病名多樣

噬血細胞綜合征(hemophagocyticsyndrome,HPS)噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH),噬血細胞性網狀細胞增生癥(hemophagocytic

reticulosis,HPR)

是一組以淋巴細胞、巨噬細胞非惡性增生伴噬血細胞增多引起多臟器浸潤及全血細胞減少為特征的疾病。病程:7天~5年,平均存活時間為4周

37病名多樣噬血細胞綜合征3噬血細胞綜合征的分類

原發(fā)性(家族性):已知基因缺陷:

穿孔素(perfrin)基因

Munc13-4基因syntaxin11

基因未知基因缺陷:

免疫缺陷

Chediak-Higashisyndrome

白細胞顆粒異常綜合征)

Griscellisyndrome(部分白化伴有多種免疫異常)

X-linkedprliferativeSyndrme,XLP

(X-連鎖淋巴增殖綜合征)

38噬血細胞綜合征的分類4噬血細胞綜合征的分類繼發(fā)性(獲得性):外源性因素(病原微生物、毒素)

(感染相關性噬血細胞綜合癥,IAHS)(病毒相關性噬血細胞綜合癥,VAHS)

內源性因素(組織損害、代謝產物)

(兒童風濕?。壕奘杉毎罨C合征,MAS)(腫瘤相關性噬血細胞綜合征,MAHS

)39噬血細胞綜合征的分類5

發(fā)病機制-先天性或獲得性免疫缺陷

由于基因缺陷,NK細胞和CTL細胞數(shù)量與功能受到損害,導致溶細胞顆粒(穿孔素和顆粒酶)釋放障礙,不能“殺死”受感染的靶細胞,使感染持續(xù)存在并不斷加重以及多臟器損傷(uncontrolledinflammatoryprocess);由于巨噬細胞的過度活化、增殖,致巨噬細胞侵潤和吞噬作用“泛化”,導致持續(xù)性的全血細胞減少、感染、出血和多臟器功能障礙。40發(fā)病機制-先天性或獲得性免疫缺陷由于基因缺陷,NK細發(fā)病機制穿孔素(Perforin

)蛋白基因表達缺失NK、NKT細胞功能的減低和缺失(細胞毒顆粒釋放功能紊亂)NK細胞41發(fā)病機制NK細胞7發(fā)病機制:基因檢測

穿孔素基因缺陷(20-40%)源自人NK細胞,NKT細胞…

孔形成蛋白-即稱之為“穿孔蛋白”

(Perforin)

FHL1:9q21.3-22

FHL2:10q21-22MUNC13-4基因突變與細胞毒細胞分泌穿孔素、顆粒酶(granzymes)等有關17q2542發(fā)病機制:基因檢測穿孔素基因缺陷(20-40%)8穿孔素(Perforin)

的作用機制

43穿孔素(Perforin)的作用機制

9發(fā)病機制:淋巴細胞介導溶細胞作用示意圖靶細胞殺傷性T細胞穿孔素“打孔”介導性顆粒(穿孔素、顆粒酶)細胞膜損傷細胞凋亡或壞死調亡或壞死44發(fā)病機制:淋巴細胞介導溶細胞作用示意圖靶細胞殺傷性穿孔素介導發(fā)病機制噬血細胞綜合征時溶解細胞效應缺失示意圖持續(xù)性的感染不溶解不溶解持續(xù)性的激活和增值持續(xù)性激活彌散器官的侵潤45發(fā)病機制噬血細胞綜合征時溶解細胞效應缺失示意圖持續(xù)性不溶解

遺傳缺陷

T細胞、NK細胞功能缺陷

病原體來源的抗原持續(xù)刺激淋巴細胞

感染因素

活化的T細胞、NK細胞持續(xù)增多Th1細胞活化分泌細胞因子腫瘤細胞

(IFN-γ、GM-CSF)

活化巨噬細胞

活化的T細胞、巨噬細胞浸潤組織同時分泌細胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6等)組織損傷46

發(fā)病機制

細胞因子風暴”-“導致所有臨床表現(xiàn)的主因”干擾素-γ(IFN-γ)白介素-6,-10,-12,-16,-18

sIL-2R(sCD25)腫瘤壞死因子-α(TFN-α)

這些細胞因子源自過度活化的T細胞和巨噬細胞,又進一步促進巨噬細胞的持續(xù)性激活、增殖、侵潤、吞噬現(xiàn)象,同時進一步造成殺傷T細胞和NK細胞功能缺陷;受感染的細胞(靶細胞)不能溶解和清除而持續(xù)存在,導致多臟器功能損害,產生一系列臨床癥狀。

47發(fā)病機制“細胞因子風暴”-“導致所有臨床表現(xiàn)的主因”臨床表現(xiàn)主要臨床表現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱肝脾腫大次要臨床表現(xiàn)淋巴結腫大黃疸神經系統(tǒng)表現(xiàn)(包括影象、CSF改變)48臨床表現(xiàn)主要臨床表現(xiàn)14實驗室檢查

全血細胞減少

轉氨酶膽紅素鐵蛋白甘油三酯纖維蛋白原

巨噬細胞吞噬現(xiàn)象

(吞噬RBC、WBC、PLt)

注:輸血、外科術后亦可見吞噬RBC現(xiàn)象

49實驗室檢查全血細胞減少155016511752185319診斷HPS診斷指南(HLH-2004)符合下列2項中1項者即可診斷:

1.

分子生物學診斷符合HPS2.符合下列8項中5項者以上者54診斷HPS診斷指南(HLH-2004)20初診標準:

1.發(fā)熱,持續(xù)時間≥7天,最高體溫≥38.5oC

2.脾大,(肋下≥3cm)

臨床標準55初診標準:

1.發(fā)熱,持續(xù)時間≥7天,最高實驗室標準:

3.血細胞減少:(外周血可有2系或3系受累)

a.Hb<90g/L(新生兒<10g)

b.血小板<100×109/L,

c.中性粒細胞<1.0×109/L)4.高甘油三脂血癥和/或低纖維蛋白血癥:a.甘油三脂(空腹)≥3.0mmol/L(≥265mg/ml)

b.纖維蛋白原≤1.5g/L5.組織噬血細胞(骨髓、脾臟和淋巴結),無惡性病證據(jù)56實驗室標準:22

新診斷標準:

6.NK細胞活性降低或完全缺如7.血清鐵蛋白≥500μg/L8.可溶性CD25(sIL-2受體)≥2400U/ml注:診斷家族性應有陽性家族史,以及穿孔素和Munc13-4基因突變和父母近親婚配57新診斷標準:注:診斷家族性應有陽性家族史,以及穿孔素23鑒別診斷家族史、(近親結婚史)很重要,但部分問不到家族史年齡:<2歲,多為原發(fā)性(家族性)

2-8歲,原發(fā),繼發(fā)

>8歲,多為繼發(fā)誘發(fā)因素:要認真查找、甑別,感染(細菌、病毒)腫瘤、免疫紊亂等NK細胞活性:原發(fā)性持續(xù)減低,繼發(fā)性則可表現(xiàn)為階段性58鑒別診斷家族史、(近親結婚史)很重要,但部分問不到家族史24摘自:國內2002年以來部分核心期刊

時間:95年-2005年共194例男116例,女78例,男:女=1.491月-4歲:146例(75.2%),

5歲-78歲:48例(24.8%)首發(fā)癥狀:發(fā)熱189例(97.4%),肝臟腫大146例(75.2%),脾臟腫大135例(69.6%)淋巴結腫大90例(46.3%)全血細胞減少:136例(70.1%)肝功能異常:146例(75.3%)骨髓涂片:100%吞噬各種血細胞現(xiàn)象59摘自:國內2002年以來部分核心期刊

時間:95年-200治療

原則:確診后應立即治療化療仍是目前最多選用的方法BMT是治療家族性HPS的唯一方法(化療緩解后)部分繼發(fā)性病例感染控制后,可短時間內恢復60治療原則:26治療HLH-2004方案:早期治療:地塞米松(Dex):每日10mg/m2,每2周減半量,第7周每日1.25mg/m2,第8周后間歇療法。足葉已甙(VP16):150mg/m2,每周2次共2周,以后每2周一次,共6周。環(huán)孢菌素A:每日4~6mg/kg(注意血藥濃度監(jiān)測),共一年甲氨蝶呤(MTX)鞘內注射:第3~6周每周1次,共4次。

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