第三節(jié)-藥物代謝動力學(xué)-課件

第三節(jié)

藥物代謝動力學(xué)第三節(jié)

藥物代謝動力學(xué)1內(nèi)容與要求一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)二、藥物的體內(nèi)過程三、藥物消除動力學(xué)四、體內(nèi)藥物的藥量－時間關(guān)系五、藥動學(xué)的基本參數(shù)內(nèi)容與要求一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)2

3

Definition

體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律

藥物體內(nèi)處置(Disposition)

吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)

3Definition體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)3第三節(jié)-藥物代謝動力學(xué)-課件4（一）藥物通過細(xì)胞膜的方式1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)(1).濾過(2).簡單擴(kuò)散(3).易化擴(kuò)散載體2．主動轉(zhuǎn)運(yùn)載體（一）藥物通過細(xì)胞膜的方式5

6

簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散6簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)6(1)濾過

水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過。1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)順濃度差或電化學(xué)差（如藥物濃度梯度）轉(zhuǎn)運(yùn)藥物；不需要消耗能量。(1)濾過1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)順濃度差或電化學(xué)差（如藥物濃度7一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(2).簡單擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散，脂溶性藥物可溶于脂質(zhì)通過細(xì)胞膜。影響簡單擴(kuò)散的因素：(1)膜兩側(cè)的濃度差。濃度差越大，轉(zhuǎn)運(yùn)速度越快，當(dāng)兩側(cè)濃度差為零時，簡單擴(kuò)散就停止。(2)藥物的脂溶性。由于細(xì)胞膜是液態(tài)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，脂溶性大的藥物就容易通過膜。一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(2).簡單擴(kuò)散8一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物的解離程度又可以影響藥物的脂溶性，所以簡單擴(kuò)散也受藥物的解離度的影響。

大多數(shù)藥物是弱電解質(zhì)(弱酸或弱堿)，人體內(nèi)的藥物多數(shù)以非解離的分子態(tài)（脂溶性高）和解離的離子態(tài)（脂溶性低）二種型態(tài)混合存在。哪一種型態(tài)占多數(shù)，取決于該藥的解離常數(shù)(pKa)和體液pH。pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的解離程度又可以影響藥物的脂溶9一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物在與其自身酸堿性相反的環(huán)境中,解離度,極性,脂溶性,不易跨膜;藥物在與其自身酸堿性相同的環(huán)境中,解離度,極性,脂溶性,易跨膜。藥物總是以分子狀態(tài)轉(zhuǎn)運(yùn)，以離子狀態(tài)在作用部位顯效。一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物在與其自身酸堿性相反的環(huán)境中,解離10一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性藥物弱酸性藥物在酸性體液環(huán)境中（pKa>pH），解離度,非解離型(分子)多，脂溶性,藥物容易透過細(xì)胞膜擴(kuò)散；在堿性體液環(huán)境中（即pKa<pH），解離度,解離型(離子)多，脂溶性,藥物不容易透過細(xì)胞膜。一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性藥物11一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性藥物弱堿性藥物在堿性環(huán)境中（即pH>pKa），解離度,非解離型(分子)多，脂溶性,藥物容易透過細(xì)胞膜擴(kuò)散；酸性環(huán)境中，解離度,解離型(離子)多，脂溶性,藥物不容易透過細(xì)胞膜。一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性藥物12一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（3）易化擴(kuò)散

需要載體（通透酶，離子通道），不需要能量，順電化學(xué)差轉(zhuǎn)運(yùn)。2.主動轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）逆電化學(xué)差（如藥物濃度梯度）轉(zhuǎn)運(yùn)藥物,需要消耗能量;需要載體:許多細(xì)胞膜上具有特殊的跨膜蛋白（載體），控制體內(nèi)一些重要的內(nèi)源性生理物質(zhì)和藥物進(jìn)出細(xì)胞。特點(diǎn)：①選擇性；②飽和性；③競爭性一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（3）易化擴(kuò)散13二、藥物的體內(nèi)過程（一）吸收（absorption）藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程1.吸收方式（1）消化道吸收大多數(shù)藥物在胃腸道內(nèi)以簡單擴(kuò)散方式通過胃腸道粘膜被吸收。

口服(peros)小腸粘膜舌下(sublingual)口腔粘膜直腸(perrectum)直腸粘膜二、藥物的體內(nèi)過程（一）吸收（absorption）14（2）注射部位的吸收

靜脈注射(intravenousinjection,iv)靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)（3）呼吸道吸收

小分子脂溶性、揮發(fā)性的液體或氣體藥物經(jīng)吸入后，可從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收。例如吸入性全麻藥，異丙腎上腺素氣霧劑用于治療支氣管哮喘。（4）皮膚吸收藥物+賦形劑：敷在皮膚上，藥物溶出后可進(jìn)入表皮藥物+促皮吸收劑：經(jīng)皮給藥可達(dá)到局部或全身療效

例如：硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油貼皮劑（2）注射部位的吸收152.影響因素（1）給藥途徑

①不同給藥途徑，藥物的吸收差異吸收速度：吸入﹥肌注﹥皮注﹥舌下及直腸﹥口服﹥粘膜﹥皮膚吸收程度：吸入/肌注/皮注/舌下及直腸﹥口服﹥皮膚②首關(guān)消除(firstpasselimination)：口服藥物在胃腸道吸收后，經(jīng)肝門靜脈進(jìn)入體循環(huán)，某些藥物在通過腸粘膜及肝臟時，部分藥物受到滅活代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量明顯減少。意義:調(diào)整劑量或改變給藥途徑,注射或舌下及直腸給藥可避免。2.影響因素（1）給藥途徑16

17

代謝

代謝糞

體循環(huán)腸壁

吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測部位

門靜脈

首過消除(Firstpasseliminaiton)

17代謝代謝糞體循環(huán)腸壁吸收過程是藥物從用藥部位17（2）藥物的理化性質(zhì)分子愈小,脂溶性愈大,則越容易被吸收。（3）藥物的劑型不同劑型、給藥途徑不同，藥物的吸收速度不同。緩釋制劑控釋制劑（4）吸收環(huán)境

①局部吸收面積

②血液循環(huán)情況

③局部環(huán)境PH值

④胃腸功能狀態(tài)

（2）藥物的理化性質(zhì)18二、藥物的體內(nèi)過程（二）分布（distribution）藥物從血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個部位和組織的過程藥物的分布多數(shù)是不均勻的，同時又是處于動態(tài)平衡狀態(tài)，即隨著藥物吸收與排泄不斷地變化。藥物作用強(qiáng)度基本取決于藥物在作用部位的濃度。二、藥物的體內(nèi)過程（二）分布（distribution）191.血漿蛋白結(jié)合率：大多數(shù)藥物在血漿中均可與血漿蛋白不同程度地結(jié)合而形成結(jié)合型藥物，與游離型藥物同時存在于血液中，以一定的結(jié)合百分率達(dá)到平衡。(1)可逆性血漿游離藥物濃度降低，結(jié)合型藥物可釋放。(2)暫時失去活性結(jié)合型藥物難以到達(dá)作用部位。(3)不能通過細(xì)胞膜難以分布到組織中。(4)飽和性飽和時，游離藥物濃度驟升，效應(yīng)增強(qiáng)或毒性增大。（5）競爭置換同時應(yīng)用兩個結(jié)合于同一結(jié)合點(diǎn)的與血漿蛋白結(jié)合率都很高的藥物，可發(fā)生競爭性置換現(xiàn)象，使游離藥物濃度增加。1.血漿蛋白結(jié)合率：大多數(shù)藥物在血漿中均可與血漿蛋白不同202．器官血流量：決定分布速率;有些藥物有再分布現(xiàn)象。3．藥物與組織親合力：決定分布的多少;有些藥物與某些組織細(xì)胞成分具有特殊的親和力，如碘主要集中在甲狀腺。4．體液的pH和藥物的理化性質(zhì)：改變血液等體液的pH可影響藥物的解離度，從而改變?nèi)跛嵝院腿鯄A性藥物的細(xì)胞內(nèi)外分布。2．器官血流量：215．體內(nèi)屏障（1）血腦屏障(blood-brainbarrier)：大分子及脂溶性低的藥物難以通過血腦屏障到達(dá)腦內(nèi)，僅脂溶性高、分子量較小的藥物可以穿透；但是腦內(nèi)炎癥時血腦屏障通透性增高。（2）胎盤屏障(placentalbarrier)：對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)并無屏障作用。孕婦用藥應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。（3）血眼屏障（blood-eyebarrie）全身給藥時藥物不能在眼內(nèi)達(dá)到有效濃度，采取局部滴眼或眼周邊給藥可提高眼內(nèi)有效濃度。5．體內(nèi)屏障22二、藥物的體內(nèi)過程（三）代謝(metabolism)藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性的改變，又稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。1．藥物代謝的作用大多數(shù)藥物：失活

少部分藥物：活化或毒性增加

活性：可的松(無活性)氫化可的松(有活性)；毒性：非那西丁對氨基苯乙醚(毒性)。二、藥物的體內(nèi)過程（三）代謝(metabolism)232．藥物代謝部位：肝臟是最主要的藥物代謝器官，腸、腎、肺、血漿等。3．藥物代謝步驟I相（第一步驟）：氧化，還原，水解。II相（第二步驟）：結(jié)合。在I相代謝產(chǎn)物（或藥物原形）上結(jié)合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成極性高、水溶性大的產(chǎn)物，再經(jīng)由腎臟排出。2．藥物代謝部位：肝臟是最主要的藥物代謝器官，腸、腎、肺、血24二、藥物的體內(nèi)過程4.藥物代謝酶系專一性酶:特異性酶,特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)基團(tuán)非專一性酶:非特異性酶肝臟微粒體混合功能氧化酶系,簡稱肝藥酶;細(xì)胞色素P450單氧化酶系:細(xì)胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)參與內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)的代謝.二、藥物的體內(nèi)過程4.藥物代謝酶系25二、藥物的體內(nèi)過程5．藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制(1)酶誘導(dǎo)：某些藥物增強(qiáng)藥物代謝酶活性或增加肝藥酶的生成，如巴比妥類、利福平、苯妥英鈉、卡馬西平等。有些藥物還可增強(qiáng)酶活性而加快自身代謝，稱為自身誘導(dǎo)。(2)酶抑制：某些藥物減弱藥物代謝酶活性或減少肝藥酶的生成，如氯霉素、保泰松、胺碘酮、西咪替丁、異煙肼等。二、藥物的體內(nèi)過程5．藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制26二、藥物的體內(nèi)過程（四）排泄(excretion)藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官，從體內(nèi)排出到體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。大多數(shù)藥物經(jīng)腎臟，部分藥物經(jīng)由膽道。某些藥亦可從呼吸器官、汗腺、唾液腺和乳腺等排泄。二、藥物的體內(nèi)過程（四）排泄(excretion)271.腎臟排泄(1)腎小球濾過(2)近曲小管分泌：以主動方式將藥物自血漿分泌入腎小管內(nèi)。有分泌陰離子（酸性藥物離子）和陽離子（堿性藥物離子）兩種非特異機(jī)制，經(jīng)同一機(jī)制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運(yùn)載體而發(fā)生競爭性抑制。(3)腎小管重吸收影響因素(1)腎功能(2)尿液PH值1.腎臟排泄282.膽汁排泄肝腸循環(huán)：一些藥物從肝臟經(jīng)膽道排泄進(jìn)入腸道，可以重新吸收回到肝臟。3.腸道排泄經(jīng)腸黏膜分泌而排泄是某些藥物排泄的主要途徑.4.其他途徑排泄

肺、乳汁、唾液等。

2.膽汁排泄29四、藥物消除動力學(xué)藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化或排泄，血藥濃度逐漸減少的過程稱之為消除(elimination)。體內(nèi)藥物消除過程的規(guī)律可用以下微分公式表示：

dC/dt=kCnn=1：一級消除動力學(xué)n=0：零級消除動力學(xué)四、藥物消除動力學(xué)藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化或排泄，血藥濃度逐漸減少的30四、血藥濃度的動態(tài)變化1.一級消除動力學(xué)體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)以恒定的百分率消除（恒比消除）。其血漿對數(shù)濃度-時間曲線（logC-t曲線）為直線。大多數(shù)藥物在治療劑量給藥時，按照一級動力學(xué)規(guī)律消除，其半衰期（t1/2）是一個常數(shù)，藥物的消除速度與血藥初始濃度(C0)無關(guān)。四、血藥濃度的動態(tài)變化1.一級消除動力學(xué)31四、藥物消除動力學(xué)2.零級消除動力學(xué)體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)在以恒定的量消除（恒量消除或恒速消除）。當(dāng)血藥濃度過高(即體內(nèi)藥量過多)時，已經(jīng)超過機(jī)體的消除能力，機(jī)體只能按照最大消除能力在單位時間內(nèi)以恒定的量消除。藥物按零級動力學(xué)消除時，t1/2不是一個常數(shù)，藥物的消除速度與血藥初始濃度(C0)有關(guān)。其血漿濃度-時間曲線（C-t曲線）為直線，但對數(shù)濃度-時間曲線（logC-t曲線）不呈直線。四、藥物消除動力學(xué)2.零級消除動力學(xué)32四、藥物消除動力學(xué)3.非線性動力學(xué)一些藥物（如苯妥英、水楊酸、乙醇等）表現(xiàn)為混合動力學(xué)，即在低濃度或小劑量時，按一級動力學(xué)規(guī)律消除；達(dá)到一定高濃度或大劑量時，按零級動力學(xué)規(guī)律消除，其血漿對數(shù)濃度-時間曲線（logC-t曲線）或血漿濃度-時間曲線（C-t曲線）都不呈直線，故稱為非線性消除動力學(xué)（non-lineareliminationkinetics）。非線性動力學(xué)的判斷，依據(jù)給予3個劑量后，其t1/2是否相同。四、藥物消除動力學(xué)3.非線性動力學(xué)33五、體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系1.一次給藥的時-量曲線時量關(guān)系時量曲線時效關(guān)系時效曲線峰值濃度（Cmax）達(dá)峰時間（Tmax）時間段曲線下面積（AUC）五、體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系1.一次給藥的時-量曲線34tC肌內(nèi)注射皮下注射口服靜脈注射峰值濃度

↑↑↑

達(dá)峰時間tC肌內(nèi)注射皮下注射口服靜脈注射↑↑35五、體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系2.多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度一級動力學(xué)消除的藥物，以相等劑量和間隔連續(xù)多次給藥，經(jīng)過一定時間后(約5個半衰期)，血藥濃度會穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)呈鋸齒形水平波動，稱為穩(wěn)態(tài)濃度（steady-stateconcentration,Css）

最大穩(wěn)態(tài)濃度（穩(wěn)態(tài)峰濃度，Css-max）最小穩(wěn)態(tài)濃度（穩(wěn)態(tài)谷濃度，Css-min）均值稱為平均穩(wěn)態(tài)濃度（Css）五、體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系2.多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度361.生物利用度（bioavailability）非血管給藥時,給予一定劑量藥物后，實際進(jìn)入血液循環(huán)內(nèi)的藥量占所給總藥量的百分率。

F=A/D×100%

A是進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量D是給藥總量,常用血管內(nèi)給藥所得藥時曲線下面積(AUC)表示六、藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)1.生物利用度（bioavailability）六、藥物代37絕對生物利用度

某一藥物經(jīng)某一血管外途徑給藥的AUC與其靜脈給藥的AUC的比值,是評價藥物制劑質(zhì)量的一個重要指標(biāo)。

F絕對=AUC血管外給藥/AUC靜脈給藥×100%

意義:用于評價同一種藥物不同途徑給藥的吸收程度.絕對生物利用度38絕對生物利用度的計算絕對生物利用度的計算392.相對生物利用度

是指某一種藥物制劑的AUC與相同給藥途徑的標(biāo)準(zhǔn)制劑AUC比較。可以用于評價受試制劑與標(biāo)準(zhǔn)制劑的生物等效性。

F＝AUC受試制劑／AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑×100%用于:同一種藥的不同劑型同一藥廠生產(chǎn)的同一品種的不同批號不同藥廠生產(chǎn)的相同制劑生物利用度的比較.

2.相對生物利用度402.表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)表觀分布容積是體內(nèi)藥物量與血漿藥物濃度的比值。

其含義是當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布平衡后，體內(nèi)藥物總量按血漿藥物濃度分布時，在理論上所需的體液容積。Vd可用L/kg體重表示。

Vd=A/C02.表觀分布容積(apparentvolumeofd41主要意義：Vd是一個假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。

（1）計算產(chǎn)生期望藥物血漿濃度所需要的給藥劑量；（2）估計藥物的分布范圍。Vd≈4L表示藥物大部分分布于血漿Vd≈14L表示藥物分布于細(xì)胞外液Vd>41L表示藥物分布于組織器官Vd>100L表示藥物集中分布至某個組織器官或大范圍組織內(nèi)主要意義：Vd是一個假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容423.消除半衰期（halflife,t1/2）一般指血漿藥物濃度下降一半所需要的時間一級動力學(xué)消除的藥物的t1/2

t1/2是常數(shù)（恒定的數(shù)值）(2)零級動力學(xué)消除的藥物的t1/2零級動力學(xué)消除的藥物血漿半衰期和血漿初始濃度成正比，即劑量越大，t1/2越長。t1/2不是常數(shù)（隨劑量而改變）3.消除半衰期（halflife,t1/2）(2)零43一級動力學(xué)消除的藥物，t1/2的意義為：①確定給藥間隔時間②估計消除速度（5t1/2）③估計達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間（4～5t1/2）

一級動力學(xué)消除的藥物，t1/2的意義為：444.清除率（clearance,CL）機(jī)體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，也就是單位時間內(nèi)有多少容積（mL或L）血漿中的藥物被機(jī)體清除。若CL表示血漿藥物清除率(plasmaclearance)，ke表示消除速率常數(shù)，則

CL=keVd

可分為肝清除率和腎清除率等；反映肝、腎功能狀態(tài)。4.清除率（clearance,CL）45

影響藥物作用的因素

一、藥物因素二、機(jī)體因素

影響藥物作用的因素一、藥物因素46藥物病人醫(yī)生療效、不良反應(yīng)血漿濃度變化調(diào)整給藥方案制定給藥方案藥物種類、劑量、給藥間隔、療程藥物病人醫(yī)生療效、不良反應(yīng)制定給藥方案47第一節(jié)藥物因素一、藥物制劑和給藥途徑口服制劑有片劑、膠囊、口服液等；注射制劑有水劑、乳劑、油劑等；現(xiàn)在還有多種緩釋、控釋、透皮等制劑。這些制劑分別采用不同途徑給藥，在崩解、溶解和吸收等方面有不同特點(diǎn)，臨床用藥應(yīng)根據(jù)這些特點(diǎn)來選擇。第一節(jié)藥物因素一、藥物制劑和給藥途徑48第一節(jié)藥物因素臨床上有這樣的情況：同一個藥，劑型相同，但是廠家不同，其療效可以明顯不同；有時甚至同一藥物、同一劑型、同一廠家，不同批號，其療效也會有明顯差異。這與原料藥的質(zhì)量以及制造工藝等因素有關(guān)，例如，等效劑量的地高辛片劑，血藥濃度可相差7倍以上。有時，同一藥物采用不同給藥途徑，可產(chǎn)生不同效應(yīng)，如硫酸鎂口服可產(chǎn)生導(dǎo)瀉和利膽，注射給藥則產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、抗驚厥、降血壓等效應(yīng)。

第一節(jié)藥物因素臨床上有這樣的情況：同一個藥，劑型相同，但是49第一節(jié)藥物因素二、藥物相互作用在臨床上，一個人同時患兩種以上的疾病，常常要用幾種藥物；即使患一種疾病，也常常同時用兩種或兩種以上的藥物，為的是增強(qiáng)療效，或者是減少單味藥物的藥量以減少不良反應(yīng)，但是，這種聯(lián)合用藥也能引起藥物的相互作用。第一節(jié)藥物因素二、藥物相互作用50第一節(jié)藥物因素1．相互作用的結(jié)果(1)提高療效或毒性——協(xié)同作用：1+1>2（增強(qiáng)作用）1+1=2（相加作用）(2)降低療效或毒性——拮抗作用：1+1<2第一節(jié)藥物因素1．相互作用的結(jié)果51第一節(jié)藥物因素2．相互作用的機(jī)制(1)藥劑學(xué)的相互作用：包括藥物在體內(nèi)或體外發(fā)生直接理化反應(yīng)。靜脈給藥的配伍禁忌。(2)藥動學(xué)的相互作用：包括在胃腸道的吸收、與血漿蛋白結(jié)合，生物轉(zhuǎn)化和排泄方面的相互作用。(3)藥效學(xué)的相互作用：如競爭與受體的結(jié)合，又如使效應(yīng)細(xì)胞的敏感性發(fā)生改變。第一節(jié)藥物因素2．相互作用的機(jī)制52一、年齡老年人和兒童對藥物比較敏感，因為器官老化或者未發(fā)育成熟，在藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄方面不及一般成年人。第二節(jié)機(jī)體因素水分含量脂肪含量肝臟功能腎臟功能一、年齡第二節(jié)機(jī)體因素水分含量脂肪含量肝臟功能腎臟功能53第二節(jié)機(jī)體因素二、性別女性有月經(jīng)、懷孕、分娩、哺乳等方面的因素，在用藥時應(yīng)當(dāng)考慮。圍生期藥理第二節(jié)機(jī)體因素二、性別54第二節(jié)機(jī)體因素三、遺傳因素基因是決定藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體活性及功能表達(dá)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，基因突變可引起藥物效應(yīng)個體差異和種族差異的主要原因。1．遺傳多態(tài)性多種與藥物代謝及效應(yīng)有關(guān)的分子均存在個體差異，如細(xì)胞色素P450的多態(tài)性。2．藥物反應(yīng)種族差異種族差異包含遺傳和環(huán)境兩個方面，表現(xiàn)為不同的藥物代謝酶和作用靶點(diǎn)的敏感性。第二節(jié)機(jī)體因素三、遺傳因素55第二節(jié)機(jī)體因素四、特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)（idiocyncrasy）是一種性質(zhì)異常的藥物反應(yīng)，通常是有害的，甚至是致命的。例如，G-6-PD缺乏，容易發(fā)生藥物性溶血。第二節(jié)機(jī)體因素四、特異質(zhì)反應(yīng)56第二節(jié)機(jī)體因素五、疾病狀態(tài)疾病本身能導(dǎo)致藥物代謝及效應(yīng)動力學(xué)的改變。如肝腎功能障礙可影響藥物代謝和排泄。疾病狀態(tài)可使一些病人對某些藥物特別敏感，如甲狀腺功能亢進(jìn)對腎上腺素類藥物特別敏感，青光眼病人對M膽堿受體拮抗藥升高眼壓的作用特別敏感等。一些藥物僅對病人有療效，如鎮(zhèn)痛藥、解熱藥、平喘藥等，這些藥對正常人，或者無明顯作用，甚至只有不良反應(yīng)。第二節(jié)機(jī)體因素五、疾病狀態(tài)57第二節(jié)機(jī)體因素六、心理因素-安慰劑效應(yīng)安慰劑(placebo)一般是指由本身沒有特殊藥理活性的中性物質(zhì)（如乳糖、淀粉等）制成外形如同治療藥的制劑。安慰劑產(chǎn)生的效應(yīng)稱為安慰劑效應(yīng)。例如，在臨床試驗中對許多慢性病(如高血壓、心絞痛、神經(jīng)官能癥等)能夠取得甚至超過30%~50%的“療效”；安慰劑還可引起食欲減退、失眠、心悸等“不良反應(yīng)”。藥物治療效應(yīng)：藥理學(xué)效應(yīng)、非特異性藥物作用、非特異性醫(yī)療效應(yīng)和疾病自然恢復(fù)等四方面因素。安慰劑的絕對效應(yīng)包括非特異性藥物作用和非特異性醫(yī)療效應(yīng)；安慰劑效應(yīng)是上兩方面因素加上疾病的自然恢復(fù)。第二節(jié)機(jī)體因素六、心理因素-安慰劑效應(yīng)58第二節(jié)機(jī)體因素七、長期用藥引起的機(jī)體反應(yīng)性變化1．耐受性和耐藥性（1）耐受性（tolerance）：機(jī)體在連續(xù)多次用藥后對藥物的反應(yīng)性降低，要達(dá)到原來的反應(yīng)須增加劑量。僅用幾個劑量后就產(chǎn)生的耐受性，稱為快速耐受性；對一種藥物耐受后，對同類藥物也產(chǎn)生耐受性，稱為交叉耐受性。（2）耐藥性（drugresistance）：病原體或腫瘤細(xì)胞對反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥的敏感性降低。第二節(jié)機(jī)體因素七、長期用藥引起的機(jī)體反應(yīng)性變化59第二節(jié)機(jī)體因素2．依賴性和停藥癥狀（或停藥綜合征）（1）依賴性（dependence）：在長期應(yīng)用某種藥物后，機(jī)體對這種藥物產(chǎn)生了生理性的或精神性的依賴與需求，分為生理依賴精神依賴性兩種。生理依賴性是指停藥后可引起停藥癥狀（或稱戒斷癥狀或戒斷綜合征）；精神依賴性是指產(chǎn)生再次用藥的渴求，以獲得精神效應(yīng)，但無明顯停藥癥狀。藥物產(chǎn)生的精神依賴性和生理依賴性，又合稱為藥物成癮（drugaddiction），是造成吸毒等社會現(xiàn)象的一個主要生物學(xué)基礎(chǔ)。第二節(jié)機(jī)體因素2．依賴性和停藥癥狀（或停藥綜合征）60第二節(jié)機(jī)體因素（2）停藥癥狀（停藥綜合征）治療后，突然停藥可引起原來病情的反跳。例如，長期應(yīng)用受體拮抗藥治療高血壓，突然停藥后血壓、心率可反跳性增高，這類病人必須逐漸減量停藥。第二節(jié)機(jī)體因素（2）停藥癥狀（停藥綜合征）611.藥物作用的選擇性及其實際意義在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物只對部分器官、組織或病原體發(fā)生作用，而對其他器官、組織或病原體作用較少或者沒有作用，藥物的這種作用特點(diǎn)叫做藥物作用的選擇性。其實際意義是：①臨床治療疾病時就是根據(jù)藥物作用的選擇性來選用治療藥物的；②藥物的分類也是根據(jù)藥物作用的選擇性進(jìn)行分類的。1.藥物作用的選擇性及其實際意義在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物623．藥物效應(yīng)、最大效能和效應(yīng)強(qiáng)度（1）效應(yīng)：是指藥物與機(jī)體組織間相互作用而引起機(jī)體在功能或形態(tài)上的改變。（2）最大效能：是指在量效曲線上，隨藥物濃度或劑量的增加，效應(yīng)強(qiáng)度也增加，直至達(dá)到最大效應(yīng)(即為最大效能)。（3）效應(yīng)強(qiáng)度：是指在量效曲線上達(dá)到一定效應(yīng)水平時所需的劑量(等效劑量)大小。3．藥物效應(yīng)、最大效能和效應(yīng)強(qiáng)度（1）效應(yīng)：是指藥物與機(jī)體組634．藥物安全性的評價能夠引起50%動物產(chǎn)生效應(yīng)或引起50%最大效應(yīng)的劑量稱為ED50；引起一半動物死亡的劑量稱為LD50。藥物的安全性可用治療指數(shù)(TI)來表示:

TI=LD50/ED50。由于有些藥物的劑量-效應(yīng)(ED)和劑量-死亡(LD)兩條曲線不平行，因此用TI來評價藥物的安全性并不完全可靠，為此，也有用5%致死量(LD5)與99%有效量(ED95)的比值，或1%致死量(LD1)與99%有效量(ED99)的比值來衡量藥物的安全性。4．藥物安全性的評價能夠引起50%動物產(chǎn)生效應(yīng)或引起50%最645．激動藥、拮抗藥和部分激動藥（1）激動藥：能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)的藥物。它們與受體既有親和力又有內(nèi)在活性。（2）拮抗藥：能與受體結(jié)合，具有較強(qiáng)的親和力而無內(nèi)在活性的藥物。它們本身不產(chǎn)生作用，但可拮抗激動藥的效應(yīng)。（3）部分激動藥：與受體既有親和力也有內(nèi)在活性，但是內(nèi)在活性較弱的藥物。它們能激動受體并產(chǎn)生較弱的激動效應(yīng)，與激動藥并用時又能拮抗激動藥的部分效應(yīng)。5．激動藥、拮抗藥和部分激動藥（1）激動藥：能與受體結(jié)合并激656．藥物方面影響藥物效應(yīng)的因素（1）藥物制劑和給藥途徑。（2）聯(lián)合用藥及藥物相互作用:藥劑學(xué)的相互作用（配伍禁忌），藥動學(xué)的相互作用，藥效學(xué)的相互作用；可產(chǎn)生協(xié)同作用及拮抗作用。6．藥物方面影響藥物效應(yīng)的因素（1）藥物制劑和給藥途徑。667．機(jī)體方面影響藥物效應(yīng)的因素（1）生理和病理因素：年齡(尤其是小兒和老人)、性別（尤其是女性）、遺傳異常、疾病狀態(tài)、心理因素—安慰劑效應(yīng)。（2）長期用藥:

可引起耐受性（包括快速耐受性）；耐藥性(病原體及腫瘤)；依賴性和停藥癥狀（或停藥綜合征），麻醉藥品可引起生理或精神依賴性；長期反復(fù)應(yīng)用有些藥物后，突然停藥可引起原來病情的反跳。7．機(jī)體方面影響藥物效應(yīng)的因素（1）生理和病理因素：年齡(尤671.被動轉(zhuǎn)運(yùn)、主動轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收、分布、代謝、排泄、首過效應(yīng)、肝腸循環(huán)、一級動力學(xué)消除、零級動力學(xué)消除的定義各是什么？2.生物利用度、半衰期、表觀分布容積、清除率、穩(wěn)態(tài)濃度的定義及意義各是什么？思考題1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)、主動轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收、分布、代謝、排泄、首過效應(yīng)68謝謝！謝謝！69第三節(jié)

藥物代謝動力學(xué)第三節(jié)

藥物代謝動力學(xué)70內(nèi)容與要求一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)二、藥物的體內(nèi)過程三、藥物消除動力學(xué)四、體內(nèi)藥物的藥量－時間關(guān)系五、藥動學(xué)的基本參數(shù)內(nèi)容與要求一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)71

72

Definition

體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律

藥物體內(nèi)處置(Disposition)

吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)

3Definition體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)72第三節(jié)-藥物代謝動力學(xué)-課件73（一）藥物通過細(xì)胞膜的方式1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)(1).濾過(2).簡單擴(kuò)散(3).易化擴(kuò)散載體2．主動轉(zhuǎn)運(yùn)載體（一）藥物通過細(xì)胞膜的方式74

75

簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散6簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)75(1)濾過

水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過。1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)順濃度差或電化學(xué)差（如藥物濃度梯度）轉(zhuǎn)運(yùn)藥物；不需要消耗能量。(1)濾過1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)順濃度差或電化學(xué)差（如藥物濃度76一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(2).簡單擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散，脂溶性藥物可溶于脂質(zhì)通過細(xì)胞膜。影響簡單擴(kuò)散的因素：(1)膜兩側(cè)的濃度差。濃度差越大，轉(zhuǎn)運(yùn)速度越快，當(dāng)兩側(cè)濃度差為零時，簡單擴(kuò)散就停止。(2)藥物的脂溶性。由于細(xì)胞膜是液態(tài)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，脂溶性大的藥物就容易通過膜。一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(2).簡單擴(kuò)散77一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物的解離程度又可以影響藥物的脂溶性，所以簡單擴(kuò)散也受藥物的解離度的影響。

大多數(shù)藥物是弱電解質(zhì)(弱酸或弱堿)，人體內(nèi)的藥物多數(shù)以非解離的分子態(tài)（脂溶性高）和解離的離子態(tài)（脂溶性低）二種型態(tài)混合存在。哪一種型態(tài)占多數(shù)，取決于該藥的解離常數(shù)(pKa)和體液pH。pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的解離程度又可以影響藥物的脂溶78一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物在與其自身酸堿性相反的環(huán)境中,解離度,極性,脂溶性,不易跨膜;藥物在與其自身酸堿性相同的環(huán)境中,解離度,極性,脂溶性,易跨膜。藥物總是以分子狀態(tài)轉(zhuǎn)運(yùn)，以離子狀態(tài)在作用部位顯效。一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物在與其自身酸堿性相反的環(huán)境中,解離79一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性藥物弱酸性藥物在酸性體液環(huán)境中（pKa>pH），解離度,非解離型(分子)多，脂溶性,藥物容易透過細(xì)胞膜擴(kuò)散；在堿性體液環(huán)境中（即pKa<pH），解離度,解離型(離子)多，脂溶性,藥物不容易透過細(xì)胞膜。一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性藥物80一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性藥物弱堿性藥物在堿性環(huán)境中（即pH>pKa），解離度,非解離型(分子)多，脂溶性,藥物容易透過細(xì)胞膜擴(kuò)散；酸性環(huán)境中，解離度,解離型(離子)多，脂溶性,藥物不容易透過細(xì)胞膜。一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性藥物81一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（3）易化擴(kuò)散

需要載體（通透酶，離子通道），不需要能量，順電化學(xué)差轉(zhuǎn)運(yùn)。2.主動轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）逆電化學(xué)差（如藥物濃度梯度）轉(zhuǎn)運(yùn)藥物,需要消耗能量;需要載體:許多細(xì)胞膜上具有特殊的跨膜蛋白（載體），控制體內(nèi)一些重要的內(nèi)源性生理物質(zhì)和藥物進(jìn)出細(xì)胞。特點(diǎn)：①選擇性；②飽和性；③競爭性一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（3）易化擴(kuò)散82二、藥物的體內(nèi)過程（一）吸收（absorption）藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程1.吸收方式（1）消化道吸收大多數(shù)藥物在胃腸道內(nèi)以簡單擴(kuò)散方式通過胃腸道粘膜被吸收。

口服(peros)小腸粘膜舌下(sublingual)口腔粘膜直腸(perrectum)直腸粘膜二、藥物的體內(nèi)過程（一）吸收（absorption）83（2）注射部位的吸收

靜脈注射(intravenousinjection,iv)靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)（3）呼吸道吸收

小分子脂溶性、揮發(fā)性的液體或氣體藥物經(jīng)吸入后，可從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收。例如吸入性全麻藥，異丙腎上腺素氣霧劑用于治療支氣管哮喘。（4）皮膚吸收藥物+賦形劑：敷在皮膚上，藥物溶出后可進(jìn)入表皮藥物+促皮吸收劑：經(jīng)皮給藥可達(dá)到局部或全身療效

例如：硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油貼皮劑（2）注射部位的吸收842.影響因素（1）給藥途徑

①不同給藥途徑，藥物的吸收差異吸收速度：吸入﹥肌注﹥皮注﹥舌下及直腸﹥口服﹥粘膜﹥皮膚吸收程度：吸入/肌注/皮注/舌下及直腸﹥口服﹥皮膚②首關(guān)消除(firstpasselimination)：口服藥物在胃腸道吸收后，經(jīng)肝門靜脈進(jìn)入體循環(huán)，某些藥物在通過腸粘膜及肝臟時，部分藥物受到滅活代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量明顯減少。意義:調(diào)整劑量或改變給藥途徑,注射或舌下及直腸給藥可避免。2.影響因素（1）給藥途徑85

86

代謝

代謝糞

體循環(huán)腸壁

吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測部位

門靜脈

首過消除(Firstpasseliminaiton)

17代謝代謝糞體循環(huán)腸壁吸收過程是藥物從用藥部位86（2）藥物的理化性質(zhì)分子愈小,脂溶性愈大,則越容易被吸收。（3）藥物的劑型不同劑型、給藥途徑不同，藥物的吸收速度不同。緩釋制劑控釋制劑（4）吸收環(huán)境

①局部吸收面積

②血液循環(huán)情況

③局部環(huán)境PH值

④胃腸功能狀態(tài)

（2）藥物的理化性質(zhì)87二、藥物的體內(nèi)過程（二）分布（distribution）藥物從血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個部位和組織的過程藥物的分布多數(shù)是不均勻的，同時又是處于動態(tài)平衡狀態(tài)，即隨著藥物吸收與排泄不斷地變化。藥物作用強(qiáng)度基本取決于藥物在作用部位的濃度。二、藥物的體內(nèi)過程（二）分布（distribution）881.血漿蛋白結(jié)合率：大多數(shù)藥物在血漿中均可與血漿蛋白不同程度地結(jié)合而形成結(jié)合型藥物，與游離型藥物同時存在于血液中，以一定的結(jié)合百分率達(dá)到平衡。(1)可逆性血漿游離藥物濃度降低，結(jié)合型藥物可釋放。(2)暫時失去活性結(jié)合型藥物難以到達(dá)作用部位。(3)不能通過細(xì)胞膜難以分布到組織中。(4)飽和性飽和時，游離藥物濃度驟升，效應(yīng)增強(qiáng)或毒性增大。（5）競爭置換同時應(yīng)用兩個結(jié)合于同一結(jié)合點(diǎn)的與血漿蛋白結(jié)合率都很高的藥物，可發(fā)生競爭性置換現(xiàn)象，使游離藥物濃度增加。1.血漿蛋白結(jié)合率：大多數(shù)藥物在血漿中均可與血漿蛋白不同892．器官血流量：決定分布速率;有些藥物有再分布現(xiàn)象。3．藥物與組織親合力：決定分布的多少;有些藥物與某些組織細(xì)胞成分具有特殊的親和力，如碘主要集中在甲狀腺。4．體液的pH和藥物的理化性質(zhì)：改變血液等體液的pH可影響藥物的解離度，從而改變?nèi)跛嵝院腿鯄A性藥物的細(xì)胞內(nèi)外分布。2．器官血流量：905．體內(nèi)屏障（1）血腦屏障(blood-brainbarrier)：大分子及脂溶性低的藥物難以通過血腦屏障到達(dá)腦內(nèi)，僅脂溶性高、分子量較小的藥物可以穿透；但是腦內(nèi)炎癥時血腦屏障通透性增高。（2）胎盤屏障(placentalbarrier)：對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)并無屏障作用。孕婦用藥應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。（3）血眼屏障（blood-eyebarrie）全身給藥時藥物不能在眼內(nèi)達(dá)到有效濃度，采取局部滴眼或眼周邊給藥可提高眼內(nèi)有效濃度。5．體內(nèi)屏障91二、藥物的體內(nèi)過程（三）代謝(metabolism)藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性的改變，又稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。1．藥物代謝的作用大多數(shù)藥物：失活

少部分藥物：活化或毒性增加

活性：可的松(無活性)氫化可的松(有活性)；毒性：非那西丁對氨基苯乙醚(毒性)。二、藥物的體內(nèi)過程（三）代謝(metabolism)922．藥物代謝部位：肝臟是最主要的藥物代謝器官，腸、腎、肺、血漿等。3．藥物代謝步驟I相（第一步驟）：氧化，還原，水解。II相（第二步驟）：結(jié)合。在I相代謝產(chǎn)物（或藥物原形）上結(jié)合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成極性高、水溶性大的產(chǎn)物，再經(jīng)由腎臟排出。2．藥物代謝部位：肝臟是最主要的藥物代謝器官，腸、腎、肺、血93二、藥物的體內(nèi)過程4.藥物代謝酶系專一性酶:特異性酶,特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)基團(tuán)非專一性酶:非特異性酶肝臟微粒體混合功能氧化酶系,簡稱肝藥酶;細(xì)胞色素P450單氧化酶系:細(xì)胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)參與內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)的代謝.二、藥物的體內(nèi)過程4.藥物代謝酶系94二、藥物的體內(nèi)過程5．藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制(1)酶誘導(dǎo)：某些藥物增強(qiáng)藥物代謝酶活性或增加肝藥酶的生成，如巴比妥類、利福平、苯妥英鈉、卡馬西平等。有些藥物還可增強(qiáng)酶活性而加快自身代謝，稱為自身誘導(dǎo)。(2)酶抑制：某些藥物減弱藥物代謝酶活性或減少肝藥酶的生成，如氯霉素、保泰松、胺碘酮、西咪替丁、異煙肼等。二、藥物的體內(nèi)過程5．藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制95二、藥物的體內(nèi)過程（四）排泄(excretion)藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官，從體內(nèi)排出到體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。大多數(shù)藥物經(jīng)腎臟，部分藥物經(jīng)由膽道。某些藥亦可從呼吸器官、汗腺、唾液腺和乳腺等排泄。二、藥物的體內(nèi)過程（四）排泄(excretion)961.腎臟排泄(1)腎小球濾過(2)近曲小管分泌：以主動方式將藥物自血漿分泌入腎小管內(nèi)。有分泌陰離子（酸性藥物離子）和陽離子（堿性藥物離子）兩種非特異機(jī)制，經(jīng)同一機(jī)制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運(yùn)載體而發(fā)生競爭性抑制。(3)腎小管重吸收影響因素(1)腎功能(2)尿液PH值1.腎臟排泄972.膽汁排泄肝腸循環(huán)：一些藥物從肝臟經(jīng)膽道排泄進(jìn)入腸道，可以重新吸收回到肝臟。3.腸道排泄經(jīng)腸黏膜分泌而排泄是某些藥物排泄的主要途徑.4.其他途徑排泄

肺、乳汁、唾液等。

2.膽汁排泄98四、藥物消除動力學(xué)藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化或排泄，血藥濃度逐漸減少的過程稱之為消除(elimination)。體內(nèi)藥物消除過程的規(guī)律可用以下微分公式表示：

dC/dt=kCnn=1：一級消除動力學(xué)n=0：零級消除動力學(xué)四、藥物消除動力學(xué)藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化或排泄，血藥濃度逐漸減少的99四、血藥濃度的動態(tài)變化1.一級消除動力學(xué)體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)以恒定的百分率消除（恒比消除）。其血漿對數(shù)濃度-時間曲線（logC-t曲線）為直線。大多數(shù)藥物在治療劑量給藥時，按照一級動力學(xué)規(guī)律消除，其半衰期（t1/2）是一個常數(shù)，藥物的消除速度與血藥初始濃度(C0)無關(guān)。四、血藥濃度的動態(tài)變化1.一級消除動力學(xué)100四、藥物消除動力學(xué)2.零級消除動力學(xué)體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)在以恒定的量消除（恒量消除或恒速消除）。當(dāng)血藥濃度過高(即體內(nèi)藥量過多)時，已經(jīng)超過機(jī)體的消除能力，機(jī)體只能按照最大消除能力在單位時間內(nèi)以恒定的量消除。藥物按零級動力學(xué)消除時，t1/2不是一個常數(shù)，藥物的消除速度與血藥初始濃度(C0)有關(guān)。其血漿濃度-時間曲線（C-t曲線）為直線，但對數(shù)濃度-時間曲線（logC-t曲線）不呈直線。四、藥物消除動力學(xué)2.零級消除動力學(xué)101四、藥物消除動力學(xué)3.非線性動力學(xué)一些藥物（如苯妥英、水楊酸、乙醇等）表現(xiàn)為混合動力學(xué)，即在低濃度或小劑量時，按一級動力學(xué)規(guī)律消除；達(dá)到一定高濃度或大劑量時，按零級動力學(xué)規(guī)律消除，其血漿對數(shù)濃度-時間曲線（logC-t曲線）或血漿濃度-時間曲線（C-t曲線）都不呈直線，故稱為非線性消除動力學(xué)（non-lineareliminationkinetics）。非線性動力學(xué)的判斷，依據(jù)給予3個劑量后，其t1/2是否相同。四、藥物消除動力學(xué)3.非線性動力學(xué)102五、體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系1.一次給藥的時-量曲線時量關(guān)系時量曲線時效關(guān)系時效曲線峰值濃度（Cmax）達(dá)峰時間（Tmax）時間段曲線下面積（AUC）五、體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系1.一次給藥的時-量曲線103tC肌內(nèi)注射皮下注射口服靜脈注射峰值濃度

↑↑↑

達(dá)峰時間tC肌內(nèi)注射皮下注射口服靜脈注射↑↑104五、體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系2.多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度一級動力學(xué)消除的藥物，以相等劑量和間隔連續(xù)多次給藥，經(jīng)過一定時間后(約5個半衰期)，血藥濃度會穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)呈鋸齒形水平波動，稱為穩(wěn)態(tài)濃度（steady-stateconcentration,Css）

最大穩(wěn)態(tài)濃度（穩(wěn)態(tài)峰濃度，Css-max）最小穩(wěn)態(tài)濃度（穩(wěn)態(tài)谷濃度，Css-min）均值稱為平均穩(wěn)態(tài)濃度（Css）五、體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系2.多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度1051.生物利用度（bioavailability）非血管給藥時,給予一定劑量藥物后，實際進(jìn)入血液循環(huán)內(nèi)的藥量占所給總藥量的百分率。

F=A/D×100%

A是進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量D是給藥總量,常用血管內(nèi)給藥所得藥時曲線下面積(AUC)表示六、藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)1.生物利用度（bioavailability）六、藥物代106絕對生物利用度

某一藥物經(jīng)某一血管外途徑給藥的AUC與其靜脈給藥的AUC的比值,是評價藥物制劑質(zhì)量的一個重要指標(biāo)。

F絕對=AUC血管外給藥/AUC靜脈給藥×100%

意義:用于評價同一種藥物不同途徑給藥的吸收程度.絕對生物利用度107絕對生物利用度的計算絕對生物利用度的計算1082.相對生物利用度

是指某一種藥物制劑的AUC與相同給藥途徑的標(biāo)準(zhǔn)制劑AUC比較?？梢杂糜谠u價受試制劑與標(biāo)準(zhǔn)制劑的生物等效性。

F＝AUC受試制劑／AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑×100%用于:同一種藥的不同劑型同一藥廠生產(chǎn)的同一品種的不同批號不同藥廠生產(chǎn)的相同制劑生物利用度的比較.

2.相對生物利用度1092.表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)表觀分布容積是體內(nèi)藥物量與血漿藥物濃度的比值。

其含義是當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布平衡后，體內(nèi)藥物總量按血漿藥物濃度分布時，在理論上所需的體液容積。Vd可用L/kg體重表示。

Vd=A/C02.表觀分布容積(apparentvolumeofd110主要意義：Vd是一個假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。

（1）計算產(chǎn)生期望藥物血漿濃度所需要的給藥劑量；（2）估計藥物的分布范圍。Vd≈4L表示藥物大部分分布于血漿Vd≈14L表示藥物分布于細(xì)胞外液Vd>41L表示藥物分布于組織器官Vd>100L表示藥物集中分布至某個組織器官或大范圍組織內(nèi)主要意義：Vd是一個假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容1113.消除半衰期（halflife,t1/2）一般指血漿藥物濃度下降一半所需要的時間一級動力學(xué)消除的藥物的t1/2

t1/2是常數(shù)（恒定的數(shù)值）(2)零級動力學(xué)消除的藥物的t1/2零級動力學(xué)消除的藥物血漿半衰期和血漿初始濃度成正比，即劑量越大，t1/2越長。t1/2不是常數(shù)（隨劑量而改變）3.消除半衰期（halflife,t1/2）(2)零112一級動力學(xué)消除的藥物，t1/2的意義為：①確定給藥間隔時間②估計消除速度（5t1/2）③估計達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間（4～5t1/2）

一級動力學(xué)消除的藥物，t1/2的意義為：1134.清除率（clearance,CL）機(jī)體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，也就是單位時間內(nèi)有多少容積（mL或L）血漿中的藥物被機(jī)體清除。若CL表示血漿藥物清除率(plasmaclearance)，ke表示消除速率常數(shù)，則

CL=keVd

可分為肝清除率和腎清除率等；反映肝、腎功能狀態(tài)。4.清除率（clearance,CL）114

影響藥物作用的因素

一、藥物因素二、機(jī)體因素

影響藥物作用的因素一、藥物因素115藥物病人醫(yī)生療效、不良反應(yīng)血漿濃度變化調(diào)整給藥方案制定給藥方案藥物種類、劑量、給藥間隔、療程藥物病人醫(yī)生療效、不良反應(yīng)制定給藥方案116第一節(jié)藥物因素一、藥物制劑和給藥途徑口服制劑有片劑、膠囊、口服液等；注射制劑有水劑、乳劑、油劑等；現(xiàn)在還有多種緩釋、控釋、透皮等制劑。這些制劑分別采用不同途徑給藥，在崩解、溶解和吸收等方面有不同特點(diǎn)，臨床用藥應(yīng)根據(jù)這些特點(diǎn)來選擇。第一節(jié)藥物因素一、藥物制劑和給藥途徑117第一節(jié)藥物因素臨床上有這樣的情況：同一個藥，劑型相同，但是廠家不同，其療效可以明顯不同；有時甚至同一藥物、同一劑型、同一廠家，不同批號，其療效也會有明顯差異。這與原料藥的質(zhì)量以及制造工藝等因素有關(guān)，例如，等效劑量的地高辛片劑，血藥濃度可相差7倍以上。有時，同一藥物采用不同給藥途徑，可產(chǎn)生不同效應(yīng)，如硫酸鎂口服可產(chǎn)生導(dǎo)瀉和利膽，注射給藥則產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、抗驚厥、降血壓等效應(yīng)。

第一節(jié)藥物因素臨床上有這樣的情況：同一個藥，劑型相同，但是118第一節(jié)藥物因素二、藥物相互作用在臨床上，一個人同時患兩種以上的疾病，常常要用幾種藥物；即使患一種疾病，也常常同時用兩種或兩種以上的藥物，為的是增強(qiáng)療效，或者是減少單味藥物的藥量以減少不良反應(yīng)，但是，這種聯(lián)合用藥也能引起藥物的相互作用。第一節(jié)藥物因素二、藥物相互作用119第一節(jié)藥物因素1．相互作用的結(jié)果(1)提高療效或毒性——協(xié)同作用：1+1>2（增強(qiáng)作用）1+1=2（相加作用）(2)降低療效或毒性——拮抗作用：1+1<2第一節(jié)藥物因素1．相互作用的結(jié)果120第一節(jié)藥物因素2．相互作用的機(jī)制(1)藥劑學(xué)的相互作用：包括藥物在體內(nèi)或體外發(fā)生直接理化反應(yīng)。靜脈給藥的配伍禁忌。(2)藥動學(xué)的相互作用：包括在胃腸道的吸收、與血漿蛋白結(jié)合，生物轉(zhuǎn)化和排泄方面的相互作用。(3)藥效學(xué)的相互作用：如競爭與受體的結(jié)合，又如使效應(yīng)細(xì)胞的敏感性發(fā)生改變。第一節(jié)藥物因素2．相互作用的機(jī)制121一、年齡老年人和兒童對藥物比較敏感，因為器官老化或者未發(fā)育成熟，在藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄方面不及一般成年人。第二節(jié)機(jī)體因素水分含量脂肪含量肝臟功能腎臟功能一、年齡第二節(jié)機(jī)體因素水分含量脂肪含量肝臟功能腎臟功能122第二節(jié)機(jī)體因素二、性別女性有月經(jīng)、懷孕、分娩、哺乳等方面的因素，在用藥時應(yīng)當(dāng)考慮。圍生期藥理第二節(jié)機(jī)體因素二、性別123第二節(jié)機(jī)體因素三、遺傳因素基因是決定藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體活性及功能表達(dá)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，基因突變可引起藥物效應(yīng)個體差異和種族差異的主要原因。1．遺傳多態(tài)性多種與藥物代謝及效應(yīng)有關(guān)的分子均存在個體差異，如細(xì)胞色素P450的多態(tài)性。2．藥物反應(yīng)種族差異種族差異包含遺傳和環(huán)境兩個方面，表現(xiàn)為不同的藥物代謝酶和作用靶點(diǎn)的敏感性。第二節(jié)機(jī)體因素三、遺傳因素124第二節(jié)機(jī)體因素四、特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)（idiocyncrasy）是一種性質(zhì)異常的藥物反應(yīng)，通常是有害的，甚至是致命的。例如，G-6-PD缺乏，容易發(fā)生藥物性溶血。第二節(jié)機(jī)體因素四、特異質(zhì)反應(yīng)125第二節(jié)機(jī)體因素五、疾病狀態(tài)疾病本身能導(dǎo)致藥物代謝及效應(yīng)動力學(xué)的改變。如肝腎功能障礙可影響藥物代謝和排泄。疾病狀態(tài)可使一些病人對某些藥物特別敏感，如甲狀腺功能亢進(jìn)對腎上腺素類藥物特別敏感，青光眼病人對M膽堿受體拮抗藥升高眼壓的作用特別敏感等。一些藥物僅對病人有療效，如鎮(zhèn)痛藥、解熱藥、平喘藥等，這些藥對正常人，或者無明顯