循證醫(yī)學：病因與不良反應研究證據(jù)的評價與應用

病因與不良反應研究證據(jù)的評價與應用主要內容

病因學研究基本知識怎樣解決臨床問題病因學研究的評價應用實例病因學研究基本知識病因學研究基本概念與病因相關的臨床問題病因學研究的主要方法病因/不良反應研究證據(jù)的分級病因學研究常用統(tǒng)計學指標病因學研究基本概念（1）

病因是指引起人體發(fā)生疾病的原因。病因學是指研究疾病病因的科學。病因：致病因素（直接、間接、危險因素）研究內容：用流行病學方法研究并驗證危險因素是否與疾病發(fā)生有因果關系，且評估因果聯(lián)系的強弱。例“吸煙與肺癌關系”病因學研究基本概念（2）

不良反應的研究實質上也是病因學研究“因”：造成不良反應的各種因素，如各種治療措施（藥物，手術）醫(yī)療過程中臨床醫(yī)師經(jīng)常需要考慮某種危險因素或治療措施是否對患者有害。利大于弊？用他人的研究結果來回答提出的問題真實性重要性實用性與病因相關的臨床問題

該疾病是什么原因造成的？該藥物或治療措施會導致什么不良反應嗎？是否需要停藥？

DoesexposuretoaluminumcauseAlzheimer’sdementia?Dostatinscausecancer?研究設計與因果論證強度

研究設計類型

因果論證

強度

實驗性研究

隨機化對照試驗

強

多組時間序列試驗

非等同對照（個體分配）試驗

中

非等同對照（群組分配）試驗

單組時間序列試驗

無對照前后比較試驗

弱

觀察性研究

前瞻隊列研究

強

歷史隊列研究

隊列巢式病例對照研究

病例對照研究（用新病例）

中

橫斷面研究（含巢式病例對照研究）

生態(tài)學研究

弱

系列病例分析報告（無對照）

病因學研究的主要方法病因/不良反應研究證據(jù)的分級推薦級別證據(jù)分級A1同質多個隨機對照試驗的系統(tǒng)評價單個隨機對照試驗（可信區(qū)間窄）觀察結果為“全或無”B2同質隊列研究的系統(tǒng)評價單個隊列研究，包括低質量的RCT

結局研究

3同質病例－對照研究的系統(tǒng)評價單個病例－對照研究C4系列病例觀察，包括低質量隊列和病例對照研究D5基于生理、病理生理和基礎研究基于經(jīng)驗未經(jīng)嚴格論證的專家意見OxfordCentreforEvidence-basedMedicineLevelsofEvidence（May2001)病因學研究常用統(tǒng)計學指標因果相關性強度的指標RR(前瞻性):RCT,cohortstudyOR(回顧性）：case-controlstudyNNH(numberneededtoharm)clinicalimportance暴露多少研究對象可導致1例發(fā)病發(fā)生1例不良反應所需治療的患者數(shù)相對危險度

(relativerisk,RR)

前瞻性研究常用的指標，指病因暴露組的發(fā)病率與未暴露組發(fā)病率的比值，用于說明前者是后者的多少倍。RR>1:表示試驗因素（暴露因素）是疾病的有害因素RR<1:表示試驗因素（暴露因素）是疾病的有益因素RR=1:表示試驗因素與疾病無關比值比（oddsratio,OR）OR:兩個比值之比，指病例組研究因素的暴露比值與對照組的暴露比值之比。比值（odds）:是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。NNHMethodforassessingclinicalimportanceRCTorCohortstudy,notcase-controlstudyCalculationtodeterminehowmanypeoplemustbeexposedtotheharmfulagenttocauseanadverseoutcomethenumberneededtoharmonemorepatientsfromthetherapy導致1例術后副作用（如譫妄）的發(fā)生需要治療（如安定）病人的人數(shù)NNH=1/ARI因果相關性強度的指標當所研究疾病的發(fā)病率較低時，OR近似于RR，故在回顧性研究中可用OR估計RR,其解釋與RR同，易于統(tǒng)計分析RR或OR愈高，則因果關系強度愈強RR或OR有多大才有意義，無一定的標準1.2-1.5:弱聯(lián)系1.6-2.9:中等聯(lián)系>3.0:強聯(lián)系可信區(qū)間

ConfidenceInterval因果關系的強度外，評價精確度按一定的概率去估計總體參數(shù)所在的范圍95％的可信區(qū)間循證醫(yī)學估計總體參數(shù)假設檢驗：RR怎樣解決臨床問題？

Howtosolveaclinicalproblem?怎樣解決臨床問題？

問上級醫(yī)師問同事查閱教科書專業(yè)雜志－－－－真實性、重要性、實用性時間怎樣解決臨床問題？循證臨床實踐步驟(EBCP)

提出問題(askaquestion)

檢索證據(jù)(acquireevidence)

評價證據(jù)(appraiseevidence)

應用證據(jù)(applyevidence)

后效評價(afterassessment)臨床病案（ClinicalScenario）64歲女性，以“無痛性肉眼血尿1周”為主訴入院?；颊呶鼰?0年，有10年高血壓史，長期服用鈣通道阻滯劑控制血壓。入院后經(jīng)B超、膀胱鏡等檢查，發(fā)現(xiàn)膀胱左側壁、三角區(qū)3枚乳頭狀新生物，術前懷疑膀胱腫瘤。在積極術前準備后，于入院后3天行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術，術后病理檢查證實為膀胱移行細胞癌。出院前，患者問：她的吸煙史和鈣通道阻滯劑使用是否與膀胱癌有關？術后是否必須戒煙并改用其他類型的抗高血壓藥物？臨床問題（InitialQuestion）吸煙是否增加膀胱移行細胞癌的危險？使用鈣通道阻滯劑是否增加癌癥的危險？第一步提出問題

(AskClinicalQuestions)

Initialquestion:Framingtheinitialquestion:answerablePatients(population)Intervention/exposureComparisonOutcome(PICO)節(jié)約時間，什么類型的臨床問題，便于檢索最初的臨床問題吸煙是否增加膀胱移行細胞癌的危險？使用鈣通道阻滯劑是否增加癌癥的危險？轉變成可以回答的臨床問題

Framingthequestion患者類型(P)：絕經(jīng)后婦女干預措施(I)：吸煙，鈣通道阻滯劑對照措施(C)：不吸煙，未服用鈣通道阻滯劑臨床結局(O)：膀胱移行細胞癌，癌癥第二步查詢證據(jù)

(AcquireEvidence)

PICO:keywordsTypeofquestion：harmBestevidenceLevelsofevidenceOptimalsourceofevidenceSearchingworthwhile?查詢證據(jù)的步驟?選擇數(shù)據(jù)庫（optimalsource)：最佳信息數(shù)據(jù)庫決定于臨床問題、時間和可獲得性?制定檢索策略(searchstrategy)：PICO和問題的類型?檢索結果(results):如referencemanager管理?篩選問題相關的文獻(screening)第三步評價證據(jù)

AppraiseEvidence?證據(jù)的真實性Aretheresultsvalid??證據(jù)的重要性Whataretheresults?總結文獻內容方法學和結果部分?Design?Setting?Participants?Descriptionofexposures?MainoutcomemeasuresPICOS證據(jù)的真實性

Aretheresultsvalid?

病因學或不良反應研究是否采用了論證強度高的研究設計方法試驗組和對照組的暴露因素（或治療措施）、結局的測量方法是否一致？是否采用了盲法觀察期是否足夠長？結果是否包括了全部納入的病例病因學和不良反應研究因果效應的先后順序是否合理危險因素（或治療措施）和疾?。ɑ虿涣挤磻┲g有否劑量－效應關系病因學和不良反應研究的結果是否符合流行病學的規(guī)律病因致病和不良反應發(fā)生的因果關系是否在不同的研究中反映出一致性病因致病效應和不良反應發(fā)生的生物學依據(jù)是否充分1.研究方法的論證強度

哪種研究方法？論證強度如何？是否源于真正的人體試驗？最可靠研究一TripathiA,FolsomAR,AndersonKE.Riskfactorsforurinarybladdercarcinomainpostmenopausalwomen.Cancer,2002,95:2316-2323為了解吸煙史與絕經(jīng)婦女膀胱癌的關系，該研究于1986年納入37459名55-69歲婦女，隨訪至1998年，共11年、437516人年。吸煙人群發(fā)生69例膀胱癌（143232人年），而不吸煙人群發(fā)生42例膀胱癌（293284人年）。吸煙的相對危險度為5.49（現(xiàn)在吸煙的）和2.10（既往吸煙的）研究二PahorM,GuralnikJM,FerrucciL,etal.Calcium-channelblockadeandincidenceofcancerinagedpopulations.Lancet,1996,348:493-497這是一項鈣通道阻滯劑與癌癥關系的隊列研究，該研究收集了美國3個地區(qū)71歲以上的未患癌癥的老年隊列，分為服用鈣通道阻滯劑組和未服用鈣通道阻滯劑組。隨訪3.7年，在服用鈣通道阻滯劑的451例患者（1549人年）中，發(fā)生47例癌癥，幾乎包括所有類型的癌癥。兩組的癌癥發(fā)病率分別為3.03%和2.17%，相對危險度為1.4。研究方法的論證強度？？2.兩組結局、暴露因素的

測量方法是否一致？研究者可能對那些已知使用鈣通道阻滯劑的對象更加關注、更細致地診斷是否發(fā)生了癌癥發(fā)生了副作用的患者比較關心自己的疾病狀況，可能更容易回憶起以往接觸過的暴露盲法可以避免3.觀察期是否足夠長？

結果是否包括了全部納入的病例

以“吸煙是否增加患膀胱癌的危險”為例，如果受試者僅被隨訪了幾周或幾月，就無法區(qū)分陰性結果的真實性，是吸煙確實沒有增加膀胱癌的危險？還是因隨訪期短，膀胱癌還沒有表現(xiàn)出來？

4.因果效應的先后順序是否合理

以“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險”和“吸煙是否增加患膀胱癌的危險”為例，鈣通道劑的使用或吸煙的暴露應早于膀胱癌的發(fā)生。但是，如果因素和結果兩者均同時出現(xiàn)在一個人身上，誰是因？誰是果？

例如，高血壓患者往往同時有較高的血清膽固醇水平，糖尿病患者往往有心血管疾病，對誰先誰后不能草率下結論。例如，Doll和Hill按每日吸煙支數(shù)將人群分組，進行隊列研究，將肺癌死亡率與吸煙量的關系繪成圖，發(fā)現(xiàn)隨著吸煙量的增加，肺癌的死亡率也就越高。又如，在上述研究吸煙是否增加患膀胱癌危險的隊列研究中發(fā)現(xiàn)了吸煙與膀胱癌癥的劑量－效應關系，隨每年吸煙包數(shù)的增加，患膀胱癌的相對危險度（RR）也增加（1～19包：RR＝1.13；20～39包：RR＝5.47）。5.危險因素（或治療措施）和疾?。ɑ虿涣挤磻┲g有否劑量－效應關系6.病因學和不良反應研究的結果

是否符合流行病學的規(guī)律

例如反應停致胎兒海豹肢畸型的例子，反應停銷售高峰時，海豹肢畸型的發(fā)生率也達高峰，當采取干預措施停止生產(chǎn)和銷售反應停后，該畸型的發(fā)生率也隨之明顯的下降，這符合流行病學病因致病的規(guī)律。7.病因致病和不良反應發(fā)生的因果關系

是否在不同的研究中反映出一致性

例如，吸煙與肺癌的病因學研究，世界上至少有7次以上的隊列研究、30次的病例－對照研究得出相似的結論，說明吸煙與肺癌的因果關系較為真實。而在鈣通道阻滯劑增加患癌癥危險的病因學研究，雖然也已有多個隊列研究和病例－對照研究，但結論不盡一致，說明鈣通道阻滯劑與癌癥的關系尚不明確。8.病因致病效應和不良反應

發(fā)生的生物學依據(jù)是否充分例如，在上述的隊列研究中，研究者提出這樣的假設：鈣通道阻滯劑可能干擾細胞的凋亡因而導致癌癥的發(fā)生。但這種推理性的解釋實際上是作者本人的假設，其相關的生物學合理性受到討論者和讀者的廣泛質疑。但即使缺乏生物學上的合理解釋，否定因果關系時也要慎重，因為受科學水平的限制，可能現(xiàn)在無法合理解釋的因素，若干年后可以得到解釋。

研究證據(jù)的臨床重要性

如果我們評價的文獻不能滿足上述8條標準的前3條，則說明其結果的真實性較差，不能作為指導臨床醫(yī)療實踐的證據(jù)，應繼續(xù)尋找其他文獻。反之我們則需進一步明確這種病因學因果關系是否有足夠的強度及精確度。因果相關性強度的指標相對危險度（RR）或比值比（OR）的95％可信區(qū)間發(fā)生一例不良反應所需治療的患者數(shù)因果相關性強度的指標吸煙＋—膀胱癌非膀胱癌合計非吸煙aba＋bcdc＋d吸煙與膀胱移行細胞癌RR＝[a÷（a＋b）]÷[c÷（c＋d）]因果相關性強度的指標鈣通道阻滯劑致癌效應結果OR＝ad÷bc膀胱癌非膀胱癌

合計使用鈣通道阻滯劑aba+b未使用鈣通道阻滯劑cdc+d

合計a+cb+da+b+c+d相對危險度（RR）或

比值比（OR）的95％可信區(qū)間

除評價因果關系的強度外，我們還需要評價其精確度，方