藥物制劑穩(wěn)定性

藥物制劑的穩(wěn)定性評價黑龍江生物科技職業(yè)學(xué)院王敬偉

山西疫苗事件據(jù)新華社電2010年3月17日，各大網(wǎng)站陸續(xù)轉(zhuǎn)載了題為《山西疫苗亂象調(diào)查：近百名兒童注射后或死或殘》的報道，引起公眾強(qiáng)烈反應(yīng)。山西，近百名兒童不明病因致死、致殘或引發(fā)各種后遺病癥。家長傷心欲絕、四處求治、負(fù)擔(dān)沉重。導(dǎo)致如此慘劇的病源何在?鍥而不舍的患兒家長紛紛質(zhì)疑:“接種了乙腦疫苗怎么又會得乙腦?”“急性播散性腦脊髓炎難道不是接種疫苗所致?”……矛頭直指用來保障人民生命健康的——疫苗!

山西疫苗事件儲存過程—山西省疾控中心物業(yè)科副科長衛(wèi)軍利告訴記者：“2006年、2007年，田建國管疫苗的時候，我看到他組織的人，將成箱的疫苗從冷庫搬到還沒投入使用的疾控大樓一樓，拆開包裝箱，將疫苗堆了一地，堆得像小山一樣。許多人在往疫苗盒上貼‘山西疾控專用’的標(biāo)簽。尤其是夏天，大家穿著短褲，他們依然照常天天在悶熱的大廳里貼標(biāo)簽?！边\(yùn)輸過程—疾控中心專職司機(jī)原江對記者說：“那兩年，還有一個同樣嚴(yán)重的問題，給全省各地運(yùn)送疫苗的冷藏車制冷機(jī)一直壞著，沒有維修過，尤其是夏天，都變成悶罐車了。”

疫苗是異體蛋白物質(zhì)，對光照、溫度十分敏感。合格疫苗異常反應(yīng)概率極其微小，而且多為輕度，嚴(yán)重的很罕見。高溫暴露疫苗，必然導(dǎo)致疫苗接種不良反應(yīng)概率的大幅度提高。

安徽華源欣弗事件新華網(wǎng)北京2006年8月17日電國家食品藥品監(jiān)督管理局日前發(fā)出通知，要求安徽省食品藥品監(jiān)督管理局繼續(xù)加大對安徽華源生物藥業(yè)有限公司回收克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）的監(jiān)督力度，督促企業(yè)在當(dāng)年8月31日前收回全部未使用的2006年6月以來生產(chǎn)的“欣弗”。7月27日，國家食品藥品監(jiān)督管理局接到青海省食品藥品監(jiān)督管理局報告，西寧市部分患者在使用安徽華源生產(chǎn)的“欣弗”后，出現(xiàn)了胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。8月15日，國家食品藥品監(jiān)督管理局通報了對安徽華源生產(chǎn)的“欣弗”引發(fā)的藥品不良事件調(diào)查結(jié)果：安徽華源公司在生產(chǎn)中嚴(yán)重違規(guī)。按照主管部門批準(zhǔn)的工藝，“欣弗”應(yīng)當(dāng)經(jīng)過105攝氏度、30分鐘的滅菌過程，但企業(yè)卻擅自將滅菌溫度降低，將滅菌時間縮短到1至4分鐘不等，導(dǎo)致藥品無菌檢查和熱原檢查雙雙不合格。安徽華源欣弗事件

第一節(jié)概述一、藥物制劑穩(wěn)定性考察的意義

藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定 系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質(zhì)，不僅可 使療效降低，有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，故藥物制 劑穩(wěn)定性對保證制劑安全有效是非常重要的。 現(xiàn)在藥物制劑已基本上實(shí)現(xiàn)機(jī)械化大生產(chǎn)，若產(chǎn)品因 不穩(wěn)定而變質(zhì)，則在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失。因此， 藥物制劑穩(wěn)定性是制劑研究、開發(fā)與生產(chǎn)中的一個重 要問題。隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，藥物制劑的品種越來越多，某些抗生素制劑、生化制劑、蛋白多肽類藥物制劑、維生素制劑及某些液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出。注射劑的穩(wěn)定性，更有意義。若將變質(zhì)的注射液注入人體，則非常危險。藥物產(chǎn)品在不斷更新，一個新的產(chǎn)品，從原料合成、劑型設(shè)計(jì)到制劑研制，穩(wěn)定性研究是其中最基本的內(nèi)容。我國已經(jīng)規(guī)定，新藥申請必須呈報有關(guān)穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。

第二節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性考察的任務(wù)藥物制劑穩(wěn)定性一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個方面?；瘜W(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)，就是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。具體的是考察環(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和處方因素（如輔料、pH值、離子強(qiáng)度等）對藥物穩(wěn)定性的影響，篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。

第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑?藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，其降解反應(yīng)也不一 樣，水解和氧化是藥物降解兩個主要途徑。?其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)，在某些藥物 中也有發(fā)生。?有時一種藥物還可能同時產(chǎn)生兩種或兩種以上的 反應(yīng)。

一、水解

水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥 物主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酰 胺類）。1.酯類藥物的水解?含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿 的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中， 由于酯分子中氧的負(fù)電性比碳大，故?；粯O 化，親核性試劑OH-易于進(jìn)攻?；系奶荚?， 而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應(yīng)， 使反應(yīng)進(jìn)行完全。COOCH2CH2N(C2H5)2HCl+H2O

COOH2+HOCH2CH2N(C2H5)2+HCl?鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物 的代表，在堿性條件下水解生成對氨 基苯甲酸與二乙胺基乙醇，即失去藥 效。?在偏酸性條件下較穩(wěn)定。當(dāng)pH過高 時，不僅使水解速度加快，且促使?對氫基苯甲酸進(jìn)一步氧化，變?yōu)辄S 色。H2NH2N?還有鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴 酸后馬托品等。羥苯甲酯類也有水解的可能。?酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物 滅菌后pH下降，即提示有水解可能。?內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸 毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生 水解。

2.酰胺類藥物的水解?酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這 類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌 素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡 因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬 此類藥物。脫氯的水解OHHHNH2CCCH2OH+CHCl2COOHO2NOHHHNHCOCHCl2CCCH2OHO2N（1）氯霉素

氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解， 生成氨基物與二氯乙酸。pH的影響：

pH2~7，pH對水解速度影響不大；

pH6，最穩(wěn)定；

pH<2orpH>8，水解加速。作用（1）氯霉素

溫度的影響

?氯霉素水溶液120°C加熱，氨基物可能進(jìn) 一步發(fā)生分解生成對硝基苯甲醇。

光的影響

?水溶液對光敏感，在pH5.4暴露于日光 下，變成黃色沉淀。

氯霉素的有些分解產(chǎn)物可能使發(fā)生氧 化、還原和縮合反應(yīng)產(chǎn)生的。

1、對乙酰氨基酚?芳香酯類，易受專屬酸、破催化水解。其水溶液在不同

pH下的緩沖液中降解為假一級反應(yīng)。（2）青霉素和頭孢菌素類?青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的

β-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易 裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶 液中，水解產(chǎn)物為α氨芐青霉酰胺酸。（3）巴比妥類

?頭孢菌素類藥物由于分子中同樣含有β-內(nèi)酰胺 環(huán)，易于水解。如頭孢唑啉在酸與堿中都易水 解失效。 ?有些酰胺類藥物，如利多卡因，臨近酰胺基有 較大的基團(tuán)，由于空間效應(yīng)，故不易水解。2、巴比妥類苯巴比妥異戊巴比妥?另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降 解，主要也是水解作用。

3.其他藥物的水解?阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。 在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。OOHONH2NNCH2OHOHOOONHNCH2OHH+2011-9-28南京工業(yè)大學(xué)李學(xué)明41（二）延緩水解的方法

1．調(diào)節(jié)pH 2．適當(dāng)控制水含量

3．控制溫度

4．降低藥物的溶解度

5．制成固體制劑

二、氧化氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。失去電子為氧化，在有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動氧化。即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過程。藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。氧化過程一般都比較復(fù)雜，有時一個藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時存在。（一）酚類藥物

這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。左旋多巴氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。左旋多巴用于治療震顫麻痹癥，擬定處方時應(yīng)采取防止氧化的措施。腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。（二）烯醇類藥物維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與L-丁糖酸。1.酚類藥物HOCCOHCHCHCOHOOCCOCHCHCOHO-2H+2HH2OCCCCCH2OHHOOOHHOHCOOHCOOHCOOHCCCH2OHHOHHHO+

OCH2OH

抗壞血酸

COOH

OCH2OH

去氫抗壞血酸2,3二酮古羅糖酸草酸L-丁糖酸2.維生素Ｃ在無氧條件下，發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快，實(shí)驗(yàn)中證實(shí)有二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生。473.維生素A4.芳胺類（三）其它類藥物

芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安 乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這 些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復(fù) 雜，常生成有色物質(zhì)。 含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是 典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。 易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對他們 的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

（二）影響氧化的因素和防止方法?1.氧含量

新鮮蒸餾出的蒸餾水，冷卻至20℃，含氧量為4.6ml／L

蒸餾水煮沸－通入惰性氣體C02或N2， 直至室溫－－－驅(qū)氧（50℃）

2.PH

對于易氧化降解的藥物p

最好調(diào)節(jié)pH在酸性范圍3．金屬離子枸櫞酸，酒石酸，二羥乙基甘氨酸，四醋酸乙二胺及其鹽等。加入鰲合劑

4．光

5．溫度?異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu)(optical

isomerization)和幾何異構(gòu)(geometric isomerization)二種。?通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至 沒有活性。

三、其他反應(yīng)1.異構(gòu)化

（1）光學(xué)異構(gòu)化?光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用(racemization)和

差向異構(gòu)(epimerization)。?左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4

左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%

的活性。因此，應(yīng)選擇適宜的pH。?左旋莨菪堿也可能外消旋化。?外消旋化反應(yīng)經(jīng)動力學(xué)研究系一級反應(yīng)。

（1）光學(xué)異構(gòu)化?差向異構(gòu)化指具有多個不對稱碳原子上的基團(tuán)發(fā) 生異構(gòu)化的現(xiàn)象。?四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向 異構(gòu)形成4差向四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。?毛果蕓香堿在堿性pH時，a-碳原子也存在差向異 構(gòu)化作用，生成異毛果蕓香堿，為偽一級反應(yīng)。?麥角新堿也能差向異構(gòu)化，生成活性較低的麥角 袂春寧(ergometrinine)。

（2）幾何異構(gòu)化?有些有機(jī)藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體 的生理活性有差別。?維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多 種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可 異構(gòu)化，在2,6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu) 體的活性比全反式低。?聚合是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。?已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個分子的β-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應(yīng)形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。?噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定。2.聚合(polymerization)

3.脫羧?對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很 易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變 色。?普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧 生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物 質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。?碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶 液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。制劑中藥物的化學(xué)降解途徑水解氧化其他酯類、酰胺類、甙類酚類、烯醇類、芳胺類、其他類藥物異構(gòu)化反應(yīng)、光學(xué)異構(gòu)化幾何異構(gòu)化

第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

影響藥物制劑分解的因素很多，從處方因素與外 界因素兩個方面來討論。一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法

制備任何一種制劑，首先要進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，因處 方的組成對制劑穩(wěn)定性影響很大。

pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活 性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物 的穩(wěn)定性。溶劑

影響藥物制劑降解的處方因素PH

廣義酸堿催化處方因素

離子強(qiáng)度（μ） 表面活性劑處方中的輔料?許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]?式中，k0—參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；

kH+，kOH-—H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。?在pH很低時，主要是酸催化，則上式可表示為：

lgk=lgkH+?pH?以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。（一）pH的影響lgk

圖12-1pH速度圖藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素

3.83.5~4.0 3.38 3.3 9.0 4.04.0~5.04.0~5.0 2.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B

1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）

6 5.122.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.06.0~6.55.0~7.0表12-3一些藥物的最穩(wěn)定pH

（二）廣義酸堿催化的影響?按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物 質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。 有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催 化作用叫廣義的酸堿催化(Generalacid-base catalysis)或一般酸堿催化。?許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用 的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸 鹽均為廣義的酸堿。?為了觀察緩沖液對藥物的催化作用，可用增加緩沖 劑的濃度但保持鹽與酸的比例不變（使pH恒定） 的方法，配制一系列的緩沖溶液，然后觀察藥物在 這一系列緩沖溶液中的分解情況，如果分解速度隨 緩沖劑濃度的增加而增加，則可確定該緩沖劑對藥 物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用 的影響，在實(shí)際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低 的濃度或選用沒有催化的緩沖系統(tǒng)。lgk=lgk∞?(12-14)KZAZB

ε

（三）溶劑的影響?對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、 丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的 注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。方 程(12-14)可以說明非水溶劑介電常數(shù)的對易水 解藥物的穩(wěn)定性的影響。?式中，k——速度常數(shù)；ε——介電常數(shù)；k∞——溶 劑ε=∞時的速度常數(shù)。對于一個給定系統(tǒng)在固定溫度 下k是常數(shù)。?因此，以lgk對1/ε作圖得一直線。如果藥物離子與攻 擊的離子的電荷相同，則lgk對1/ε作圖所得直線的斜 率將是負(fù)的。?在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的 速度。故苯巴比妥鈉注射液用介電常數(shù)低的溶劑例 如丙二醇（60%），可使注射液穩(wěn)定性提高。25°C

時的t0.9可達(dá)1年左右。?相反，若藥物離子與進(jìn)攻離子的電荷相反，如專屬堿對帶正電荷的藥物的催化。則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達(dá)到穩(wěn)定藥物制劑的目的。?溶劑對穩(wěn)定性的影響比較復(fù)雜。近年來獸用氯霉素注射液采用吡咯酮為溶劑，含量穩(wěn)定性得到很大提高，但色澤稍深。

（四）離子強(qiáng)度的影響

在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強(qiáng)度對降解速度的影響，這種影響可用下式說明：(11-15)lgk=lgko+1.02ZAZBμ圖12-3.離子強(qiáng)度對反速度的影響lgkZAZB＞0ZAZB＝0 ZAZB＜0

√μ式中，k—降解速度常數(shù)；ko—溶液無限稀(μ=0)時的速度常數(shù)；μ—離子強(qiáng)度；ZAZB—溶液中藥lgk0物所帶的電荷。以lgk對μ作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到μ=0可求得ko。?根據(jù)(12-15)式，相同電荷離子之間 的反應(yīng)，如藥物離子帶負(fù)電，并受

OH-催化，加入鹽使溶液離子強(qiáng)度 增加，則分解反應(yīng)速度增加（即圖

11-3中①線），如青霉素在磷酸緩

沖液中（pH=6.8）的水解速度隨離 子強(qiáng)度的增加而增加。?如果藥物離子帶負(fù)電，而受H+催 化，則離子強(qiáng)度增加，分解反應(yīng)速 度低（即圖12-3中③線）。?如果藥物是中性分子，因ZAZB=0， 故離子強(qiáng)度增加對分解速度沒有影 響（圖12-3中②線）。lgklgk0ZAZB＞0ZAZB＝0 ZAZB＜0

√μ圖12-3.離子強(qiáng)度對反速度的影響?一些溶劑水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30°C時的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時則為64分鐘）。?這是因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束（膠團(tuán)），苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止OH—進(jìn)入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。?但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過實(shí)驗(yàn)，正確選用表面活性劑。（五）表面活性劑的影響（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響?一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。?有人評價了一系列商品基質(zhì)對氫化可的松的穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果聚氧乙二醇能促進(jìn)該藥物的分解，有效期只有6個月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。?維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。?一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定 影響。如表12-4所示，硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰 水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊 酸鎂，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增 加，分解速度加快。因此生產(chǎn)乙酰水楊酸片時不 應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的 滑石粉或硬脂酸。潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)

硬脂酸 滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314表12-430°C時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響?外界因素包括溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。這些因素對于制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件和包裝設(shè)計(jì)都是十分重要的。?溫度對各種降解途徑（如水解、氧化等）均有影響，而光線、空氣（氧）、金屬離子對易氧化藥物影響較大，濕度、水分主要影響固體藥物的穩(wěn)定性，包裝材料是各種產(chǎn)品都必須考慮的問題。二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法空氣濕度與水分

影響藥物制劑降解的因素溫度 光線外界因素

金屬離子包裝材料?一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Hoff規(guī)則，溫度每升高10°C，反應(yīng)速度約增加2~4倍。?然而不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個粗略的估計(jì)。?溫度對于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius提出的方程，定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。（一）溫度的影響?藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅 菌等操作，此時應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影 響，制訂合理的工藝條件。?有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌 溫度，縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥 物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性 質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采 取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時 產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。?光是一種輻射能，輻射能量的單位是光子。光子的能量與波長成反比，光線波長越短，能量越大，故紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。?有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。（二）光線的影響

硝普鈉硝普鈉是一種強(qiáng)效速效降壓藥，實(shí)驗(yàn)表明本品2%的水溶液用100°C或115°C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對光極為敏感，臨床上用5%的葡萄糖配制成0.05%的硝普鈉溶液靜脈滴注，在陽光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開始變化，同時pH下降。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4小時。硝普鈉的光降解過程，有人認(rèn)為是由于硝普鈉水溶液經(jīng)光照后，先生成激發(fā)態(tài)的硝普鈉，然后再分解為水合鐵氰化物和氧化氮。水合鐵氰化物還進(jìn)一步分解，最后產(chǎn)物是有毒的氫氰酸及普魯士藍(lán)、NO2-、NO3-等。光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯啶等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。

（三）空氣（氧）的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑，一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡時，0℃為10.19ml/L，25℃為5.75ml/L，50℃為3.85ml/L。100°C水中幾乎就沒有氧存在。另一方面在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機(jī)會。因此，對于易氧化的品種，除去氧氣是防止氧化的根本措施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)?，置換其中的氧。前面提到藥物的氧化降解常為自動氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能引起這類反應(yīng)，因此還必須加入抗氧劑(antioxidants)。一些抗氧劑本身為強(qiáng)還原劑，它首先被氧化而保護(hù)主藥免遭氧化，在此過程中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）。另一些抗氧劑是鏈反應(yīng)的阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應(yīng)的進(jìn)行，在此過程中其本身不被消耗?？寡鮿┛煞譃樗苄钥寡鮿┡c油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名稱、分子式和用量見表12-5，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。

此外還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。 焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉在偏酸性藥液中可析出硫的細(xì)粒：

S2O32-+2H+?→H2SO3+S↓

故只能用于堿性藥液中，如磺胺類注射液。油溶性抗氧劑如BHA、BHT等，用于油溶性維生素類（如維生素A、D）制劑，有較好效果。另外維生素E、卵磷脂，為油脂中天然抗氧劑，油脂精制時若將其除去，就不易保存?？寡鮿┑难芯窟M(jìn)展，可參看有關(guān)綜述?？寡鮿┓肿邮剑ńY(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑亞硫酸鈉NaSO

230.1~0.2亞硫酸氫鈉NaHSO

30.1~0.2焦亞硫酸鈉NaSO

2250.1~0.2甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO

30.1硫代硫酸鈉NaSO

2230.1硫脲0.05~0.1維生素C0.2HSCH2-CH(NH2)COOHCH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOHHS-CH2-COOHHS-CH-CHOH-CH2OH半胱氨酸蛋氨酸硫代乙酸硫代甘油油溶性抗氧劑叔丁基對羥基茴香醚(BHA)0.00015~0.050.05~0.10.0050.0050.005~0.02二丁甲苯酚(BHT)

C4H9HOCH3

C4H90.005~0.02培酸丙酯(PG)

HOHOCOOC3H7

HO0.05~0.1生育酚0.05-0.5使用抗氧劑時，還應(yīng)注意主藥是否發(fā)生相互作用。早有報道亞硫酸氫鹽可以與鄰對-羥基苯甲醇衍生物發(fā)生反應(yīng)。如腎上腺素與亞硫酸氫鈉在水溶液中可形成無光學(xué)與生理活性的磺酸鹽化合物。有人建議腎上腺素注射液處方中用焦亞硫酸鈉用量由0.2%降低到0.02%，并將pH由3.4調(diào)到3.0，則產(chǎn)品穩(wěn)定性可以提高。此外亞硫酸鈉在pH5左右可使維生素B1（鹽酸硫胺）分解失效，亞硫酸氫鹽也能使氯霉素失去活性。還應(yīng)注意甘露醇、酚類，醛類、酮類物質(zhì)可降低亞硫酸鹽類的活性。

（四）金屬離子的影響制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。為方便起見，我們也在外界因素的影響這部分討論。微量金屬離子對自動氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10,000倍。銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等離子都有促進(jìn)氧化作用，它們主要是縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度。要避免金屬離子的影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具，同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。依地酸二鈉常用量為0.005%~0.05%。

（五）濕度和水分的影響濕度與水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在膜中進(jìn)行。無論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對濕度僅為47%，如果在相對濕度（RH%）75%的條件下，放置24小時，可吸收水分約20%，同時粉末溶化。這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。研究水分對藥物穩(wěn)定性影響的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，關(guān)鍵是加入水的方法，一般是將樣品放在不同無機(jī)鹽的飽和溶液的器皿（密閉）中恒溫一定時間，以獲得不同的水分含量。然后測定反映樣品穩(wěn)定性的各項(xiàng)指標(biāo)，確定水分對樣品穩(wěn)定性的影響。

（六）包裝材料的影響包裝問題往往被人們所忽視，實(shí)際上如果藥物制劑不考慮包裝，則可能即使是最穩(wěn)定的處方也不能得到優(yōu)質(zhì)的成品。藥物貯藏于室溫環(huán)境中，主要受熱、光、水汽及空氣（氧）的影響。包裝設(shè)計(jì)就是要排除這些因素的干擾，同時也要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用，包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的一類容器。但它有二個缺點(diǎn)，即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。這些問題對注射劑特別重要，在注射劑一章中，將進(jìn)一步討論。棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料制品。但塑料容器也存在三個問題，有透氣性、透濕性、吸著性。包裝材料的選擇十分重要,高密度聚乙烯,剛性、表面硬度、拉伸強(qiáng)度增大，熔點(diǎn)、軟化點(diǎn)上升,水蒸汽與氣體透過速度下降,一般片劑,膠囊劑的包裝,可采用高密度聚乙烯定型容器。但裝液體制劑要慎重,曾有藥廠用高密度聚乙烯塑料瓶盛裝清熱二號口服液發(fā)生藥品變質(zhì)情況,應(yīng)引起注意。橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點(diǎn)不能忽視。各種包裝材料的性質(zhì)見下表。材料平均密 度水蒸氣穿 透性氣體穿透 性(O2)與產(chǎn)品潛在的 反應(yīng)性聚乙烯（低密0.92高低低聚乙烯（高密0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（軟1.20高低中等聚氯乙烯（硬1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龍）1.1高低高丁基橡膠1.30低中等中等天然橡膠1.50中等中等高氯丁橡膠1.40中等中等高聚異戊二烯橡膠1.30中等中等中等硅酮橡膠1.40很高很高低聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無鈉鈣玻璃2.48不不高硼硅酸鹽玻璃2.23不不低鑒于包裝材料與藥物制劑穩(wěn)定性關(guān)系較大。因此，在包裝設(shè)計(jì)產(chǎn)品試制過程中，要進(jìn)行“裝樣試驗(yàn)”，對各種不同的包裝材料進(jìn)行認(rèn)真的選擇。

三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法前面結(jié)合影響因素對藥物制劑穩(wěn)定化也作了相應(yīng)的討論，但有些方法還不能概括，故在此作進(jìn)一步的討論。1.制成固體劑型凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。青霉素類、頭孢菌素類藥物目前基本上都是固體劑型。此外也可將藥物制成膜劑。例如將硝酸甘油做成片劑，易產(chǎn)生內(nèi)遷移現(xiàn)象，降低藥物含量的均勻性，國內(nèi)一些單位將其試制成膜劑，增加了穩(wěn)定性。（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝2.制成微囊或包合物某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。3.采用直接壓片或包衣工藝一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個別對光、熱、水很敏感的藥物如酒石麥角胺，一些藥廠采用聯(lián)合式干壓包衣機(jī)制成包衣片，收到良好效果。

（二）制成難溶性鹽一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進(jìn)一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。

第五節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及降解動力學(xué)一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)

固體藥物一般分解較慢，需要較長時間和精確的 分析方法；固體狀態(tài)的藥物分子相對固定，不象 溶液那樣可以自由移動；一些易氧化的藥物，氧 化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護(hù)起 來，以致表里變化不一。

固體劑型的主要特點(diǎn)：①系統(tǒng)不均勻性。如片劑、膠囊，這一片與那一片含量就不一定完全相同，因而分析結(jié)果難以重現(xiàn)；②這些劑型又是多相系統(tǒng)，常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當(dāng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時，這些相的組成和狀態(tài)能夠發(fā)生變化。特別是水分的存在，對實(shí)驗(yàn)造成很大的困難，因水分對穩(wěn)定性影響很大，由于這些特點(diǎn)，說明了研究固體藥物劑型穩(wěn)定性，是一件十分復(fù)雜的工作。第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法本方法是根據(jù)中國藥典2010年版附錄有關(guān)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和有關(guān)文獻(xiàn)制定的。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。①穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；②原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗(yàn)品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，如片劑（或膠囊劑）至少在1~2萬片（或粒），特殊劑型特殊品種所需數(shù)量根據(jù)具體情況靈活掌握。其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證 所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；④加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材 料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精 密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn) 物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對方 法進(jìn)行確證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。 在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。

一、影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)stresstesting）在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。

（一）高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。

（二）高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度(90±5)%條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液(相對濕度75±1%，15.5~60℃)，KNO3飽和溶液(相對濕度92.5%，25℃)。

（三）強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為5000±500Lx的條件下放置十天(總照度量為120萬Lx·h)，于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應(yīng)采用紫外光照射(200whr/m2)。應(yīng)該說明藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，了解溫度、濕度，光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過程中，根據(jù)藥物主要的性質(zhì)，進(jìn)行必要的影響因素試驗(yàn)。

二、加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)(Acceleratedtesting)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40±2℃，相對濕度75±5%的條件下放置六個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗(yàn)期間第1個月、第2個月、第3個月、第6個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。在上述條件下，如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2℃，相對濕度60±5%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25~40℃相對濕度64%~61.5%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時間仍為六個月。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20~60℃），此種設(shè)備，箱內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，若附加接點(diǎn)溫度計(jì)與繼電器裝置，溫度可控制±1℃，而且適合長期使用。對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4~8℃）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度25±2℃，相對濕度60±5%的條件下進(jìn)行，時間為六個月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30±2℃、相對濕度60±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其它要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度20±2%的條件（可用CH3COOK·1.5H2O飽和溶液，25℃，相對濕度22.5%）進(jìn)行試驗(yàn)。三、長期試驗(yàn)

。長期試驗(yàn)(Long-termtesting)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件25℃±2℃下進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長期試驗(yàn)，供試品三批，市售包裝，在溫度25±2℃，相對濕度60±10%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數(shù)據(jù)，應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。長期