侵襲性真菌感染藥物的選擇-課件

侵襲性真菌感染藥物的選擇1編輯版ppt侵襲性真菌感染藥物的選擇1編輯版pptDr.YMLi

重癥加強(qiáng)治療病房(ICU)患者是侵襲性真菌感染

(invasivefungalinfections,IFI)的高發(fā)人群IFI日益成為導(dǎo)致ICU患者死亡的重要病因之一ICU患者最突出的特點(diǎn)：

解剖生理屏障完整性的破壞

《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)前言2編輯版ppt重癥加強(qiáng)治療病房(ICU)患者是侵襲性真菌感染前Dr.YMLiICU中的IFI：為什么重要?病情危重復(fù)雜侵入性監(jiān)測(cè)與治療手段應(yīng)用廣譜抗生素廣泛應(yīng)用合并疾?。禾悄虿OPD腫瘤etc.類固醇/免疫抑制劑器官移植的廣泛開展腫瘤放/化療、HIV感染致免疫功能低下ICU診治水平提升，重癥患者生存與ICU時(shí)間↑中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)《重癥IFI感染診治指南》20073編輯版pptICU中的IFI：為什么重要?病情危重復(fù)雜中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)Dr.YMLi內(nèi)容ICU真菌感染的流行病學(xué)特征及早診斷：臨床預(yù)測(cè)與診斷手段如何選擇合理的治療策略正確選擇安全有效藥物4編輯版ppt內(nèi)容ICU真菌感染的流行病學(xué)特征4編輯版pptDr.YMLiICU真菌感染的流行病學(xué)特征5編輯版pptICU真菌感染的流行病學(xué)特征5編輯版pptDr.YMLiHilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17美國(guó)醫(yī)院血流感染的調(diào)查（1995-2002，24,179pts

）

---49所醫(yī)院的SCOPE研究6編輯版pptHilmarWisplinghoff,etal.ClDr.YMLi美國(guó)的念珠菌菌血癥醫(yī)院獲得性血行感染的第四位（9%）BSI念珠菌比例%粗死亡率%ICUn=10,51510.147.1非ICUn=10,4427.929.0BSI:血行感染W(wǎng)enzelRP.C.I.D20047編輯版ppt美國(guó)的念珠菌菌血癥醫(yī)院獲得性血行感染的第四位（9%）BSI念Dr.YMLiICU念珠菌血癥占重要的地位ICU患者中念珠菌血癥總的發(fā)病率：2-5‰在ICU血培養(yǎng)陽(yáng)性患者中占10%是血流感染的第四位原因CoNS,S.金葡菌，腸球菌，念珠菌ICU粗死亡率：47%

第二位，僅在銅綠假單胞菌之后1Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-7022Wisplinghofetal.ClinInfectDis2004;39:309–17(SCOPEprogram:49UShospitals(1995-2002))8編輯版pptICU念珠菌血癥占重要的地位ICU患者中念珠菌血癥總的發(fā)病率Dr.YMLi總體人群中念珠菌感染人數(shù)在逐年上升Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.9編輯版ppt總體人群中念珠菌感染人數(shù)在逐年上升EpidemiologyDr.YMLiICU中念珠菌感染人數(shù)在逐年上升Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.10編輯版pptICU中念珠菌感染人數(shù)在逐年上升EpidemiologyoDr.YMLiICU念珠菌血癥的病原學(xué)InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.11編輯版pptICU念珠菌血癥的病原學(xué)InternationalJour念珠菌血癥菌株分布情況

------新近文獻(xiàn)總數(shù)白念(%)光滑(%)近平滑(%)熱帶(%)克柔(%)其他(%)美國(guó)(04-08)2019921(45.6)525(26.0)316(15.7)163(8.1)51(2.5)43(2.1)法國(guó)(05-06)305(107)174(57.0)51(16.7)23(7.5)15(4.9)16(5.2)11(3.6)五國(guó)(01-06)200112(52.0)38(19.0)21(10.5)18(9.0)6(3)5(2.5)1.HornDL,etal.ClinInfectDis2009;48:1695.2.LeroyO,etal.CritCareMed2009;37:1612.3.HolleyA,etal.IntJAntimicrobAgents2009;33:554e.12編輯版ppt念珠菌血癥菌株分布情況

地區(qū)國(guó)家作者年份總數(shù)白念光滑近平滑熱帶克柔其他北美美國(guó)Trick[68]2002275959.0%12.011.010.01.27.0美國(guó)Pfaller[69]2002204754.0%16.015.010.02.03.0美國(guó)Diekema[70]200225458.5%20.07.011.02.02.0美國(guó)Pappas[26]2003159646.0%20.014.012.02.06.0美國(guó)Wisplinghoff[3]2004189053.8%18.811.4加拿大St-Germain[71]200846462.1%2.64.7拉美巴西Colombo[72]200671240.9%4.920.5歐洲意大利Tortorano[73]200256958.5%12.87.1法國(guó)Richet[74]200237753.0%11.016.09.04.06.0瑞士Marchetti[75]2004113766.0%15.01.09.02.07.0愛爾蘭Boo[76]200531350.0%18.221.2NDNDND西班牙Almirante[23]200534551.0%9.023.010.04.03.0挪威Sandven[77]2006139369.8%1.63.1意大利Bassetti[78]200713661.0%9.64.4愛爾蘭Metally[79]200715163.5%17.212.03.3NDND澳洲澳大利亞Chen[1]2006109547.3%15.45.9亞洲印度Xess[80]200727521.5%17.520.0新加坡Chai[20]20075228.8%21.29.636.5NDND13編輯版ppt地區(qū)國(guó)家作者年份總數(shù)白念光滑近平滑熱帶克柔其他北美美國(guó)Tri作者年份地區(qū)雜志總數(shù)白念比例(%)菌種分布范圍病死率備注白念熱帶近平滑光滑其他柯會(huì)星07北京中華老年醫(yī)學(xué)雜志4941

2081093醫(yī)院54%老年,季也蒙2株唐芹芳07鹽城中國(guó)真菌學(xué)雜志9228

262-1648醫(yī)院_克柔6株熊旭東07上海中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志2722

623412醫(yī)院_克柔4株,清酒5株趙心懋07北京中華醫(yī)院感染學(xué)雜志5931

18157712醫(yī)院31%路光軍07南京醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)9428

26312197醫(yī)院_王兵俠06南京南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)4538

17144-10醫(yī)院56%8例克柔念珠菌陳黔06昆明實(shí)用醫(yī)藥雜志7256

4016-412醫(yī)院22%克柔8株徐曉峰05北京中華內(nèi)科雜志223681922醫(yī)院36%內(nèi)科病死率高張冬梅05山東中國(guó)社區(qū)醫(yī)師5060

3011630醫(yī)院44%周振海04廣州新醫(yī)學(xué)78493825348醫(yī)院__丁士芳04濟(jì)南中國(guó)抗感染化療雜志2322

55535醫(yī)院56%克柔3株,皺落3株嚴(yán)曉敏04南京江蘇醫(yī)藥雜志4374

3255-1醫(yī)院_-葡萄牙1株殷琪琦08浙江中華醫(yī)院感染學(xué)雜志22850

1133632452ICU48%葡萄牙2株孫來(lái)芳02溫州現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)2458

1464-5ICU70%酵母菌5例未鑒定余旻01上海中華醫(yī)院感染學(xué)雜志5248

25159-3ICU-_克柔3株顧軍07南京中國(guó)實(shí)用外科雜志7238

27265-14普外_董戴玉05上海中國(guó)癌癥雜志482914136-15血液_葡萄牙8株,克柔7株14編輯版ppt作年地雜總白念菌種分布范病備注白念熱帶近平滑光滑其他柯會(huì)星0Dr.YMLi中國(guó)ICU檢出真菌的菌種種類李曉玉等，臨床肺科雜志2005;10(3):318-319; 嚴(yán)倩等，中國(guó)急救醫(yī)學(xué)2004;24(12):917;鮑康身等，臨床肺科雜志2007;12(11):1184-1185;汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2007;7(1):14-18.123深部真菌感染的診斷采取標(biāo)本,如血、痰、尿、糞、引流液、深靜脈留置針等真菌涂片或培養(yǎng)陽(yáng)性，以及來(lái)自同一部位標(biāo)本培養(yǎng)出同一菌株。密閉腔標(biāo)本如腦脊液、血液、腹水等一次培養(yǎng)出真菌即可診斷。8000例白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌其它念珠菌其它酵母

4760例1264例1107例552例317例

59.5％15.8％13.8％6.9％4%415編輯版ppt中國(guó)ICU檢出真菌的菌種種類李曉玉等，臨床肺科雜志2005;Dr.YMLiICU念珠菌分離的部位Impactofinvasivefungalinfectiononoutcomesofseveresepsis:amulticentermatchedcohortstudyincriticallyillsurgicalpatients.CriticalCare2008,12:R5(doi:10.1186/cc6766)16編輯版pptICU念珠菌分離的部位ImpactofinvasiveDr.YMLiInvasiveAspergillusIA既往極少報(bào)道于：具有免疫活性的患者輕度免疫抑制的患者--酗酒--慢性肝病--糖尿病

--COPD17編輯版pptInvasiveAspergillusIA既往極少報(bào)道于Dr.YMLiICU中曲霉菌感染發(fā)生率差異較大作者，研究年患者數(shù)研究期研究類別曲霉感染率Grolletal.1996800012年回顧性，單中心3.10%Cornilletetal.2006886年回顧性和前瞻性結(jié)合，研究47%的ICU患者15cases/yearBulpaetal.2001234年ICU中的COPD患者病例累積…Meerssemanetal.20031273年回顧性，單中心，內(nèi)科ICU5.80%Garnacho-Monteroetal.200517569個(gè)月多中心，前瞻性，統(tǒng)計(jì)73個(gè)ICU1.10%Vandewoudeetal.20061727年回顧性，單中心，混合ICU0.33%WouterMeersseman,etal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–1618編輯版pptICU中曲霉菌感染發(fā)生率差異較大作者，研究年患者數(shù)研究期研究Dr.YMLi19編輯版ppt19編輯版pptDr.YMLi2004----2005年GIRD/ICU

檢出真菌病原分布20編輯版ppt2004----2005年GIRD/ICU

檢出真菌病原分布Dr.YMLiICU患者IFI的流行病學(xué)情況重要病原菌：念珠菌和曲霉菌白色念珠菌vs.非白色念珠菌ICU患者侵襲性曲霉感染有上升趨勢(shì)引起血液系統(tǒng)惡性腫瘤IFI最常見的致病真菌包括曲霉菌菌屬和白色念珠菌引起IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等非白色念珠菌感染的病死率高于白色念珠菌侵襲性曲霉菌感染病死率高21編輯版pptICU患者IFI的流行病學(xué)情況重要病原菌：念珠菌和曲霉菌21Dr.YMLi臨床預(yù)測(cè)與診斷臨床危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)室診斷方法22編輯版ppt臨床預(yù)測(cè)與診斷臨床危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)22編輯版pptDr.YMLi臨床風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo):高?；颊吣鼙活A(yù)測(cè)嗎?非選擇的ICU患者:念珠菌血癥的發(fā)病率2-3/1000

風(fēng)險(xiǎn)的差異性ICU患者中常見的風(fēng)險(xiǎn)因素中心靜脈置管胃腸穿孔腹部手術(shù)胰腺炎燒傷糖尿病延長(zhǎng)的機(jī)械通氣ICU住院期延長(zhǎng)疾病嚴(yán)重程度增加接受廣譜抗生素治療接受胃腸外營(yíng)養(yǎng)皮質(zhì)類固醇激素和其他免疫抑制劑血液透析Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-702Ostrosky-Zeichner&PappasCritCareMed2006;34:857-6323編輯版ppt臨床風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo):高?；颊吣鼙活A(yù)測(cè)嗎?非選擇的ICU患者:念Dr.YMLiICU侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素中性粒細(xì)胞減少癌癥化療使用廣譜抗生素念珠菌屬定植血液透析或腎衰竭使用中心靜脈導(dǎo)管胃腸外營(yíng)養(yǎng)嚴(yán)重疾病機(jī)械通氣手術(shù)年齡B.P.Guery,etal.Managementofinvasivecandidiasisandcandidemiainadultnon-neutropenicintensivecareunitpatients:PartI.Epidemiologyanddiagnosis.IntensiveCareMed(2009)35:55–6224編輯版pptICU侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素中性粒細(xì)胞減少癌癥化療使用廣Dr.YMLi“在選擇初始治療時(shí)也應(yīng)考慮念珠菌血癥的危險(xiǎn)因素?！盧iskfactorsforcandidemiashouldalsobeconsideredwhenchoosinginitialtherapy.DellingerRPetal.CritCareMed2008;36:296-32725編輯版ppt“在選擇初始治療時(shí)也應(yīng)考慮念珠菌血癥的危險(xiǎn)因素。”DelliDr.YMLi住院時(shí)間是ICU真菌感染的主要危險(xiǎn)因素PelzRetal.AnnSurg2001;233:542感染率天對(duì)照組抗真菌治療組7天26編輯版ppt住院時(shí)間是ICU真菌感染的主要危險(xiǎn)因素PelzRetDr.YMLi1655pts,來(lái)自西班牙70個(gè)外科-內(nèi)科ICU住院時(shí)間>7d年齡>18yrsEurJClinMicrobiolInfectDis(2009)28:233–24227編輯版ppt1655pts,來(lái)自西班牙70個(gè)外科-內(nèi)科ICUEurDr.YMLi變量證實(shí)的念珠菌感染(%)P值粗略機(jī)率比(95%CI)調(diào)整的幾率比(95%CI)外科手術(shù)無(wú)有6.916.5<0.0012.69(1.76-4.10)2.71(1.45-5.06)全胃腸外營(yíng)養(yǎng)無(wú)有2.815.5<0.0016.46(3.48-11.98)2.48(1.16-5.31)嚴(yán)重?cái)⊙Y無(wú)有4.528.8<0.0018.63(5.49-13.56)7.68(4.14-14.22)念珠菌定植無(wú)有4.212.3<0.0013.20(1.85-5.53)3.04(1.45-6.39)LeonC,etal.CritCareMed.2006;34:730-737.多元分析：證明有侵襲性真菌感染的1669名成年患者的風(fēng)險(xiǎn)因素外科手術(shù)、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、嚴(yán)重?cái)⊙Y、念珠菌定植是真菌感染的危險(xiǎn)因素28編輯版ppt變量證實(shí)的念珠菌感染(%)P值粗略機(jī)率比(95%CI念珠菌評(píng)分（candidascore）

——應(yīng)用研究(2006-2007)前瞻性隊(duì)列研究1107例（非粒缺，入住ICU>6天）36個(gè)內(nèi)、外科ICU每周培養(yǎng)（氣道分泌物、咽、胃腸道、尿液）834例定植58例感染念珠菌評(píng)分<3，念珠菌感染2.3%(95%CI1.06-3.54)

定植發(fā)生感染的RR=6.83(95%CI3.81-12.45)敏感性為77.6%特異性為66.2%陰性預(yù)測(cè)值97.7%

Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.29編輯版ppt念珠菌評(píng)分（candidascore）

念珠菌評(píng)分與定植指數(shù)的比較Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.評(píng)分≥3(95%CI)定植指數(shù)≥0.5(95%CI)敏感性77.6(66.9-88.3)72.4(60.9-83.9)特異性66.2(63.0-69.4)47.4(44.0-50.8)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值13.8(10.0-17.5)8.7(6.2-11.3)陰性預(yù)測(cè)值97.7(96.4-98.9)96.1(94.2-98.0)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)5.98(3.28-10.92)2.24(1.28-3.93)念珠菌評(píng)分與定植指數(shù)的比較Leonetal.Crit定植與感染的病死率比較a:P<0.01Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.觀察組死亡數(shù)病死率(%)a相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)無(wú)或單部位定植(N=418)10825.81多部位定植(N=631)20131.91.23(1.01-1.50)念珠菌感染(N=58)3051.72.00(1.49-2.69)定植與感染的病死率比較a:P<0.01LeonetalDr.YMLiICU患者發(fā)生侵襲性念珠菌感染的預(yù)測(cè)條件主要條件:任何全身應(yīng)用抗生素(1-3天內(nèi))或者存在中心靜脈置管(1-3天內(nèi))

另加以下因素中的兩個(gè):TPN（胃腸外營(yíng)養(yǎng)），透析，大手術(shù)，胰腺炎，類固醇類或者免疫抑制劑Ostrosky-ZeichnerLetal.EurJClinMicrobiolInfectDis2007;26:271-632編輯版pptICU患者發(fā)生侵襲性念珠菌感染的預(yù)測(cè)條件主要條件:Ostr必備條件入住ICU已4天

+主要條件中心靜脈插管(1-3天)應(yīng)用廣譜抗菌藥物機(jī)械通氣48h結(jié)果6所醫(yī)院共597例ICU患者敏感性50%特異性83%陰性預(yù)測(cè)值97%+次要條件（至少符合以下1條）入住ICU前7天內(nèi)有胰腺炎糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑入住ICU1-4天內(nèi)實(shí)行全胃腸外營(yíng)養(yǎng)透析外科大手術(shù)Ostrosky-Zeicheretal.EJCMD2009;26:271-276ICU高危人群評(píng)估（BAMSG研究）

-----改良版33編輯版ppt必備條件+主要條件結(jié)果+次要條件Ostrosky-ZeichDr.YMLiAustraliaprospectivenationwidesurveillance2001.08—2004.0737個(gè)ICU183例ICU獲得性真菌血癥Candidaalbicans111(62%),C.glabrata32(17.9%),C.parapsilosis14(7.8%),C.tropicalis10(5.6%),C.krusei7(3.9%),C.dubliniensis2(1.1%),unidentifiedCandidaspp2(1.1%),混合：Candidaspp.(C.albicans/C.glabrataC.glabrata/unidentifiedCandidaspp.);CCM2008；36：2034-3934編輯版pptAustraliaprospectivenationDr.YMLi危險(xiǎn)因素分析35編輯版ppt危險(xiǎn)因素分析35編輯版pptDr.YMLi危險(xiǎn)因素的多元回歸分析36編輯版ppt危險(xiǎn)因素的多元回歸分析36編輯版ppt痰培養(yǎng)曲霉菌的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值差異很大(15-77%)根據(jù)宿主的高危因素

異基因骨髓移植 60% 白血病+粒細(xì)胞缺乏 70%-80% 實(shí)體器官移植 20%-60% HIV/AIDS 14%-20% 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 20%Perfectetal,ClinInfectDis2001;33:1824Yuetal,AmJMed1986;81:249HorvathandDummer,AmJMed1996;100:17137編輯版ppt痰培養(yǎng)曲霉菌的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值差異很大(15-77%)Perf曲霉菌評(píng)分(aspergillusscore)260位患者404次培養(yǎng)為煙曲霉31(12%)確診為侵襲性曲霉病患者中90(22.3%)培養(yǎng)陽(yáng)性 1次 6% 2次 18%

3次38% 曲霉菌評(píng)分1-210% 3-440%

570% 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 積分創(chuàng)傷性操作 1培養(yǎng)陽(yáng)性2次 1白血病 2糖皮質(zhì)激素 2粒細(xì)胞缺乏 5Bouzaetal,JClinMicrobiol2005;43:207538編輯版ppt曲霉菌評(píng)分(aspergillusscore)260位患者Dr.YMLi實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)39編輯版ppt實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)39編輯版pptDr.YMLi侵襲性念珠菌病的診斷仍然困難無(wú)特異的臨床特征影像學(xué)表現(xiàn)：免疫功能低下、粒缺√/ICU？應(yīng)用顯微鏡和培養(yǎng)液的傳統(tǒng)分子生物學(xué)技術(shù):不敏感:只有10-20%的能出現(xiàn)血液培養(yǎng)陽(yáng)性反饋時(shí)間長(zhǎng):從血培養(yǎng)物的采集到陽(yáng)性結(jié)果出來(lái)(中位時(shí)間大約35個(gè)小時(shí)）陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)到菌種種鑒定或藥敏結(jié)果(至少24-48個(gè)小時(shí))其他深層組織樣本常常難以獲得40編輯版ppt侵襲性念珠菌病的診斷仍然困難無(wú)特異的臨床特征40編輯版pptDr.YMLi血清學(xué)檢查Galactomannan（GM）test半乳甘露聚糖曲霉細(xì)胞壁上一種抗原IA活動(dòng)時(shí)釋放入血可以從血清、腦脊、胸水、BALF檢測(cè)到I<0.5抗原陰性G--test1-3-β-D-葡聚糖檢測(cè)存在于念珠菌、曲霉等的細(xì)胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗(yàn)，此過(guò)程稱為G試驗(yàn)。應(yīng)用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、足分支菌隱球菌、毛霉菌除外41編輯版ppt血清學(xué)檢查GalactomannanG--test41編輯版Dr.YMLiGM測(cè)定在IA診斷中的應(yīng)用—薈萃分析1996-2005年:27項(xiàng)研究galactomannanassay，折點(diǎn)：0.5確診患者中：敏感性：0.71(95%CI,0.68–0.74)特異性：0.89(95%CI,0.88–0.90結(jié)論：在免疫抑制患者中GM測(cè)定具有好的臨床應(yīng)用價(jià)值所有研究中沒有專門針對(duì)ICU患者的測(cè)定ClinicalInfectiousDiseases2006;42:1417–2742編輯版pptGM測(cè)定在IA診斷中的應(yīng)用—薈萃分析1996-2005Dr.YMLi實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù):(13)--D-葡聚糖報(bào)道的敏感性:60-100%;特異性:70-90%Obayashietal.Lancet1995;345:17-20;Odabasietal.ClinInfectDis2004;39:199-205;Ostrosky-Zeichneretal.ClinInfectDis2005;41:654-9;Sennetal.ClinInfectDis2008;46:878-85在存在細(xì)菌感染的危重患者中假陽(yáng)性率56-73%Digbyetal.ClinDiagLabImmunol2003;10:882-5;Pickeringetal.JClinMicrobiol2005;43:5957-62其他的葡聚糖來(lái)源(如血液透析和其他的纖維素膜,手術(shù)紗布等)43編輯版ppt實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù):(13)--D-葡聚糖報(bào)道的敏感性:60Dr.YMLiPCR發(fā)現(xiàn)念珠菌的DNA或者RNA:直接從臨床的樣品中從陽(yáng)性血培養(yǎng)物中檢測(cè)低限:100-101cfu/mL實(shí)驗(yàn)感染的人和動(dòng)物:與培養(yǎng)相比，其敏感性增加，陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)早方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化需要:樣品選擇DNA提取選擇目標(biāo)擴(kuò)增方法檢測(cè)技術(shù)Yeo&WongClinMicrobiolRev2002;15:465-84;Chenetal.

MedMycol2002;40:333-57;Ellepola&MorrisonJMicrobiol200544編輯版pptPCR發(fā)現(xiàn)念珠菌的DNA或者RNA:Yeo&WongDr.YMLiICU157pts527份標(biāo)本Stage1145pts515份標(biāo)本7.6%proveninvasiveCandidainfection,4.1%developedprobableinfection88.3%unlikelyinfectionStage212ptsproveninfection12份標(biāo)本RT--PCR45編輯版pptICU157pts527份標(biāo)本45編輯版pptDr.YMLi結(jié)果Conclusions.

Thesedatasuggestthatthedescribedassaysperformwellinthispopulationforenhancingthediagnosisofcandidemia.Theextenttowhichtheymayaffectclinicaloutcomes,prescribingpractice,andcost-effectivenessofcareremainstobeascertained.46編輯版ppt結(jié)果Conclusions.ThesedatasDr.YMLiDr.YMLi47多重?zé)晒舛縋CR的驗(yàn)證－－特異性熒光定量PCR檢測(cè)臨床分離菌株結(jié)果

菌株種類多重?zé)晒舛縋CR法結(jié)果白色念珠菌（n=18）白色念珠菌18/18克柔念珠菌（n=10）克柔念珠菌10/10光滑念珠菌（n=16）光滑念珠菌16/16熱帶念珠菌（n=16）熱帶念珠菌16/16乳酒念珠菌（n=2）陰性2/2季也蒙念珠菌（n=2）陰性2/2近平滑念珠菌（n=8）陰性8/8葡萄牙念珠菌（n=6）陰性6/6新生隱球菌（n=2）陰性2/247編輯版ppt47多重?zé)晒舛縋CR的驗(yàn)證－－特異性熒光定量PCR檢測(cè)臨床Dr.YMLiDr.YMLi48多重?zé)晒舛縋CR的驗(yàn)證－－特異性熒光定量PCR檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)菌株的結(jié)果注：圖中的曲線為典型的實(shí)驗(yàn)

5：乳酒念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、黑曲霉、煙曲霉、土曲霉、黃曲霉、大腸桿菌、陰溝桿菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單孢桿菌、克雷伯桿菌

1：白色念珠菌2：光滑念珠菌3：熱帶念珠菌4：克柔念珠菌48編輯版ppt48多重?zé)晒舛縋CR的驗(yàn)證－－特異性熒光定量PCR檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)Dr.YMLiDr.YMLi49多重?zé)晒舛縋CR的驗(yàn)證－－敏感度熒光定量PCR擴(kuò)增倍比稀釋念珠菌DNA結(jié)果

從左往右依次是：5×108CFU/ml、5×107CFU/ml、5×106CFU/ml、5×105CFU/ml、5×104CFU/ml、5×103CFU/ml

49編輯版ppt49多重?zé)晒舛縋CR的驗(yàn)證－－敏感度熒光定量PCR擴(kuò)增倍比Dr.YMLi下一步?危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)規(guī)則新的診斷手段抗原-抗體檢測(cè),PCR+診療策略臨床表現(xiàn)影像學(xué)資料50編輯版ppt下一步?危險(xiǎn)因素新的診斷手段+診療策略臨床表現(xiàn)50編Dr.YMLiICU侵襲性真菌感染(IFI)的診斷

——《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》重癥患者IFI的診斷分3個(gè)級(jí)別確診臨床診斷擬診IFI的診斷組成危險(xiǎn)（宿主）因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)——診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”節(jié)選自《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》《中華內(nèi)科雜志》-2007年46卷11期-960-966頁(yè)51編輯版pptICU侵襲性真菌感染(IFI)的診斷

——《重癥患者侵襲性Dr.YMLi擬診+一項(xiàng)宿主因素一項(xiàng)主要或兩項(xiàng)次要臨床特征一項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)或52編輯版ppt擬診+一項(xiàng)宿一項(xiàng)主要或一項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)或52編輯版pptDr.YMLi抗真菌治療原則

由于真菌感染的復(fù)雜性，目前提倡分層治療預(yù)防：一般預(yù)防與靶向預(yù)防對(duì)于免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)該進(jìn)行抗真菌藥物預(yù)防治療。經(jīng)驗(yàn)性治療：針對(duì)的是擬診IFI的患者

搶先治療：針對(duì)的是臨床診斷IFI的患者目標(biāo)性治療：針對(duì)的是確診IFI的患者

節(jié)選自《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》《中華內(nèi)科雜志》-2007年46卷11期-960-966頁(yè)53編輯版ppt抗真菌治療原則

由于真菌感染的復(fù)雜性，目前提倡分層治療Dr.YMLiICU--經(jīng)驗(yàn)性治療

針對(duì)的是擬診IFI的患者

爭(zhēng)論多、難掌握、很重要

ICU患者一旦感染IFI，則病情的危重度和高死亡率使得經(jīng)驗(yàn)治療的地位極為重要高危,臨床表現(xiàn),但沒有真菌感染證據(jù)

存在高危因素的病人在進(jìn)入危險(xiǎn)期時(shí)開始

-長(zhǎng)時(shí)間、嚴(yán)重的粒缺

-持續(xù)不明原因的發(fā)熱，廣譜抗生素治療無(wú)效或起初有效但3-7d后再發(fā)熱

-侵襲性真菌感染不能被排除推薦意見5：對(duì)于擬診IFI的重癥患者，應(yīng)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。（E級(jí)）54編輯版pptICU--經(jīng)驗(yàn)性治療針對(duì)的是擬診IFI的患者推薦意見5：5Dr.YMLi經(jīng)驗(yàn)性治療

在廣譜抗生素治療中出現(xiàn)嚴(yán)重的進(jìn)行性加重的低氧血癥（在機(jī)械通氣，較高條件下），肺部影像有較大的變化，應(yīng)高度考慮真菌的感染，開始即可選擇抗真菌譜廣，副作用小的抗真菌藥物。要積極尋找病因注意免疫功能變化監(jiān)測(cè)臟器功能的變化：肝功能、腎功能、特別是腸功能

就目前國(guó)內(nèi)的情況來(lái)看：正確的早期經(jīng)驗(yàn)性治療是降低IFI死亡率的關(guān)鍵55編輯版ppt經(jīng)驗(yàn)性治療在廣譜抗生素治療中出現(xiàn)嚴(yán)重的進(jìn)行性加重的低55Dr.YMLi經(jīng)驗(yàn)性治療的可能好處：降低死亡率縮短住院時(shí)間，降低再次感染機(jī)率平衡預(yù)后改善和耐藥性56編輯版ppt經(jīng)驗(yàn)性治療的可能好處：降低死亡率56編輯版pptDr.YMLi230pts51%male;4個(gè)醫(yī)學(xué)中心隊(duì)列研究年齡(歲,±SD)56±17基礎(chǔ)疾?。悍鞘中g(shù)162pts（70%）CVC193pts（84%）糖尿病68pts（30%）腫瘤54pts（24%）57編輯版ppt230pts51%male;4個(gè)醫(yī)學(xué)中心隊(duì)列研究57Dr.YMLi早期治療極大改善念珠菌血癥患者預(yù)后GareyKWetal.ClinInfectDis2006;43:25-31.隊(duì)列研究結(jié)果(n=230)住院死亡率獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素的多元模型變量調(diào)整的OR(95%CI)P培養(yǎng)日到開始抗真菌治療的時(shí)間（天）1.50

(1.09-2.09)0.0138APACHEII評(píng)分,

1-點(diǎn)增量1.13

(1.08-1.18)<0.001開始抗真菌治療時(shí)間越早，念珠菌菌血癥患者死亡率越低4個(gè)中心回顧性隊(duì)列分析230例白色念珠菌感染患者58編輯版ppt早期治療極大改善念珠菌血癥患者預(yù)后GareyKWetalDr.YMLi早期經(jīng)驗(yàn)性治療可顯著縮短機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間

MatthewMorrell,etal.DelayingtheEmpiricTreatmentofCandidaBloodstreamInfectionuntilPositiveBloodCultureResultsAreObtained:aPotentialRiskFactorforHospitalMortality.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2005,49:3640–3645.P<0.05P<0.0559編輯版ppt早期經(jīng)驗(yàn)性治療可顯著縮短機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間MatDr.YMLi1999-2004年；199例住院患者隊(duì)列研究Blood/CSF培養(yǎng)（+）資料完整平均年齡：58.6(IQR40.4–73.1)

兒童：29(15%);早產(chǎn)兒：11(6%)

M/F103/96平均住院天數(shù)(LOS)：32d(IQR16–60).基礎(chǔ)?。篊RF，stroke,heartdisease，COPD,diabetesmellitus,rheumatoidarthriti60編輯版ppt1999-2004年；199例住院患者隊(duì)列研究60編輯Dr.YMLi結(jié)果病原：白色念珠菌：103(52%)光滑假絲：44(22%)經(jīng)驗(yàn)治療：64(32%)(留取標(biāo)本培養(yǎng)后到陽(yáng)性結(jié)果報(bào)告前）合理經(jīng)驗(yàn)治療：51(26%).結(jié)果：粗死亡率明顯降低14/51(27%)vs.68/148(46%);

RR=0.60(95%CI0.37–0.96);P=0.02藥物：氟康唑二性B/二性B脂質(zhì)體卡泊芬凈61編輯版ppt結(jié)果病原：61編輯版pptDr.YMLi結(jié)果-2Conclusions:AdequateempiricaltherapyisusedinaminorityofpatientswithinvasiveCandidaspp.infectionsbutisassociatedwithimprovedsurvival.62編輯版ppt結(jié)果-2Conclusions:AdequateempiDr.YMLiJacobsetal.CCM

2003;31:1938-46早期感染性休克患者（N=71）分成抗真菌治療組

vs安慰劑組P=1.13肺部感染n=37P=0.009腹腔感染n=34對(duì)重癥患者使用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療嗎?Fluconazoleimprovessurvivalinsepticshock:Arandomizeddouble-blindprospectivestudylogrankstatistic6.96,degreesoffreedom1,p=.0083.Conclusions:

Thedevelopmentoforganfailureandmortalityinsepticshockwassignificantlyreducedbyfluconazolegivenintravenously.63編輯版pptJacobsetal.CCM2003;31:1938Dr.YMLi

經(jīng)驗(yàn)治療 預(yù)防治療BSACCID1994 是 EdwardsCID1997 數(shù)據(jù)VincentICM1998 SDD?RexCID2000 是，但有爭(zhēng)議BuchnerEJCMID2002 是 在高風(fēng)險(xiǎn)患者DenningLancetID2003 PappasCID2004 是,確定人群SFAR/SPILF/SRLF2004 是，但有爭(zhēng)議 指征指南對(duì)重癥患者使用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療嗎?64編輯版ppt 經(jīng)驗(yàn)治療 預(yù)防治療指南對(duì)重癥患者使用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療嗎?6美國(guó)感染協(xié)會(huì)：念珠菌病治療指南(2009版)PappasPG,etal.ClinInfectDis2009;48:503-535.臨床情況臨床治療建議從氣道分泌物中分離出念珠菌不推薦抗真菌治療下呼吸道念珠菌感染很少，需要組織病理來(lái)確診65編輯版ppt美國(guó)感染協(xié)會(huì)：念珠菌病治療指南(2009版)PappasDr.YMLi2007《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》指出：ICU擬診IFI的患者，在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前，可考慮進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性治療的研究目前主要集中在持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者。對(duì)于這類患者應(yīng)用唑類、棘白菌素類及多烯類藥物，臨床癥狀改善明顯。中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)，《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》2007版。66編輯版ppt2007《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》指出：ICUDr.YMLiEggimann&PittetLancetInfectiousDiseases2003存在危險(xiǎn)因素嗎?是否有酵母菌定植(念珠菌屬)?OUIYES經(jīng)驗(yàn)治療血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或者敗血癥OUI是高危組否

NON預(yù)防治療YES積極尋找定植菌(2x/周)

血培養(yǎng)(2點(diǎn)) 傷口/切口 痰液

導(dǎo)管置入點(diǎn) 會(huì)陰部/小便 口咽部YES否是是是依據(jù)預(yù)測(cè)規(guī)律進(jìn)行分層分析67編輯版pptEggimann&PittetLancetInfecDr.YMLiICU抗真菌治療的藥物選擇68編輯版pptICU抗真菌治療的藥物選擇68編輯版pptDr.YMLiICU抗真菌經(jīng)驗(yàn)治療的藥物選擇類別藥物作用機(jī)制特點(diǎn)多烯類兩性霉素Ｂ、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黃霉素與細(xì)胞膜上麥角甾醇結(jié)合，引起鉀離子和其它成分的過(guò)分流失而導(dǎo)致真菌細(xì)胞的死亡通過(guò)腎臟代謝副作用：對(duì)腎臟代謝毒性大，低鉀/鎂血癥棘白菌素卡泊芬凈、米卡芬凈，安尼芬凈，aminocandin非競(jìng)爭(zhēng)性抑制大多數(shù)真菌細(xì)胞壁中重要物質(zhì)(1,3)-D-β葡聚糖的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁脆弱后細(xì)胞膨脹致死肝臟代謝，但是不通過(guò)CYP450途徑副作用小，藥物安全性高唑類克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑，雷氟康唑完全抑制細(xì)胞膜上的麥角甾醇合成酶P450酶中14α脫甲基酶的功能，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡肝代謝副作用：藥物間相互作用對(duì)肝代謝的影響69編輯版pptICU抗真菌經(jīng)驗(yàn)治療的藥物選擇類別藥物作用機(jī)制特點(diǎn)多烯類兩性Dr.YMLi70白色念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克魯氏念珠菌光滑念珠菌 新型隱球菌莢膜組織胞漿菌

皮炎芽生菌粗球芽生菌巴西副球孢子菌肺炎肺囊蟲曲霉菌屬毛霉菌屬根霉菌屬鐮刀菌屬各種藥物抗菌譜比較真菌

兩性霉素b氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑拉夫康唑

卡泊芬凈米卡芬凈

阿尼芬凈70編輯版ppt70白色念珠菌各種藥物抗菌譜比較真菌氟康唑在念珠菌變遷中的作用Abi-SaidDetal.ClinInfectDis.1997;24:1122–1128.OddsRatioPValue6.513.10.00060.01InfectionbyCalbicansInfectionbyCtropicalis沒有應(yīng)用氟康唑預(yù)防OddsRatioPValue5.127.1<0.0001<0.0001InfectionbyCglabrataInfectionbyCkrusei應(yīng)用氟康唑預(yù)防71編輯版ppt氟康唑在念珠菌變遷中的作用Abi-SaidDetal.Dr.YMLi722009年IDSA侵襲性念珠菌病診治指南

在大多數(shù)情況下不再?gòu)?qiáng)調(diào)用AmB和LFAmB強(qiáng)調(diào)念珠菌類型和藥敏試驗(yàn)在患者處于穩(wěn)定狀態(tài)且可耐受口服用藥時(shí)，強(qiáng)調(diào)進(jìn)行“降級(jí)”療法僅對(duì)于特定分離株(克柔念珠菌)或有明確藥敏資料的分離株才推薦將伏立康唑用于降級(jí)療法在癥狀消失或中性粒細(xì)胞減少癥恢復(fù)后，至少再持續(xù)2周抗真菌治療PappasPG,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-3572編輯版ppt722009年IDSA侵襲性念珠菌病診治指南在大多數(shù)情況Dr.YMLi732009年IDSA侵襲性念珠菌病診治指南

非中性粒細(xì)胞減少癥患者念珠菌血癥的治療棘白菌素適合于：中重度感染；近期接受過(guò)唑類藥物治療或預(yù)防性治療氟康唑適合于:病情較輕,且近期未使用過(guò)唑類藥物在臨床病情穩(wěn)定,可能感染敏感分離株（白色念珠菌或近平滑念珠菌）的患者，可使用自棘白霉素至氟康唑的轉(zhuǎn)換(降級(jí))治療，但不適合感染光滑念珠菌、克柔念珠菌的患者PappasPG,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-3573編輯版ppt732009年IDSA侵襲性念珠菌病診治指南

非中性粒Dr.YMLiICU中抗真菌治療策略:兩難抉擇其他的考慮:風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方法在局部環(huán)境下的準(zhǔn)確性和普遍性(如臨床危險(xiǎn)因素和/或定植)檢測(cè)培養(yǎng)物的費(fèi)用新的診斷方法的準(zhǔn)確性和費(fèi)用(如.-D-葡聚糖)4.降低治療強(qiáng)度的療效與花費(fèi)(如棘白菌素治療后再用伊曲康唑)74編輯版pptICU中抗真菌治療策略:兩難抉擇其他的考慮:74編輯版pptProposedapproachtotheempirictreatmentoffebrilenon-neutropenicpatientssuspectedofcandidemiaintheICUJIntensiveCareMed.2008,23;151.75編輯版pptProposedapproachtotheempir氟康唑在ICU的經(jīng)驗(yàn)性治療

——ICU高?；颊叩碾S機(jī)對(duì)照研究氟康唑組(800mg/d)(N=122)安慰劑組(N=127)治療失敗率(Totalfailure)67(55%)73(57%)

持續(xù)發(fā)熱

(Nofeverresolution)

62(51%)68(54%)

新出現(xiàn)真菌感染

(DocumentedIFI)6(5%)a11(9%)b

抗真菌藥物治療

(Needotherantifungal)12(10%)20(16%)ICU>96h,APACHEII>16;發(fā)熱>4d;廣譜抗菌藥物和CVC>1d;a:尿(N=3),腹水(N=1),導(dǎo)管(N=1);不明原因(N=1)b:尿(N=5),腹水(N=3),血液(N=2);引流液(N=1)SchusterMG,etal.AnnInternMed2008;149:83-90.氟康唑在ICU的經(jīng)驗(yàn)性治療

IDSA-Guidelines2008:Summaryofrecommendations-empirictherapy77編輯版pptIDSA-Guidelines2008:Summary氟康唑的微生物學(xué)失敗率高于兩性霉素B觀察終點(diǎn)事件數(shù)(No./TotalNo.)RR,fixed(95%CI)氟康唑兩性霉素B微生物學(xué)失敗率*73/26647/2641.52(1.12-2.07)治療失敗率47/10735/1121.22(0.97-1.54)Gafter-GviliA,VidalL,

etal.MayoClinProc.2008Sep;83(9):1011-21.*P<0.0578編輯版ppt氟康唑的微生物學(xué)失敗率高于兩性霉素B觀察事件數(shù)(No./ToDr.YMLi我國(guó)念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥性2001年-2005年期間，中國(guó)3大城市5所醫(yī)院的念珠菌對(duì)氟康唑耐藥性的變化．朱德妹,張嬰元,汪復(fù).中國(guó)5所醫(yī)院念珠菌屬對(duì)氟康唑和伏立康唑的耐藥性監(jiān)測(cè).中國(guó)感染與化療雜志,2007,7(1):14-18.79編輯版ppt我國(guó)念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥性2001年-2005年期間，中國(guó)3氟康唑?qū)η购投喾N非白念珠菌不敏感Organism%S%SDD%RMIC50MIC90N白色念珠菌0.686.423.049光滑念珠菌72.016.511.510.58100.12800熱帶念珠菌3.0417.44693念珠菌屬1.8432.80130克柔念珠菌23.316.760.0100.12>16590其他酵母85.010.05.03.9028.7380近平滑念珠菌1.1269.3877紅酵母屬3.0460.7666新型隱球菌90.010.02.3725.5630吉利蒙念珠菌81.8036.8822葡萄牙念珠菌76.511.811.81.12>16517毛孢子菌屬100.01.127.7915趙心懋,徐英春,等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2006年2月第29卷第2期氟康唑應(yīng)用于（中國(guó)）常見念珠菌屬的MIC分析光滑念珠菌、克柔念珠菌及近平滑念珠菌等對(duì)氟康唑有不同程度的耐藥！80編輯版ppt氟康唑?qū)η购投喾N非白念珠菌不敏感Organism%S%氟康唑日劑量與MIC之間具有相關(guān)性菌株百分比（%）57%09%40%35%60%ClancyCJ,StaleyB,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Oct;50(10):3496-8.氟康唑日劑量大于200mg時(shí)，耐藥比例大幅上升氟康唑日劑量（mg）從接受氟康唑治療患者血中分離出的菌株氟康唑日劑量和MIC的關(guān)系*N=2881編輯版ppt氟康唑日劑量與MIC之間具有相關(guān)性菌株百分比（%）57%09氟康唑累積劑量大于2000mg時(shí)，耐藥比例增加89%26%021%11%53%ClancyCJ,StaleyB,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Oct;50(10):3496-8.*N=28菌株百分比（%）82編輯版ppt氟康唑累積劑量大于2000mg時(shí)，耐藥比例增加89%26%0氟康唑組（800mg/d）（