低分子肝素的臨床應用

低分子肝素的臨床應用第一頁，共六十三頁，2022年，8月28日內(nèi)容一、血栓性疾病是臨床的常見病二、低分子肝素已是臨床重要的抗凝藥物三、低分子肝素之間存在差異四、依諾肝素的臨床應用五、指南推薦的低分子肝素—克塞第二頁，共六十三頁，2022年，8月28日血栓性疾?。?/p>

1、動脈血栓性疾病

2、靜脈血栓性疾病第三頁，共六十三頁，2022年，8月28日動脈粥樣硬化血栓形成的臨床表現(xiàn)

DrouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):1–6短暫性腦缺血發(fā)作缺血性腦卒中心絞痛:穩(wěn)定不穩(wěn)定心肌梗死外周動脈疾病間歇性跛行靜息痛壞疽壞死第四頁，共六十三頁，2022年，8月28日心腦血管事件是全球首要死亡原因暴力自傷卒中交通事故結(jié)核冠心病HIV/AIDS高血壓心臟病糖尿病氣管、支氣管、肺病下呼吸道感染慢性氣道阻塞性疾病卒中冠心病15-59歲60歲以上78.3萬133.2萬468.9萬582.5萬2002年全球因各種原因死亡人數(shù)對比（萬人）第五頁，共六十三頁，2022年，8月28日深靜脈血栓形成第六頁，共六十三頁，2022年，8月28日第七頁，共六十三頁，2022年，8月28日第八頁，共六十三頁，2022年，8月28日DVT–BasicScience第九頁，共六十三頁，2022年，8月28日DVTPEPE

+DVT=VTE

靜脈血栓栓塞癥（VTE）深靜脈血栓形成（DVT）PE定義:當部分栓子從原發(fā)部位脫落，經(jīng)循環(huán)到達肺部，則成為肺栓塞。栓子嵌頓于肺動脈內(nèi)，阻斷肺部血流臨床表現(xiàn)：大塊肺栓塞猝死心源性休克非大塊肺栓塞呼吸困難胸痛咯血第十頁，共六十三頁，2022年，8月28日DVT（年發(fā)生率）<16year少見30/100,00040歲90/100,00060歲260/100,00080歲第十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日病理基礎(chǔ)Virchow三角:靜脈瘀滯內(nèi)皮損傷高凝狀態(tài)第十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日DVT危險因素既往VTE 妊娠年齡肥胖外傷及手術(shù)不活動長時間旅行靜脈曲張遺傳性、惡性腫瘤口服避孕藥、吸煙、激素治療、糖尿病、高脂血癥、甲亢、菌血癥、腎病綜合征等等第十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日每4例骨科大手術(shù)患者中，可能即有1例發(fā)生PE1：THR：0.9-28.0%TKR：1.5-10.0%HFS：3.0-11.0%*THR:全髖關(guān)節(jié)置換；TKR，全膝關(guān)節(jié)置換；HFS：髖部骨折手術(shù)1.中國骨科雜志，2009，29（6）：602-604第十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日預防普通肝素(UFH)低分子肝素(LMWH) enoxaparinsodium(Lovenox?) dalteparinsodium(Fragmin?) (tinzaparinsodium[Innohep?])第十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日內(nèi)容一、血栓性疾病是臨床的常見病二、低分子肝素已是臨床重要的抗凝藥物三、低分子肝素之間存在差異四、依諾肝素的臨床應用五、指南推薦的低分子肝素—克塞第十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日凝血級聯(lián)反應凝血過程復雜

，多種機制參與血栓形成IXIXaXXaII(凝血酶原)IIa(凝血酶)I(纖維蛋白原)纖維蛋白血栓VIIaXTFPI組織因子內(nèi)源性通路組織損傷TFPITFPIvWF+VIIITFPI,tissuefactorpathwayinhibitor;vWF,vonWillebrandfactor第十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日

低分子肝素優(yōu)于普通肝素

較高的抗Xa/IIa比值,較高的抗Xa/IIa活性表示抗栓作用更強，出血風險小較長的半衰期,依諾肝素一天1-2次皮下注射即可保持抗凝效果生物活性穩(wěn)定,皮下注射幾乎100%吸收，生物利用度接近100%

抗凝作用具有可預測性肝素誘導的血小板減少癥發(fā)生率低對血小板激活為主形成的血栓抗凝作用優(yōu)于UFH第十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日內(nèi)容一、血栓性疾病是臨床的常見病二、低分子肝素已是臨床重要的抗凝藥物三、低分子肝素之間存在差異四、依諾肝素的臨床應用五、指南推薦的低分子肝素—克塞第十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日低分子肝素之間的不同點化學結(jié)構(gòu)不同藥代動力學不同臨床療效不同指南推薦不同低分子肝素的抗Xa：IIa比值不同生物利用度及半衰期不同；臨床適應癥及療效的不同針對各種低分子肝素的循證醫(yī)學所獲得的指南推薦程度的差異第二十頁，共六十三頁，2022年，8月28日一.化學結(jié)構(gòu)不同第二十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日

依諾肝素（克賽）

Clexane苯甲基酯堿性解聚法

那屈肝素Nadroparin硝酸解聚法

達肝素Dalteparin硝酸解聚法化學結(jié)構(gòu)&解聚方法CO2HHOOROO未降解端HOOROOHOCO2HNHROHHOOOOROOHHOOOR降解端LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16第二十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日(1)MARDIGUINJ.,Moded’obtentiondeshéparinesdebaspoidsmoléculaire-ObtentiondeLOVENOXpardépolymérisation.SymposiumLOVENOXParis,Octobre1987普通肝素活性位點活性位點標準低分子肝素亞硝酸脫氨基作用活性位點變性活性位點克賽

Beta消除2個完整的活性位點依諾肝素（克賽）：獨特的制備工藝堿性解聚在終末基團形成雙鍵第二十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645產(chǎn)品(通用名，商品名)平均分子量（道爾頓）梯度法Ardeparin阿地肝素6460Dalteparin達肝素6100Enoxaparin依諾肝素－克賽4170Nadroparin那屈肝素4470Parnaparin帕肝素6610Tinzaparin亭扎肝素6100平均分子量不同依諾肝素（克賽）平均分子量最低第二十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin那屈肝素Enoxaparin依諾肝素克賽Dalteparin 達肝素Parnaparin 帕肝素ardeparintinzaparinHeparin(PM) 普通肝素%片段>7500道爾頓%片段介于2500&7500道爾頓之間%片段<2500道爾頓低分子肝素的分子量分布不同第二十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日歐洲藥典顯示低分子肝素

依諾肝素的抗Xa/IIa比值最高：4.11.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510SAnti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4

Anti-Xa Anti-Iia比率

(IU/mg干質(zhì)) (IU/mg干質(zhì))Enoxaparin1 依諾肝素 102.8 24.9 4.1Nadroparin1 那屈肝素 103.6 29.9 3.5Reviparin2 瑞肝素

127 36 3.5Dalteparin1 達肝素

167.2 64.2

2.4Certoparin1 舍托肝素 106.4 44.7 2.4Tinzaparin1 亭扎肝素

99.6 53.7 1.9UFH3

普通肝素 193 193 1.0第二十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日二.藥代動力學不同第二十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日0%20%40%60%80%100%速碧林克賽法安明栓復欣ardeparintinzaparin普通肝素抗Xa抗IIa皮下注射的生物利用度抗Xa或抗IIa活性(%)

靈長類皮下注射不同種類低分子肝素克賽顯示最高抗Xa:IIa活性生物利用度比值克賽?——生物利用度最高第二十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日依諾肝素克賽那屈肝素達肝素小時00.511.522.533.544.5p<0.001p<0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640皮下注射三種不同低分子肝素：抗Xa活性達峰時間（均值±標準差）

依諾肝素達到最大抗因子Xa活性時間明顯短于達肝素或那屈肝素克賽——達峰時間最短第二十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日1.CollignonF,etal.ThrombHaemost1995;73:2-122.ErikssonBI,etal.ThrombHaemost1995;73:398-401在被批準預防深靜脈血栓的劑量下,各低分子肝素的血漿抗Xa濃度1.02.03.04.005.0半衰期(h)NS2P<0.052P<0.052AUC(1000IUanti-Xa/ml)00.40.81.21.6P<0.0011P<0.0011P<0.0011達肝素5000IUanti-Xa

依諾肝素40mg(4000IUanti-Xa)

那屈肝素3075IUanti-Xa

Tinzaparin50IUanti-Xa/kg較其他低分子肝素,依諾肝素具有更強及更長的抗Xa抑制作用LMWH,low-molecular-weightheparin克賽——半衰期最長第三十頁，共六十三頁，2022年，8月28日

FromtheFoodandDrugAdministration

StuartLNightingaleMD

AssociateCommissionerforHealthAffairs(JAMA1993;270/14:1672)“FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationsintheuseofLMWHs,mostparticularlytothefactthatLMWHs

cannot

beused

interchangeably,unitforunit,withheparin,norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother."“FDA提請醫(yī)生和其他醫(yī)務(wù)人員在使用時應該特別考慮到，低分子肝素不可以與普通肝素簡單地按單位進行換算；某一低分子肝素也不可與另一低分子肝素交替使用。FDA的告誡第三十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日美國心臟學學會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)指南“

盡管低分子肝素有許多相似的藥理學特點，它們在一些重要的方面仍有所不同，因此，很重要的是，要考慮到每種藥物的個體特點，而不是將它們作為一個整體來看待。AlthoughLMWHssharemanypharmacologicalsimilarities,theyalsovaryinimportantrespects,anditisimportanttoconsidereachdrug

individuallyratherthanasmembersofinterchangeablecompounds.”Fromthe1999UpdateofAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationPracticeGuidelines

RyanTJ,etal.JAmCollCardiol1999;34:890-911第三十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)指南“一種低分子肝素的特點不能隨意推廣到另一種低分子肝素上。正由于此，針對某一特定的低分子肝素的臨床研究的結(jié)果不能推廣到其它的低分子肝素PropertiesassociatedwithoneLMWHcannotbeextrapolatedtoadifferentLMWH.Forthisreason,thefindingsofclinicaltrialsapplyonlytotheparticularLMWHevaluatedandshouldnotbegeneralizedtotheLMWHsatlarge”5thACCPConsensusConferenceonAntithromboticTherapyHyersTM,etal.Chest1998;114(5suppl):561S-78S第三十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日內(nèi)容一、血栓性疾病是臨床的常見病二、低分子肝素已是臨床重要的抗凝藥物三、低分子肝素之間存在差異四、依諾肝素的臨床應用五、指南推薦的低分子肝素—克塞第三十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日幾種低分子肝素的適應癥克賽是目前中國批準的適應癥最多的低分子肝素克賽——唯一有VTE的預防和伴有PE的DVT治療適應癥的低分子肝素?？速悺诶锍瘫窖芯縀xtract-TIMI25，F(xiàn)DA唯一獲得STEMI適應癥。第三十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日低分子肝素在靜脈血栓預防和治療的循證第三十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日內(nèi)科治療病人預防靜脈栓塞在內(nèi)科治療病人中預防靜脈栓塞,依諾肝素的有效性在四個臨床試驗被研究及證實1.SamamaMM,etal.NEnglJMed1999;341:793-8002.Kleberetal.ThrombHaemost1999;(suppl):15523.Kleberetal.UnpublishedData4.Hillbometal.ThrombHaemost1999;(suppl):177VTE,venousthromboembolicevents;DVT,deepveinthrombosis;PE,pulmonaryembolism;普通肝素,unfractionatedheparinTheMEDENOXstudy1

確定兩種劑量克賽用于有VTE風險急癥患者DVT和PE預防的有效性 和安全性ThePRINCEstudy2

研究克賽在嚴重心肺疾病患者中預防VTE(DVT或PE)的有效性和安 全性是否和普通肝素相當ThePRINCE-IIstudy3

評價NYHAIII/IV級心力衰竭患者發(fā)生DVT或PE的風險，并研究克賽 用于這些患者VTE(DVT或PE)的預防是否和普通肝素同樣有效和安全

ThePK555study4 研究在急性缺血性中風病人中預防靜脈栓塞(深靜脈栓塞/肺梗)克賽是 否至少和標準肝素一樣有效和安全第三十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日內(nèi)科治療病人預防靜脈血栓形成依諾肝素是唯一一種LMWH證明其可有效預防內(nèi)科治療患者的靜脈血栓形成VTE,venousthromboemboliceventsLMWH,low-molecular-weightheparin1.SamamaMM,etal.NEnglJMed1999;341:793-800.2.Kleberetal.ThrombHaemost1999;(suppl)1552.3.Kleberetal.UnpublishedData4.MEDENOXn=11021PRINCEn=4512PRINCEIIn=2063PK555n=21240246810121416VTE;days1-14(%)P<0.001024681012VTE(%)024681012141618VTE(%)0510152025303540VTE(%)P=0.015equivalencetestAP=0.014equivalencetestAP=0.044依諾肝素40mg(4000IUanti-Xa)qd依諾肝素20mg(2000IUanti-Xa)qd安慰劑qd肝素鈣

5000IUs.c.tidA.Equivalencetest:twotreatmentswereequivalent,whereequivalencewasdefinedasamaximumdifferenceof4%betweenthetwogroups第三十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日膝關(guān)節(jié)置換術(shù)預防深靜脈栓塞依諾肝素是唯一一個被證實在全膝置換術(shù)優(yōu)于常規(guī)深靜脈栓塞預防的低分子肝素DVT,deep-veinthrombosisLMWH,low-molecular-weightheparin;INR,internationalnormailzedratio?1988-2000Embaseliteraturedatabasesearchondrugcomparisoninkneearthroplasty,kneeprosthesis,totalkneereplacement,andkneesurgeryLeclercJR,etal.ThrombHaemost

1992;67:417-23n=131ColwellCW,etal.ClinOrthop

1995;321:19-27n=453HullR,etal.NEnglJMed

1993;329:1370-6n=1436*hipandkneeLeclercJR,etal.AnnIntMed1996;124:619-26n=6700102030405060TotalDVT(%)0102030405060TotalDVT(%)0102030405060TotalDVT(%)70依諾肝素30mg(3000IUanti-Xa)bidTinzaparin75IUanti-Xa/kgod

華法林普通肝素5000IUtidPlacebo

P<0.0001P=0.02P=0.0030102030405060TotalDVT(%)P=0.03*外科治療病人預防靜脈血栓形成第三十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日腫瘤外科病人靜脈栓塞預防在行腹部手術(shù)的腫瘤病人,依諾肝素顯示出有效性(極高危組)EnoxacanStudyGroup.BrJSurg1997;84:1099-103普通肝素,unfractionatedheparinVTE,venousthromboembolismENOXACAN(n=641)05101520TotalVTE(%)NS普通肝素s.c.5000IUtid依諾肝素40mg(4000IUanti-Xa)qd第四十頁，共六十三頁，2022年，8月28日ACCP8指南推薦確診DVT的患者，推薦予皮下注射低分子肝素短期治療（1A），優(yōu)于不給予急性治療。急性DVT的患者，推薦給予低分子肝素每日1－2次皮下注射作為初始治療，優(yōu)于靜脈普通肝素治療。該措施在住院患者中為必須的（1A），在門診患者中為可選擇的（1C）。第四十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日2009年內(nèi)科住院患者

靜脈血栓栓塞癥預防的中國專家建議內(nèi)科VTE高?；颊呖梢云は伦⑸銵MWH進行預防。預防VTE的有效劑量：依諾肝素40mg，1次/天；建議治療時間為6～14天。LMWH皮下注射預防內(nèi)科住院患者VTE的療效明顯。多中心隨機對照臨床研究結(jié)果顯示，LMWH組的總體VTE危險比安慰劑組減少50％。LMWH治療時間為6～14d，而療效可長達3個月。第四十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日低分子肝素在急性冠脈綜合征患者治療的循證

NSTEACS（不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高心梗患者）

STEMI（急性心?；颊撸┑谒氖摚擦?，2022年，8月28日14天的復合終點

FRAXIS(那屈肝素)n=3468FRIC(達肝素)n=1482TIMI11B(依諾肝素)n=3910ESSENCE

(依諾肝素)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%0%3.9%-14.9%-16.2%低分子肝素占優(yōu)UFH占優(yōu)相對風險比(RRR)顯著性

NSP=0.03P=0.02NS在ACS治療領(lǐng)域依諾肝素是唯一被證實療效優(yōu)于UFH的LMWH[1-5]1）[CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-21.2）[TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-62.3）KleinW,etal.Circulation1997;96:61-8.4）AntmanEA,etal.Circulation1999;100:1593-601.5）CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52.

第四十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日克賽在UA/NSTEMI領(lǐng)域擁有最充分循證醫(yī)學證據(jù)~22,000患者，ESSENCE（N=3171）TIMI11B（N=3910）ACUTEII（N=525）INTERACT（N=746）ATOZ（N=3987）SYNERGY（N=9978）ARMADA（N=141）EVET（N=438）1997年起，至今研究的腳步仍未停止……第四十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日TIMI11B(n=3910)23.8%P=0.026

48小時起效，顯著降低復合終點危險事件死亡、MI或緊急血運重建相對風險降低依諾肝素在住院期間確切的臨床療效

顯著降低14天復合終點危險16.2%P=0.02ESSENCE(n=3171)死亡/MI/再發(fā)心絞痛相對風險降低14.9%P=0.029TIMI11B(n=3910)死亡/MI/緊急血運重建相對風險降低第四十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日ESSENCE(n=2915)10%P=0.022TESSMA-PCI(n=445)62%P=0.005依諾肝素在2－8天短期使用，長期保護可持續(xù)1年1年時死亡/MI/再發(fā)心絞痛相對風險降低1年時死亡或MI相對風險降低TESSMA(n=6646)10%P=0.008第四十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日依諾肝素良好安全性，確保更佳臨床凈獲益

克賽?：不增加大出血事件發(fā)生危險[7]

TIMI11B研究ESSENCE研究UFH克賽?UFH克賽?OR(95%CI)0.91(0.47-1.78)P=NSOR(95%CI)1.52(0.86-2.69)P=NS患者（%）患者（%）UFH克賽?（n=3171）

（n=3910）克賽?[7]Circulation1999;100:1602-1608.*大出血定義：明顯出血導致死亡、腹膜后出血、顱內(nèi)出血、或眼底出血，血紅蛋白降低≥3g/dl，需輸血的量≥2U全血。第四十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日低分子肝素在急性冠脈綜合征患者治療的循證

NSTEACS（不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高心?；颊撸?/p>

STEMI（急性心?；颊撸┑谒氖彭?，共六十三頁，2022年，8月28日抗凝治療作為STEMI再灌注的輔助治療已成共識ACC/AHA指南輔助治療在STEMI患者的整個治療策略中起著重要作用有助于促進和維持冠脈再灌注限制MI進展，加強心肌恢復和降低事件再發(fā)可能Antmanetal.2004ACC/AHApracticeguideline:e672007年ACC/AHASTEMI指南更新對抗凝的建議I IIa IIb III接受溶栓藥再灌注治療的患者應在48h內(nèi)進行抗凝治療C第五十頁，共六十三頁，2022年，8月28日2006年ACC公布了ExTRACT-TIMI25

——STEMI抗凝治療里程碑研究全球首個大型STEMI溶栓輔助抗凝研究2003年10月啟動，48個國家成功入組20，506名患者中國24個中心貢獻近500名患者。1北京高潤霖中國醫(yī)學科學院阜外心血管醫(yī)院心內(nèi)科16上海葛均波復旦大學中山醫(yī)院心內(nèi)科2北京霍勇北京大學第一醫(yī)院心內(nèi)科17上海范維琥復旦大學華山醫(yī)院心內(nèi)科3北京毛節(jié)明北京大學第三醫(yī)院心內(nèi)科18上海魏盟上海第六人民醫(yī)院4北京朱文玲北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科19上海孫寶貴上海第一人民醫(yī)院5沈陽李占全遼寧省人民醫(yī)院

心內(nèi)科20哈爾濱李為民哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院6北京胡大一首都醫(yī)科大學北京同仁醫(yī)院心內(nèi)科21哈爾濱于波哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院7北京賈三慶首都醫(yī)科大學北京友誼醫(yī)院心內(nèi)科22大連周旭晨大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院8北京楊新春首都醫(yī)科大學北京朝陽醫(yī)院心內(nèi)科23天津趙丙讓天津胸科醫(yī)院9北京吳其明首都醫(yī)科大學北京天壇醫(yī)院心內(nèi)科24天津黨群天津第一中心醫(yī)院10北京呂樹錚首都醫(yī)科大學北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科11北京蓋魯粵中國人民解放軍總醫(yī)院12廣州馬虹中山大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科

13廣州陳紀言廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科

14沈陽韓雅玲沈陽軍區(qū)總醫(yī)院

15武漢朱國英武漢亞洲心臟病醫(yī)院

第五十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日研究設(shè)計STEMI<6小時

符合溶栓指征醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素

60U/kg負荷劑量

12U/kg/h維持48小時以上依諾肝素

<75y:30mg負荷劑量

皮下1.0mg/kgq12h(HospDC)

≥75y:無負荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h(HospDC) CrCl≤30ml/min:1.0mg/kgq24h雙盲雙模擬期30天隨訪主要有效性終點：死亡或非致命性卒中

主要安全性終點：TIMI嚴重出血事件阿司匹林(ASA)TNK:Tenecteplase;TPA:Tissueplasminogenactivator;rPA:Reteplase;

SK:Streptokinase;UFH:Unfractionatedheparin;CrCl:CreatinineclearanceSTEMI:ST-segmentelevationmyocardialinfarction;

MI:Myocardialinfarction;TIMI:ThrombolysisinMyocardialInfarction97%在溶栓治療開始30min內(nèi)接受了研究藥物治療，平均住院時間10天第五十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日依諾肝素顯著降低主要終點

事件（死亡或非致命性心梗）相對風險17％相對風險:0.83(0.77–0.90)p<0.0001依諾肝素普通肝素051015202530天03691215主要終點事件(%)相對風險:0.90(0.80–1.01)

p=0.08相對風險:0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat28并且依諾肝素的顯著優(yōu)勢

在早期（48小時）即顯示出來(2006年3月ACC上首次公布的對所有患者的分析結(jié)果)僅3例失訪第五十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日每1000例接受依諾肝素治療的患者,較UFH減少缺血事件28次

僅增加4次TIMI非致命性出血風險-15-7-64-20-15-10-505事件/1000患者非致命性心梗緊急血運重建死亡TIMI

嚴重出血(非致命)(不增加非致命性顱內(nèi)出血)依諾肝素顯示更佳的臨床凈獲益第五十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日ExTRACT-TIMI25研究PCI亞組依諾肝素組10,256例ExTRACT-TIMI25研究中共有20479例患者被隨機分組30天中共有2,272例患者接受了PCI治療UFH組10,223例30天中共有2,404例患者接受了PCI治療4676例患者（23％）接受了PCI治療PCI-ExTRACT患者用藥原則在隨機分組后48小時內(nèi)不推薦行擇期PCI如需進行治療時，僅能使用研究提供的雙盲藥物無交叉用藥—使用依諾肝素的患者在接受PCI時，仍然繼續(xù)使用依諾肝素最后一次皮下注射給藥后8小時內(nèi)進行PCI球囊擴張時，不必額外追加負荷劑量如果最后一次皮下給藥已超過8小時，靜脈給予0.3mg/kg負荷劑量依諾肝素第五十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日PCI-ExTRACT研究中，在所有接受PCI手術(shù)治療的亞組中，依諾肝素同樣有效ENOX更好比值比UFH更好Enox(%)UFH(%)ORadj10.312.513.217.30.760.599.412.313.414.50.650.8210.311.515.111.80.620.8910.210.911.714.30.820.707.8820.89.213.923.20.820.510.829.517.112.320.20.720.8112.49.81314.20.890.65亞組n非糖尿病患者糖尿病患者3884755無心梗既往史有心梗既往史27701889從癥狀發(fā)作到溶栓的時間≤中位值從癥狀發(fā)作到溶栓的時間>中位值27851858鏈激酶特異性溶栓藥9763678從開始到接受PCI治療的時間≥5天從開始到接受PCI治療的時間2～5天從開始到接受PCI治療的時間<48小時213911851110未使用GPllb/llIa拮抗劑使用了GPllb/llIa拮抗劑3865811未使用氯吡格雷使用了氯吡格雷15163160第五十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日事件 克賽

普通肝素 比值比 P值

n=2,236n=2,375TIMI大出血 1.4%

1.6% 0.87(0.55-1.39) 0.561 TIMI輕度出血 3.3%

2.4% 1.34(0.95-1.88) 0.093 TIMI大出血或輕度出血 4.6%

4.0% 1.15(0.88-1.51) 0.310 顱內(nèi)出血 0.2%