低分子肝素的臨床應(yīng)用

低分子肝素的臨床應(yīng)用第一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容一、血栓性疾病是臨床的常見(jiàn)病二、低分子肝素已是臨床重要的抗凝藥物三、低分子肝素之間存在差異四、依諾肝素的臨床應(yīng)用五、指南推薦的低分子肝素—克塞第二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日血栓性疾病：

1、動(dòng)脈血栓性疾病

2、靜脈血栓性疾病第三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的臨床表現(xiàn)

DrouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):1–6短暫性腦缺血發(fā)作缺血性腦卒中心絞痛:穩(wěn)定不穩(wěn)定心肌梗死外周動(dòng)脈疾病間歇性跛行靜息痛壞疽壞死第四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日心腦血管事件是全球首要死亡原因暴力自傷卒中交通事故結(jié)核冠心病HIV/AIDS高血壓心臟病糖尿病氣管、支氣管、肺病下呼吸道感染慢性氣道阻塞性疾病卒中冠心病15-59歲60歲以上78.3萬(wàn)133.2萬(wàn)468.9萬(wàn)582.5萬(wàn)2002年全球因各種原因死亡人數(shù)對(duì)比（萬(wàn)人）第五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日深靜脈血栓形成第六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日DVT–BasicScience第九頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日DVTPEPE

+DVT=VTE

靜脈血栓栓塞癥（VTE）深靜脈血栓形成（DVT）PE定義:當(dāng)部分栓子從原發(fā)部位脫落，經(jīng)循環(huán)到達(dá)肺部，則成為肺栓塞。栓子嵌頓于肺動(dòng)脈內(nèi)，阻斷肺部血流臨床表現(xiàn)：大塊肺栓塞猝死心源性休克非大塊肺栓塞呼吸困難胸痛咯血第十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日DVT（年發(fā)生率）<16year少見(jiàn)30/100,00040歲90/100,00060歲260/100,00080歲第十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日病理基礎(chǔ)Virchow三角:靜脈瘀滯內(nèi)皮損傷高凝狀態(tài)第十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日DVT危險(xiǎn)因素既往VTE 妊娠年齡肥胖外傷及手術(shù)不活動(dòng)長(zhǎng)時(shí)間旅行靜脈曲張遺傳性、惡性腫瘤口服避孕藥、吸煙、激素治療、糖尿病、高脂血癥、甲亢、菌血癥、腎病綜合征等等第十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日每4例骨科大手術(shù)患者中，可能即有1例發(fā)生PE1：THR：0.9-28.0%TKR：1.5-10.0%HFS：3.0-11.0%*THR:全髖關(guān)節(jié)置換；TKR，全膝關(guān)節(jié)置換；HFS：髖部骨折手術(shù)1.中國(guó)骨科雜志，2009，29（6）：602-604第十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日預(yù)防普通肝素(UFH)低分子肝素(LMWH) enoxaparinsodium(Lovenox?) dalteparinsodium(Fragmin?) (tinzaparinsodium[Innohep?])第十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容一、血栓性疾病是臨床的常見(jiàn)病二、低分子肝素已是臨床重要的抗凝藥物三、低分子肝素之間存在差異四、依諾肝素的臨床應(yīng)用五、指南推薦的低分子肝素—克塞第十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)凝血過(guò)程復(fù)雜

，多種機(jī)制參與血栓形成IXIXaXXaII(凝血酶原)IIa(凝血酶)I(纖維蛋白原)纖維蛋白血栓VIIaXTFPI組織因子內(nèi)源性通路組織損傷TFPITFPIvWF+VIIITFPI,tissuefactorpathwayinhibitor;vWF,vonWillebrandfactor第十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日

低分子肝素優(yōu)于普通肝素

較高的抗Xa/IIa比值,較高的抗Xa/IIa活性表示抗栓作用更強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)小較長(zhǎng)的半衰期,依諾肝素一天1-2次皮下注射即可保持抗凝效果生物活性穩(wěn)定,皮下注射幾乎100%吸收，生物利用度接近100%

抗凝作用具有可預(yù)測(cè)性肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率低對(duì)血小板激活為主形成的血栓抗凝作用優(yōu)于UFH第十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容一、血栓性疾病是臨床的常見(jiàn)病二、低分子肝素已是臨床重要的抗凝藥物三、低分子肝素之間存在差異四、依諾肝素的臨床應(yīng)用五、指南推薦的低分子肝素—克塞第十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日低分子肝素之間的不同點(diǎn)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同藥代動(dòng)力學(xué)不同臨床療效不同指南推薦不同低分子肝素的抗Xa：IIa比值不同生物利用度及半衰期不同；臨床適應(yīng)癥及療效的不同針對(duì)各種低分子肝素的循證醫(yī)學(xué)所獲得的指南推薦程度的差異第二十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日一.化學(xué)結(jié)構(gòu)不同第二十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日

依諾肝素（克賽）

Clexane苯甲基酯堿性解聚法

那屈肝素Nadroparin硝酸解聚法

達(dá)肝素Dalteparin硝酸解聚法化學(xué)結(jié)構(gòu)&解聚方法CO2HHOOROO未降解端HOOROOHOCO2HNHROHHOOOOROOHHOOOR降解端LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16第二十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日(1)MARDIGUINJ.,Moded’obtentiondeshéparinesdebaspoidsmoléculaire-ObtentiondeLOVENOXpardépolymérisation.SymposiumLOVENOXParis,Octobre1987普通肝素活性位點(diǎn)活性位點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)低分子肝素亞硝酸脫氨基作用活性位點(diǎn)變性活性位點(diǎn)克賽

Beta消除2個(gè)完整的活性位點(diǎn)依諾肝素（克賽）：獨(dú)特的制備工藝堿性解聚在終末基團(tuán)形成雙鍵第二十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645產(chǎn)品(通用名，商品名)平均分子量（道爾頓）梯度法Ardeparin阿地肝素6460Dalteparin達(dá)肝素6100Enoxaparin依諾肝素－克賽4170Nadroparin那屈肝素4470Parnaparin帕肝素6610Tinzaparin亭扎肝素6100平均分子量不同依諾肝素（克賽）平均分子量最低第二十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日J(rèn).Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin那屈肝素Enoxaparin依諾肝素克賽Dalteparin 達(dá)肝素Parnaparin 帕肝素ardeparintinzaparinHeparin(PM) 普通肝素%片段>7500道爾頓%片段介于2500&7500道爾頓之間%片段<2500道爾頓低分子肝素的分子量分布不同第二十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日歐洲藥典顯示低分子肝素

依諾肝素的抗Xa/IIa比值最高：4.11.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510SAnti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4

Anti-Xa Anti-Iia比率

(IU/mg干質(zhì)) (IU/mg干質(zhì))Enoxaparin1 依諾肝素 102.8 24.9 4.1Nadroparin1 那屈肝素 103.6 29.9 3.5Reviparin2 瑞肝素

127 36 3.5Dalteparin1 達(dá)肝素

167.2 64.2

2.4Certoparin1 舍托肝素 106.4 44.7 2.4Tinzaparin1 亭扎肝素

99.6 53.7 1.9UFH3

普通肝素 193 193 1.0第二十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日二.藥代動(dòng)力學(xué)不同第二十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日0%20%40%60%80%100%速碧林克賽法安明栓復(fù)欣ardeparintinzaparin普通肝素抗Xa抗IIa皮下注射的生物利用度抗Xa或抗IIa活性(%)

靈長(zhǎng)類皮下注射不同種類低分子肝素克賽顯示最高抗Xa:IIa活性生物利用度比值克賽?——生物利用度最高第二十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日依諾肝素克賽那屈肝素達(dá)肝素小時(shí)00.511.522.533.544.5p<0.001p<0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640皮下注射三種不同低分子肝素：抗Xa活性達(dá)峰時(shí)間（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）

依諾肝素達(dá)到最大抗因子X(jué)a活性時(shí)間明顯短于達(dá)肝素或那屈肝素克賽——達(dá)峰時(shí)間最短第二十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日1.CollignonF,etal.ThrombHaemost1995;73:2-122.ErikssonBI,etal.ThrombHaemost1995;73:398-401在被批準(zhǔn)預(yù)防深靜脈血栓的劑量下,各低分子肝素的血漿抗Xa濃度1.02.03.04.005.0半衰期(h)NS2P<0.052P<0.052AUC(1000IUanti-Xa/ml)00.40.81.21.6P<0.0011P<0.0011P<0.0011達(dá)肝素5000IUanti-Xa

依諾肝素40mg(4000IUanti-Xa)

那屈肝素3075IUanti-Xa

Tinzaparin50IUanti-Xa/kg較其他低分子肝素,依諾肝素具有更強(qiáng)及更長(zhǎng)的抗Xa抑制作用LMWH,low-molecular-weightheparin克賽——半衰期最長(zhǎng)第三十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日

FromtheFoodandDrugAdministration

StuartLNightingaleMD

AssociateCommissionerforHealthAffairs(JAMA1993;270/14:1672)“FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationsintheuseofLMWHs,mostparticularlytothefactthatLMWHs

cannot

beused

interchangeably,unitforunit,withheparin,norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother."“FDA提請(qǐng)醫(yī)生和其他醫(yī)務(wù)人員在使用時(shí)應(yīng)該特別考慮到，低分子肝素不可以與普通肝素簡(jiǎn)單地按單位進(jìn)行換算；某一低分子肝素也不可與另一低分子肝素交替使用。FDA的告誡第三十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日美國(guó)心臟學(xué)學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)指南“

盡管低分子肝素有許多相似的藥理學(xué)特點(diǎn)，它們?cè)谝恍┲匾姆矫嫒杂兴煌?，因此，很重要的是，要考慮到每種藥物的個(gè)體特點(diǎn)，而不是將它們作為一個(gè)整體來(lái)看待。AlthoughLMWHssharemanypharmacologicalsimilarities,theyalsovaryinimportantrespects,anditisimportanttoconsidereachdrug

individuallyratherthanasmembersofinterchangeablecompounds.”Fromthe1999UpdateofAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationPracticeGuidelines

RyanTJ,etal.JAmCollCardiol1999;34:890-911第三十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)指南“一種低分子肝素的特點(diǎn)不能隨意推廣到另一種低分子肝素上。正由于此，針對(duì)某一特定的低分子肝素的臨床研究的結(jié)果不能推廣到其它的低分子肝素PropertiesassociatedwithoneLMWHcannotbeextrapolatedtoadifferentLMWH.Forthisreason,thefindingsofclinicaltrialsapplyonlytotheparticularLMWHevaluatedandshouldnotbegeneralizedtotheLMWHsatlarge”5thACCPConsensusConferenceonAntithromboticTherapyHyersTM,etal.Chest1998;114(5suppl):561S-78S第三十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容一、血栓性疾病是臨床的常見(jiàn)病二、低分子肝素已是臨床重要的抗凝藥物三、低分子肝素之間存在差異四、依諾肝素的臨床應(yīng)用五、指南推薦的低分子肝素—克塞第三十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日幾種低分子肝素的適應(yīng)癥克賽是目前中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥最多的低分子肝素克賽——唯一有VTE的預(yù)防和伴有PE的DVT治療適應(yīng)癥的低分子肝素?？速悺诶锍瘫窖芯縀xtract-TIMI25，F(xiàn)DA唯一獲得STEMI適應(yīng)癥。第三十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日低分子肝素在靜脈血栓預(yù)防和治療的循證第三十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)科治療病人預(yù)防靜脈栓塞在內(nèi)科治療病人中預(yù)防靜脈栓塞,依諾肝素的有效性在四個(gè)臨床試驗(yàn)被研究及證實(shí)1.SamamaMM,etal.NEnglJMed1999;341:793-8002.Kleberetal.ThrombHaemost1999;(suppl):15523.Kleberetal.UnpublishedData4.Hillbometal.ThrombHaemost1999;(suppl):177VTE,venousthromboembolicevents;DVT,deepveinthrombosis;PE,pulmonaryembolism;普通肝素,unfractionatedheparinTheMEDENOXstudy1

確定兩種劑量克賽用于有VTE風(fēng)險(xiǎn)急癥患者DVT和PE預(yù)防的有效性 和安全性ThePRINCEstudy2

研究克賽在嚴(yán)重心肺疾病患者中預(yù)防VTE(DVT或PE)的有效性和安 全性是否和普通肝素相當(dāng)ThePRINCE-IIstudy3

評(píng)價(jià)NYHAIII/IV級(jí)心力衰竭患者發(fā)生DVT或PE的風(fēng)險(xiǎn)，并研究克賽 用于這些患者VTE(DVT或PE)的預(yù)防是否和普通肝素同樣有效和安全

ThePK555study4 研究在急性缺血性中風(fēng)病人中預(yù)防靜脈栓塞(深靜脈栓塞/肺梗)克賽是 否至少和標(biāo)準(zhǔn)肝素一樣有效和安全第三十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)科治療病人預(yù)防靜脈血栓形成依諾肝素是唯一一種LMWH證明其可有效預(yù)防內(nèi)科治療患者的靜脈血栓形成VTE,venousthromboemboliceventsLMWH,low-molecular-weightheparin1.SamamaMM,etal.NEnglJMed1999;341:793-800.2.Kleberetal.ThrombHaemost1999;(suppl)1552.3.Kleberetal.UnpublishedData4.MEDENOXn=11021PRINCEn=4512PRINCEIIn=2063PK555n=21240246810121416VTE;days1-14(%)P<0.001024681012VTE(%)024681012141618VTE(%)0510152025303540VTE(%)P=0.015equivalencetestAP=0.014equivalencetestAP=0.044依諾肝素40mg(4000IUanti-Xa)qd依諾肝素20mg(2000IUanti-Xa)qd安慰劑qd肝素鈣

5000IUs.c.tidA.Equivalencetest:twotreatmentswereequivalent,whereequivalencewasdefinedasamaximumdifferenceof4%betweenthetwogroups第三十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日膝關(guān)節(jié)置換術(shù)預(yù)防深靜脈栓塞依諾肝素是唯一一個(gè)被證實(shí)在全膝置換術(shù)優(yōu)于常規(guī)深靜脈栓塞預(yù)防的低分子肝素DVT,deep-veinthrombosisLMWH,low-molecular-weightheparin;INR,internationalnormailzedratio?1988-2000Embaseliteraturedatabasesearchondrugcomparisoninkneearthroplasty,kneeprosthesis,totalkneereplacement,andkneesurgeryLeclercJR,etal.ThrombHaemost

1992;67:417-23n=131ColwellCW,etal.ClinOrthop

1995;321:19-27n=453HullR,etal.NEnglJMed

1993;329:1370-6n=1436*hipandkneeLeclercJR,etal.AnnIntMed1996;124:619-26n=6700102030405060TotalDVT(%)0102030405060TotalDVT(%)0102030405060TotalDVT(%)70依諾肝素30mg(3000IUanti-Xa)bidTinzaparin75IUanti-Xa/kgod

華法林普通肝素5000IUtidPlacebo

P<0.0001P=0.02P=0.0030102030405060TotalDVT(%)P=0.03*外科治療病人預(yù)防靜脈血栓形成第三十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤外科病人靜脈栓塞預(yù)防在行腹部手術(shù)的腫瘤病人,依諾肝素顯示出有效性(極高危組)EnoxacanStudyGroup.BrJSurg1997;84:1099-103普通肝素,unfractionatedheparinVTE,venousthromboembolismENOXACAN(n=641)05101520TotalVTE(%)NS普通肝素s.c.5000IUtid依諾肝素40mg(4000IUanti-Xa)qd第四十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日ACCP8指南推薦確診DVT的患者，推薦予皮下注射低分子肝素短期治療（1A），優(yōu)于不給予急性治療。急性DVT的患者，推薦給予低分子肝素每日1－2次皮下注射作為初始治療，優(yōu)于靜脈普通肝素治療。該措施在住院患者中為必須的（1A），在門診患者中為可選擇的（1C）。第四十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日2009年內(nèi)科住院患者

靜脈血栓栓塞癥預(yù)防的中國(guó)專家建議內(nèi)科VTE高?；颊呖梢云は伦⑸銵MWH進(jìn)行預(yù)防。預(yù)防VTE的有效劑量：依諾肝素40mg，1次/天；建議治療時(shí)間為6～14天。LMWH皮下注射預(yù)防內(nèi)科住院患者VTE的療效明顯。多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，LMWH組的總體VTE危險(xiǎn)比安慰劑組減少50％。LMWH治療時(shí)間為6～14d，而療效可長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月。第四十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日低分子肝素在急性冠脈綜合征患者治療的循證

NSTEACS（不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高心?；颊撸?/p>

STEMI（急性心?；颊撸┑谒氖?yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日14天的復(fù)合終點(diǎn)

FRAXIS(那屈肝素)n=3468FRIC(達(dá)肝素)n=1482TIMI11B(依諾肝素)n=3910ESSENCE

(依諾肝素)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%0%3.9%-14.9%-16.2%低分子肝素占優(yōu)UFH占優(yōu)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比(RRR)顯著性

NSP=0.03P=0.02NS在ACS治療領(lǐng)域依諾肝素是唯一被證實(shí)療效優(yōu)于UFH的LMWH[1-5]1）[CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-21.2）[TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-62.3）KleinW,etal.Circulation1997;96:61-8.4）AntmanEA,etal.Circulation1999;100:1593-601.5）CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52.

第四十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日克賽在UA/NSTEMI領(lǐng)域擁有最充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)~22,000患者，ESSENCE（N=3171）TIMI11B（N=3910）ACUTEII（N=525）INTERACT（N=746）ATOZ（N=3987）SYNERGY（N=9978）ARMADA（N=141）EVET（N=438）1997年起，至今研究的腳步仍未停止……第四十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日TIMI11B(n=3910)23.8%P=0.026

48小時(shí)起效，顯著降低復(fù)合終點(diǎn)危險(xiǎn)事件死亡、MI或緊急血運(yùn)重建相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低依諾肝素在住院期間確切的臨床療效

顯著降低14天復(fù)合終點(diǎn)危險(xiǎn)16.2%P=0.02ESSENCE(n=3171)死亡/MI/再發(fā)心絞痛相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低14.9%P=0.029TIMI11B(n=3910)死亡/MI/緊急血運(yùn)重建相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低第四十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日ESSENCE(n=2915)10%P=0.022TESSMA-PCI(n=445)62%P=0.005依諾肝素在2－8天短期使用，長(zhǎng)期保護(hù)可持續(xù)1年1年時(shí)死亡/MI/再發(fā)心絞痛相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1年時(shí)死亡或MI相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低TESSMA(n=6646)10%P=0.008第四十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日依諾肝素良好安全性，確保更佳臨床凈獲益

克賽?：不增加大出血事件發(fā)生危險(xiǎn)[7]

TIMI11B研究ESSENCE研究UFH克賽?UFH克賽?OR(95%CI)0.91(0.47-1.78)P=NSOR(95%CI)1.52(0.86-2.69)P=NS患者（%）患者（%）UFH克賽?（n=3171）

（n=3910）克賽?[7]Circulation1999;100:1602-1608.*大出血定義：明顯出血導(dǎo)致死亡、腹膜后出血、顱內(nèi)出血、或眼底出血，血紅蛋白降低≥3g/dl，需輸血的量≥2U全血。第四十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日低分子肝素在急性冠脈綜合征患者治療的循證

NSTEACS（不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高心?；颊撸?/p>

STEMI（急性心?；颊撸┑谒氖彭?yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日抗凝治療作為STEMI再灌注的輔助治療已成共識(shí)ACC/AHA指南輔助治療在STEMI患者的整個(gè)治療策略中起著重要作用有助于促進(jìn)和維持冠脈再灌注限制MI進(jìn)展，加強(qiáng)心肌恢復(fù)和降低事件再發(fā)可能Antmanetal.2004ACC/AHApracticeguideline:e672007年ACC/AHASTEMI指南更新對(duì)抗凝的建議I IIa IIb III接受溶栓藥再灌注治療的患者應(yīng)在48h內(nèi)進(jìn)行抗凝治療C第五十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日2006年ACC公布了ExTRACT-TIMI25

——STEMI抗凝治療里程碑研究全球首個(gè)大型STEMI溶栓輔助抗凝研究2003年10月啟動(dòng)，48個(gè)國(guó)家成功入組20，506名患者中國(guó)24個(gè)中心貢獻(xiàn)近500名患者。1北京高潤(rùn)霖中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管醫(yī)院心內(nèi)科16上海葛均波復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院心內(nèi)科2北京霍勇北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科17上海范維琥復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院心內(nèi)科3北京毛節(jié)明北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科18上海魏盟上海第六人民醫(yī)院4北京朱文玲北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科19上海孫寶貴上海第一人民醫(yī)院5沈陽(yáng)李占全遼寧省人民醫(yī)院

心內(nèi)科20哈爾濱李為民哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院6北京胡大一首都醫(yī)科大學(xué)北京同仁醫(yī)院心內(nèi)科21哈爾濱于波哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院7北京賈三慶首都醫(yī)科大學(xué)北京友誼醫(yī)院心內(nèi)科22大連周旭晨大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院8北京楊新春首都醫(yī)科大學(xué)北京朝陽(yáng)醫(yī)院心內(nèi)科23天津趙丙讓天津胸科醫(yī)院9北京吳其明首都醫(yī)科大學(xué)北京天壇醫(yī)院心內(nèi)科24天津黨群天津第一中心醫(yī)院10北京呂樹(shù)錚首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科11北京蓋魯粵中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院12廣州馬虹中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科

13廣州陳紀(jì)言廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科

14沈陽(yáng)韓雅玲沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院

15武漢朱國(guó)英武漢亞洲心臟病醫(yī)院

第五十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日研究設(shè)計(jì)STEMI<6小時(shí)

符合溶栓指征醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素

60U/kg負(fù)荷劑量

12U/kg/h維持48小時(shí)以上依諾肝素

<75y:30mg負(fù)荷劑量

皮下1.0mg/kgq12h(HospDC)

≥75y:無(wú)負(fù)荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h(HospDC) CrCl≤30ml/min:1.0mg/kgq24h雙盲雙模擬期30天隨訪主要有效性終點(diǎn)：死亡或非致命性卒中

主要安全性終點(diǎn)：TIMI嚴(yán)重出血事件阿司匹林(ASA)TNK:Tenecteplase;TPA:Tissueplasminogenactivator;rPA:Reteplase;

SK:Streptokinase;UFH:Unfractionatedheparin;CrCl:CreatinineclearanceSTEMI:ST-segmentelevationmyocardialinfarction;

MI:Myocardialinfarction;TIMI:ThrombolysisinMyocardialInfarction97%在溶栓治療開(kāi)始30min內(nèi)接受了研究藥物治療，平均住院時(shí)間10天第五十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日依諾肝素顯著降低主要終點(diǎn)

事件（死亡或非致命性心梗）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)17％相對(duì)風(fēng)險(xiǎn):0.83(0.77–0.90)p<0.0001依諾肝素普通肝素051015202530天03691215主要終點(diǎn)事件(%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn):0.90(0.80–1.01)

p=0.08相對(duì)風(fēng)險(xiǎn):0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat28并且依諾肝素的顯著優(yōu)勢(shì)

在早期（48小時(shí)）即顯示出來(lái)(2006年3月ACC上首次公布的對(duì)所有患者的分析結(jié)果)僅3例失訪第五十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日每1000例接受依諾肝素治療的患者,較UFH減少缺血事件28次

僅增加4次TIMI非致命性出血風(fēng)險(xiǎn)-15-7-64-20-15-10-505事件/1000患者非致命性心梗緊急血運(yùn)重建死亡TIMI

嚴(yán)重出血(非致命)(不增加非致命性顱內(nèi)出血)依諾肝素顯示更佳的臨床凈獲益第五十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日ExTRACT-TIMI25研究PCI亞組依諾肝素組10,256例ExTRACT-TIMI25研究中共有20479例患者被隨機(jī)分組30天中共有2,272例患者接受了PCI治療UFH組10,223例30天中共有2,404例患者接受了PCI治療4676例患者（23％）接受了PCI治療PCI-ExTRACT患者用藥原則在隨機(jī)分組后48小時(shí)內(nèi)不推薦行擇期PCI如需進(jìn)行治療時(shí)，僅能使用研究提供的雙盲藥物無(wú)交叉用藥—使用依諾肝素的患者在接受PCI時(shí)，仍然繼續(xù)使用依諾肝素最后一次皮下注射給藥后8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行PCI球囊擴(kuò)張時(shí)，不必額外追加負(fù)荷劑量如果最后一次皮下給藥已超過(guò)8小時(shí)，靜脈給予0.3mg/kg負(fù)荷劑量依諾肝素第五十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日PCI-ExTRACT研究中，在所有接受PCI手術(shù)治療的亞組中，依諾肝素同樣有效ENOX更好比值比UFH更好Enox(%)UFH(%)ORadj10.312.513.217.30.760.599.412.313.414.50.650.8210.311.515.111.80.620.8910.210.911.714.30.820.707.8820.89.213.923.20.820.510.829.517.112.320.20.720.8112.49.81314.20.890.65亞組n非糖尿病患者糖尿病患者3884755無(wú)心梗既往史有心梗既往史27701889從癥狀發(fā)作到溶栓的時(shí)間≤中位值從癥狀發(fā)作到溶栓的時(shí)間>中位值27851858鏈激酶特異性溶栓藥9763678從開(kāi)始到接受PCI治療的時(shí)間≥5天從開(kāi)始到接受PCI治療的時(shí)間2～5天從開(kāi)始到接受PCI治療的時(shí)間<48小時(shí)213911851110未使用GPllb/llIa拮抗劑使用了GPllb/llIa拮抗劑3865811未使用氯吡格雷使用了氯吡格雷15163160第五十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日事件 克賽

普通肝素 比值比 P值

n=2,236n=2,375TIMI大出血 1.4%

1.6% 0.87(0.55-1.39) 0.561 TIMI輕度出血 3.3%

2.4% 1.34(0.95-1.88) 0.093 TIMI大出血或輕度出血 4.6%

4.0% 1.15(0.88-1.51) 0.310 顱內(nèi)出血 0.2%