得10.8mg常見(jiàn)問(wèn)題-審批通過(guò)final

三月一針，去勢(shì)優(yōu)選

諾雷得10.8mg常見(jiàn)問(wèn)題1.諾雷得10.8mg與3.6mg相比療效如何？治療1個(gè)月可顯著降低睪酮水平至去勢(shì)范圍并持續(xù)抑制，并顯著降低血清PSA水平；諾雷得10.8mg對(duì)睪酮水平及PSA的影響與諾雷得3.6mg相當(dāng)諾雷得10.8mg前列腺癌注冊(cè)臨床研究顯示：與諾雷得3.6mg相比FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.2經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的局部晚期(T3/T4)或轉(zhuǎn)移性(M1)前列腺癌患者基線血清睪酮水平處于正常范圍預(yù)期壽命6個(gè)月以上(N=160)比較諾雷得10.8mg與3.6mg的臨床研究主要研究終點(diǎn)平均睪酮水平R諾雷得10.8mg

q12w(n=77)諾雷得3.6mg

q4w*3之后使用諾雷得10.8mg(n=83)2項(xiàng)多中心對(duì)照研究(0001/1805)*排除既往接受睪丸切除或激素治療的患者共48周人口學(xué)與基線特征諾雷得3.6mg(n=83)諾雷得10.8mg(n=77)年齡：平均值/范圍(歲)72/52-8973/49-88體重：平均值/范圍(kg)76/48-10877/53-105分期(TMN分期)(%)

T0/T1/T2/T3/T4/Tx0/0/7/46/26/42/2/21/38/11/3

M0/M1/Mx28/43/1225/44/8

G1/G2/G3/Gx15/38/26/49/38/26/4諾雷得10.8mg注冊(cè)臨床研究3FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.諾雷得10.8mg組的睪酮水平變化與3.6mg組相當(dāng)4FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.平均睪酮濃度(nmol/L)周兩組間無(wú)差異2418120024121624486208去勢(shì)水平=2.0nmol/L諾雷得10.8mg諾雷得3.6mg2220161410842110614182236399.4%患者的睪酮水平得到充分抑制諾雷得10.8mg組的睪酮水平變化與3.6mg組相當(dāng)治療時(shí)間(周)諾雷得3.6mg(n=83)諾雷得10.8mg(n=77)017.91±6.99(n=75)18.48±6.35(n=75)41.05±2.04(n=76)0.92±0.47(n=73)80.60±0.39(n=70)0.62±0.49(n=70)120.60±0.36(n=65)0.73±0.69(n=69)單位：nmol/LFernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.5諾雷得10.8mg組的對(duì)PSA的影響與3.6mg組相當(dāng)FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.6中位PSA下降率

(%)2.諾雷得10.8mg與國(guó)內(nèi)其它長(zhǎng)效劑型比較有哪些優(yōu)勢(shì)？McLeodDG,etal.BJUInternational2005;97:247-254.首先諾雷得10.8mg是唯一擁有10年療效和安全性數(shù)據(jù)的LHRH激動(dòng)劑，這些數(shù)據(jù)都是來(lái)源于多中心隨機(jī)臨床研究，而隨訪時(shí)間長(zhǎng)于競(jìng)品。諾雷得安全針榮膺英國(guó)女王獎(jiǎng)，是唯一即刻可用，注射體積最小的LHRHa,有效減輕注射疼痛；防止針刺傷。它操作方便，能節(jié)省操作時(shí)間，是亮丙瑞林注射時(shí)間的一半，更多護(hù)士?jī)A向使用諾雷得安全針。諾雷得10.8mg三個(gè)月長(zhǎng)效劑型藥物100%持續(xù)穩(wěn)定釋放。臨床醫(yī)生十分關(guān)注LHRHa類藥物是否有效降低并穩(wěn)定控制睪酮至去勢(shì)水平。在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)：接受亮丙瑞林11.25mg治療的晚期前列腺癌患者有10%睪酮水平?jīng)]有降到手術(shù)去勢(shì)（2.8nmol/l)的水平，而諾雷得10.8mg組全部達(dá)到去勢(shì)水平。7研究治療組患者數(shù)和癌癥分期*中位隨訪(年)主要發(fā)現(xiàn)RTOG85-31立即vs.延遲戈舍瑞林977cT1-2，N+，或cT3，任何N7.6(11年）10年生存率：49%vs.39%(P=0.002)10年DFS率：37%vs.23%(P<0.001)EORTC22863戈舍瑞林vs.

無(wú)輔助治療415cT1-2，WHO3級(jí)，N0-1，或cT3-4，N0-110年10年生存率：58.1%vs.39.8%，P=0.000410年臨床DFS：47.7%vs.22.7%，P<0.0001RTOG92-02戈舍瑞林vs.無(wú)輔助治療(所有接受新輔助治療戈舍瑞林+氟他胺)1554cT2c-4，N0-15.8總生存率無(wú)差異5年臨床DFS：46%vs.28%(P<0.001)Harvardoutreach6個(gè)月聯(lián)合治療?vs.無(wú)輔助治療206cT1b-2b，任何N+高危因素?4.55年總生存率：88%vs.78%(P=0.04)；非挽救雄激素抑制治療的5年生存率：82%vs.57%(P=0.002)輔助放療所有M0；?戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林+氟他胺；?至少一項(xiàng)；PSA≥10ng/mL，Gleason評(píng)分≥7，或前列腺外疾病的放射照相證據(jù)。DFS：無(wú)病生存率；ECOG：美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組；EORTC：歐洲癌癥研究和治療組織；LHRH：黃體生成素釋放激素；PSA，前列腺特異性抗原；RTOG：放射治療協(xié)作組McLeodDG,etal.BJUInternational2005;97:247-254.8諾雷得是唯一擁有10年療效和安全性數(shù)據(jù)的LHRH激動(dòng)劑

這些數(shù)據(jù)都是來(lái)源于多中心隨機(jī)臨床研究諾雷得是唯一擁有10年療效和安全性數(shù)據(jù)的LHRH激動(dòng)劑

這些數(shù)據(jù)都是來(lái)源于多中心隨機(jī)臨床研究輔助治療研究治療組患者數(shù)和癌癥分期*中位隨訪(年)主要發(fā)現(xiàn)ECOG7887立即戈舍瑞林(或一些行睪丸切除術(shù))vs.延遲戈舍瑞林98cT1-2，pN+10絕對(duì)總生存率：72%vs.49%(P=0.025)輔助根治性前列腺切除術(shù)所有M0；?戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林+氟他胺；?至少一項(xiàng)；PSA≥10ng/mL，Gleason評(píng)分≥7，或前列腺外疾病的放射照相證據(jù)。DFS：無(wú)病生存率；ECOG：美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組；EORTC：歐洲癌癥研究和治療組織；LHRH：黃體生成素釋放激素；PSA，前列腺特異性抗原；RTOG：放射治療協(xié)作組9McLeodDG,etal.BJUInternational2005;97:247-254.諾雷得安全針：榮膺英國(guó)女王獎(jiǎng)這是一項(xiàng)才藝非凡的技術(shù)創(chuàng)新，一個(gè)小小的注射器可以被創(chuàng)新用于預(yù)防意外針刺傷害。-Starpack獎(jiǎng)評(píng)委10諾雷得是注射體積最小的長(zhǎng)效GnRHa注射疼痛與注射藥物體積有關(guān)，而與針頭粗細(xì)無(wú)關(guān)；諾雷得10.8mg僅為0.03ml，最大限度地降低注射疼痛11ZoladexProductMonograph注射體積(ml)諾雷得安全針：注射部位疼痛發(fā)生率更低一項(xiàng)比較諾雷得與亮丙瑞林作為聯(lián)合雄激素阻斷(CAB)治療D2期前列腺癌患者的多中心、隨機(jī)、雙盲(抗雄藥物)、開(kāi)放(LHRHa)對(duì)照臨床研究，共計(jì)入組813例患者，分為諾雷得聯(lián)合比卡魯胺或氟他胺組與亮丙瑞林聯(lián)合比卡魯胺或氟他胺組，主要終點(diǎn)為至腫瘤進(jìn)展時(shí)間12SarosdyMF,etal.Urology1998;52:82-88.注射部位疼痛發(fā)生率諾雷得安全針較亮丙瑞林節(jié)省一半操作時(shí)間一項(xiàng)來(lái)自中英格蘭大學(xué)的已注冊(cè)和未注冊(cè)護(hù)士的調(diào)查，共計(jì)納入82例護(hù)士志愿者(已注冊(cè)32例；未注冊(cè)50例)MorganG,CooleyC.EurJOncolNursing2005;9(4):334-340.13/33平均注射操作時(shí)間(分鐘)P<0.0001N=82諾雷得安全針，安全性更高，操作更方便6543210平均時(shí)間(分)安全針注射方式安瓿瓶注射方式未注冊(cè)護(hù)士已注冊(cè)護(hù)士全部護(hù)士***調(diào)查表明：使用諾雷得安全針的時(shí)間，遠(yuǎn)低于安瓿瓶注射使用時(shí)間來(lái)自UCE(中英格蘭大學(xué))的82個(gè)已注冊(cè)和未注冊(cè)護(hù)士的調(diào)查表明，相對(duì)于安瓿瓶注射方式，護(hù)理人員更傾向于諾雷得安全針的注射方式，安全性更高，操作更方便MorganG,CooleyC.EurJOncolNursing2005;9(4):334-340.14*P<0.001國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效LHRHa的比較諾雷得10.8mg安全針亮丙瑞林曲普瑞林劑型10.8mg11.25mg15mg安全針保護(hù)設(shè)計(jì)有無(wú)無(wú)注射流程簡(jiǎn)捷簡(jiǎn)捷復(fù)雜復(fù)雜劑量準(zhǔn)確性準(zhǔn)確準(zhǔn)確不準(zhǔn)確15生物降解(%)累積釋放的諾雷得(%)時(shí)間(月)時(shí)間(月)1005001005000303ZoladexProductMonograph.諾雷得10.8mg緩釋植入劑100%持續(xù)穩(wěn)定釋放16亮丙瑞林11.25mg在晚期前列腺癌患者中有10%睪酮水平?jīng)]有

降到手術(shù)去勢(shì)的水平，諾雷得10.8mg組全部達(dá)到去勢(shì)水平Leu組于第11周或第12周測(cè)量血清睪酮；Gos組于第23周或第24周測(cè)量血清睪酮從既往病案中找出40例接受3M劑亮丙瑞林治療（并持續(xù)口服抗雄藥物）的患者作為L(zhǎng)eu組，25例接受3M劑型戈舍瑞林治療（口服抗雄藥物一個(gè)月）的患者作為Gos組。亮丙瑞林11.25mgq12w(n=40)諾雷得10.8mgq12w(n=25)一項(xiàng)回顧性的非隨機(jī)研究，目的是調(diào)查是否有接受LHRHa治療的患者（血清睪酮）沒(méi)有達(dá)到手術(shù)去勢(shì)的水平。OlavErichYri,etal.europeanurology2006;49:54-5817亮丙瑞林11.25mg在晚期前列腺癌患者中有10%睪酮水平?jīng)]有

降到手術(shù)去勢(shì)的水平，諾雷得10.8mg組全部達(dá)到去勢(shì)水平在該研究中接受亮丙瑞林11.25mg治療的晚期前列腺癌患者有10%睪酮水平?jīng)]有降到手術(shù)去勢(shì)的水平，而諾雷得10.8mg組全部達(dá)到去勢(shì)水平。18OlavErichYri,etal.europeanurology2006;49:54-583.諾雷得10.8mg的flareup現(xiàn)象會(huì)加重患者的病情嗎？在Zinner的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，試驗(yàn)觀察的主要終點(diǎn)是再次給藥后I型激增患者比例。試驗(yàn)結(jié)果顯示如下：

不會(huì)所謂腫瘤加劇反應(yīng)相關(guān)的臨床癥狀包括骨痛，骨髓壓迫，高鈣血癥以及尿道梗阻。在諾雷得3.6mg或者諾雷得10.8mg治療后，大部分控制在去勢(shì)范圍內(nèi)，極少超出特定年齡的正常睪酮水平下限；同時(shí)，1/2/3型睪酮水平激增患者未并出現(xiàn)任何與腫瘤加劇反應(yīng)相關(guān)的臨床癥狀或其他不良反應(yīng)。表明諾雷得耐受性良好。19諾雷得10.8mg－Zinner研究：研究設(shè)計(jì)入組標(biāo)準(zhǔn)特定年齡的正?；€睪酮水平LH水平：>1.5mIU/mL預(yù)期壽命6個(gè)月以上排除標(biāo)準(zhǔn)伴有內(nèi)分泌失調(diào)同時(shí)接受影響性激素狀態(tài)的藥物治療對(duì)LHRH其類似物或任何戈舍瑞林成份過(guò)敏出現(xiàn)嚴(yán)重的、影響參與研究的合并疾病(如尿路梗阻)目前接受其他前列腺癌全身治療隨機(jī)、開(kāi)放性多中心試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)：再次給藥后I型激增患者比例次要終點(diǎn)：安全性、耐受性(包括所有睪酮水平激增患者)共48周需立即進(jìn)行姑息性激素治療的晚期前列腺癌R諾雷得10.8mgq12w

(n=118)諾雷得3.6mgq4w

(n=129)1:1*激增指血清睪酮和/或黃體生成激素水平升高ZinnerNR,etal.Urology2004;64:1177-1181.20激素水平激增的產(chǎn)生與分類21LH=黃體生成素；*可通過(guò)抗雄激素治療降低風(fēng)險(xiǎn)LHRH激動(dòng)劑暫時(shí)性LH水平睪酮濃度腫瘤加劇反應(yīng)*ZinnerNR,etal.Urology2004;64:1177-1181.激增分類1型：睪酮與促黃體生成素水平同時(shí)上升至特定年齡的正常范圍內(nèi)2型：睪酮水平上升至特定年齡的正常范圍內(nèi)3型：睪酮水平從去勢(shì)水平以下上升至去勢(shì)水平以上(>18.5ng/dl)諾雷得10.8mg的各型激增發(fā)生率與3.6mg相當(dāng)ZinnerNR,etal.Urology2004;64:1177-1181.22激素水平激增率(%)P=0.23P=0.065激素水平激增與腫瘤加劇反應(yīng)骨痛骨髓壓迫高鈣血癥尿道梗阻腫瘤加劇反應(yīng)相關(guān)的臨床癥狀極少超出特定年齡的正常睪酮水平下限1/2/3型睪酮水平激增患者未并出現(xiàn)任何與腫瘤加劇反應(yīng)相關(guān)的臨床癥狀或其他不良反應(yīng)諾雷得3.6mg或10.8mg治療后23ZinnerNR,etal.Urology2004;64:1177-1181.4.Zinner研究中,諾雷得10.8mg的充血性心力衰竭發(fā)生率為5.1%

高于3.6mg的1.6%,使用諾雷得10.8mg是否安全？Zinner研究中所有充血性心力衰竭的病例經(jīng)研究者評(píng)估后，均排除了與治療藥物的相關(guān)性。該研究中兩組間在充血性心力衰竭發(fā)生率上有數(shù)值差異，但并無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外，諾雷得10.8mg全球注冊(cè)研究中，在比Zinner研究更大的病例數(shù)和更長(zhǎng)時(shí)間藥物暴露量的情況下，心血管事件發(fā)生率較Zinner研究更少，在3.6mg和10.8mg兩組中均不到5%。所以Zinner研究中較高的充血性心衰發(fā)生率并不能代表在總體人群中的真實(shí)情況。24諾雷得10.8mg與3.6mg的安全性比較小結(jié)25注冊(cè)臨床研究顯示，諾雷得10.8mg的耐受性良好對(duì)照階段：熱潮紅是唯一報(bào)告的發(fā)生率>5%的不良事件非對(duì)照階段：局部反應(yīng)發(fā)生率很低，絕大部分患者無(wú)需局部麻醉Zinner研究顯示諾雷得10.8mg的不良事件發(fā)生率與3.6mg相當(dāng)，兩組治療/隨訪期間出現(xiàn)的死亡事件均與治療無(wú)關(guān)諾雷得10.8mg的各型激增發(fā)生率與3.6mg相當(dāng)，1/2/3型睪酮水平激增患者未并出現(xiàn)任何與腫瘤加劇反應(yīng)相關(guān)的臨床癥狀或其他不良反應(yīng)5.有專家認(rèn)為：給前列腺癌患者先使用一針諾雷得3.6mg，然后

再注射10.8mg。這樣使用對(duì)嗎？為什么？那么我們先從療效、安全性、依從性來(lái)比較一下10.8mg和3.6mg：1.療效方面：諾雷得10.8mg注冊(cè)臨床研究結(jié)果顯示：諾雷得10.8mg治療1個(gè)月可顯著降低睪酮水平至去勢(shì)范圍并持續(xù)抑制，并顯著降低血清PSA水平；諾雷得10.8mg對(duì)睪酮水平及PSA的影響與諾雷得3.6mg相當(dāng)。2.安全性方面：注冊(cè)臨床研究顯示，諾雷得10.8mg的耐受性良好對(duì)照階段：熱潮紅是唯一報(bào)告的發(fā)生率>5%的不良事件非對(duì)照階段：局部反應(yīng)發(fā)生率很低，絕大部分患者無(wú)需局部麻醉265.有專家認(rèn)為：給前列腺癌患者先使用一針諾雷得3.6mg，然后

再注射10.8mg。這樣使用對(duì)嗎？為什么？273.安全性方面：Zinner研究顯示諾雷得10.8mg的不良事件發(fā)生率與3.6mg相當(dāng)，兩組治療/隨訪期間出現(xiàn)的死亡事件均與治療無(wú)關(guān)諾雷得10.8mg的各型激增發(fā)生率與3.6mg相當(dāng)，1/2/3型睪酮水平激增患者未并出現(xiàn)任何與腫瘤加劇反應(yīng)相關(guān)的臨床癥狀或其他不良反應(yīng)4.依從性方面：Zinner研究顯示諾雷得10.8mg的依從性顯著優(yōu)于3.6mg，患者停止使用的比例10.8mg組低于3.6mg組12%。

5.有專家認(rèn)為：給前列腺癌患者先使用一針諾雷得3.6mg，然后

再注射10.8mg。這樣使用對(duì)嗎？為什么？28綜上所述，給前列腺癌患者先使用一針諾雷得3.6mg，然后再注射10.8mg沒(méi)有必要，諾雷得10.8mg應(yīng)該首劑使用。以上從療效、安全性、依從性三方面的比較顯示諾雷得10.8mg在療效和安全性方面與3.6mg相當(dāng)，諾雷得10.8mg的依從性顯著優(yōu)于3.6mg。2012EAU指南也指出：“長(zhǎng)效LHRH類似物（比如戈舍瑞林）已經(jīng)用于晚期前列腺癌超過(guò)了15年，是目前雄激素剝奪治療的主要方式?！?/p>

6.諾雷得10.8mg目前做為自費(fèi)用藥來(lái)推廣

難度很大，原因是什么？我們要做好推廣諾雷得10.8mg的工作，應(yīng)從兩個(gè)方面著手即：自身重視、客戶選擇。首先是自身對(duì)產(chǎn)品重視的程度將決定產(chǎn)品推廣的難易,我們可以問(wèn)自己這樣兩個(gè)問(wèn)題：291.我們有沒(méi)有真正接受諾雷得10.8mg做為L(zhǎng)HRHa主流產(chǎn)品來(lái)進(jìn)行推廣？2.是否覺(jué)得因?yàn)橹Z雷得3.6mg作為醫(yī)保用藥的情況下，我們就無(wú)法進(jìn)行諾雷得10