大環(huán)內(nèi)酯類的新應(yīng)用

大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗菌外作用

《應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見(jiàn)》中華外科雜志志,2004,42:823-825.靳桂明,董玉梅,余愛(ài)榮,等.開顱手術(shù)后顱內(nèi)感染流行病學(xué)調(diào)查的薈萃分析．中國(guó)臨床神經(jīng)外科雜志,2007,12:149-151.藥物簡(jiǎn)介抗菌作用機(jī)制抗生素&免疫調(diào)節(jié)？14元和15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有潛在的抗炎免疫調(diào)節(jié)機(jī)能MechanismsofActionandClinicalApplicationofMacrolidesasImmunomodulatoryMedicationsCLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,July2010,23(3)590-615感染:細(xì)菌植入、定植、繁殖炎癥:炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)感染粘膜感染與炎癥的區(qū)別炎癥炎癥本質(zhì)的同一性鼻黏膜炎癥是體液與細(xì)胞免疫機(jī)制的表達(dá)--姜泗長(zhǎng)發(fā)病機(jī)制的同一性炎癥發(fā)生、發(fā)展的兩個(gè)惡性循環(huán)--顧之燕內(nèi)源性、外源性因素（生物性、機(jī)械性）鼻黏膜上皮形態(tài)與功能損傷鼻黏膜炎癥黏膜功能損傷通氣與引流障礙致病微生物入侵與定植炎癥類型的特殊性根據(jù)致病因素的不同，炎性細(xì)胞的成分不同。細(xì)胞毒性神經(jīng)毒性嗜酸細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子釋放（IL-4,5GM-CSF，ECP，BP…）MC脫顆粒嗜酸細(xì)胞與細(xì)胞因子進(jìn)一步產(chǎn)生與釋放SteinkeJW,etal.Cysteinylleukotrieceexpressioninchronichyperplasticsinusitis-nasalpolyposis:importancetoeosinophilsandasthma.JAllergyClinImmunol2003;111:342-349組織病理的同一性炎細(xì)胞浸潤(rùn)、血管充血、粘膜腫脹、組織間隙水腫呼吸道粘膜炎癥的同一性和特殊性急性鼻竇炎(感染)慢性鼻竇炎(炎癥)炎癥反應(yīng)過(guò)程一致治療目標(biāo):

抗菌治療目標(biāo):抗炎炎性細(xì)胞及上皮細(xì)胞通過(guò)NF-κb活化，上調(diào)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)嗜酸細(xì)胞的趨化與活化TNF，IFN，ECP

IL-1，IL-6，IL-8，TGF-β,CSF等內(nèi)源性、外源性因素（生物性、機(jī)械性）大環(huán)內(nèi)酯類內(nèi)外兼修雙重作用

抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和炎癥反應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類抑制炎癥因子生成巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞血單核細(xì)胞Giamarellos-BourboulisEJ.IntJAntimicrobAgents.2008Nov;32Suppl1:S39-43.抑制細(xì)菌生長(zhǎng)抑制生物被膜形成14和15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類“雙相”反應(yīng)初期表現(xiàn)為短暫的促炎效應(yīng)，在急性期激活中性粒細(xì)胞殺滅病原微生物在炎癥預(yù)激活的條件下抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，表現(xiàn)為持久的抗炎效應(yīng)，從而達(dá)到一種“重設(shè)”炎癥反應(yīng)水平免疫調(diào)節(jié)作用，有助于減輕氣道損傷阿奇霉素選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

確保感染組織中高濃度在感染部位釋放出阿奇霉素AAAA阿奇霉素在吞噬細(xì)胞中濃集AAAAAAA吞噬細(xì)胞攜帶阿奇霉素并向感染部位運(yùn)送...SchentagJJ,BallowCHTissue-directedpharmacokineticsAmJMed.1991;91(3A):5S-11SSepA=阿奇霉素感染的組織病原菌BishaiWRetal.ExpertRevAntiInfectTher,2006;4(3):405-16.IL-1、IL-6、IL-8、TGF-β是氣道炎癥主要炎癥因子NF-B(炎性反應(yīng)中樞,核轉(zhuǎn)錄子)可調(diào)解500余種前炎或炎性因子的表達(dá)Nf-kb大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗炎機(jī)制大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)作用細(xì)菌感染刺激分化活化巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞的聚集彈性酶氧自由基內(nèi)皮細(xì)胞的損害中性粒細(xì)胞的移行中性粒細(xì)胞的吸附大環(huán)內(nèi)脂類大環(huán)內(nèi)酯類作用機(jī)制TamaokiJetal.AmJMed.2004;117(9A)5s-11s.調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)減少中性粒細(xì)胞的粘附與趨化減少中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的氧化作用加速中性粒細(xì)胞的凋亡大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)中性粒細(xì)胞活性和功能的影響對(duì)細(xì)胞因子的影響抑制肺泡巨噬細(xì)胞、人嗜酸性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生

IL-8減少NF-κB表達(dá)、抑制腺樣成纖維細(xì)胞產(chǎn)生

IL-8減少AM、降低NO的生成減少IL-6和G-CSF的生成抑制T淋巴細(xì)胞釋放TNF-α和IL-2Ichiyamaetal,JpnJAnti2001;Morikawaetal,IntJAA2002大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)其它介質(zhì)和功能的影響抑制人白細(xì)胞前列腺素合酶如磷脂酶A2,COX-1和COX-2mRNA的表達(dá)，抑制前列腺素E2

的生成抑制肥大細(xì)胞活化和介質(zhì)的釋放抑制嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)從而抑制支氣管高反應(yīng)性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移行、血管生成和腫瘤生長(zhǎng)Miyazakietal,ProsLEFA2003Tatsunamietal,AnticancerRes2001大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)機(jī)制氣道上皮纖毛清除率的影響通過(guò)前列腺素和c-AMP相關(guān)調(diào)節(jié)途徑增加纖毛擺動(dòng)頻率增加NO產(chǎn)生保護(hù)纖毛上皮細(xì)胞功能（膜穩(wěn)定劑）減少纖毛上皮細(xì)菌粘附Takeyamaetal,JPP1993;Tamaokietal,KokyuTJ1991;Nishietal,NKSGZ1993;Cervinetal,OtolHNS2002Feldmanetal,Inflamm1997大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)機(jī)制氣道粘液的作用調(diào)節(jié)氣道上皮氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)和氯化物分泌抑制IL-8介導(dǎo)的杯狀細(xì)胞高分泌減少人氣道上皮細(xì)胞粘液的合成分泌抑制DPB模型氣道內(nèi)粘液核蛋白（氣道分泌粘蛋白中的主要核心蛋白）過(guò)度合成分泌調(diào)節(jié)慢性鼻竇炎患者鼻粘液和COPD患者氣道粘液的流變特性Kanekoetal,AmJPhysiolLungCellMP2003;Takeyamaetal,JpnJAntib2001;Tamaokietal,KZ1996;Rheeetal,AnnOtolRL2000大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)機(jī)制大環(huán)內(nèi)酯類在氣道疾病中的應(yīng)用上-下呼吸道黏膜炎癥性疾病Title支氣管哮喘彌漫性泛細(xì)支氣管炎支氣管擴(kuò)張慢性鼻-鼻竇炎AECOPD囊性肺纖維化1.彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DBP）是一種彌漫存在于兩肺呼吸性細(xì)支氣管的氣道慢性炎癥性疾病，受累部位主要是呼吸性細(xì)支氣管以遠(yuǎn)的終末氣道病變呈彌漫性分布并累及呼吸性細(xì)支氣管管壁全層持續(xù)咳嗽、咳痰及活動(dòng)時(shí)呼吸困難合并有慢性副鼻竇炎或有既往史彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DBP）胸部CT見(jiàn)兩肺彌漫性小葉中心性結(jié)節(jié)、樹芽征和細(xì)支氣管擴(kuò)張DPB早期被認(rèn)為是預(yù)后不良的慢性氣道感染癥20世紀(jì)70年代紅霉素前，DPB的5年生存率極低紅霉素治療后，5年生存率達(dá)到90％以上早期診斷，早期治療，改善DPB預(yù)后國(guó)人的慢性支氣管炎和支氣管擴(kuò)張的患者中可能存在一定數(shù)量的DPB患者，提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和警覺(jué)性尤其重要大環(huán)內(nèi)酯類在DBP中應(yīng)用DBP用藥方案方案一：紅霉素（EM）400mg/600mg/d。當(dāng)紅霉素治療無(wú)效或由于藥物副作用、藥物相互作用而需停用紅霉素時(shí)，可選擇：方案二：克拉霉素200mg/400mg/d；或羅紅霉素150mg/300mg/d；

或阿奇霉素250mg/d注：十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)DPB治療無(wú)效目前最長(zhǎng)使用克拉霉素的研究來(lái)自一項(xiàng)日本的前瞻性、開放臨床研究10例DPB患者，給予克拉霉素200mg/天，治療4年治療6月后，患者肺功能與動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）顯著改善，并在隨訪期保持穩(wěn)定直到研究結(jié)束研究期無(wú)一例不良事件發(fā)生J.Kadotaetal.,RespiratoryMedicine(2003)97,844–850大環(huán)內(nèi)酯類在DBP中應(yīng)用2.支氣管哮喘由多種細(xì)胞（如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥不典型病原體感染尤其是支原體(MP),衣原體(CP)、幽門螺桿菌(HP)等感染是哮喘急性發(fā)作、難以緩解或惡化的重要原因之一

大環(huán)內(nèi)酯類藥物用于支氣管哮喘：抗菌or其他哮喘患者口服羅紅霉素（RTM），150mgqd。服藥2月臨床癥狀改善，服藥3月支氣管的高反應(yīng)性明顯下降可能機(jī)理在于(1)調(diào)控變態(tài)反應(yīng)

(2)抗氣道炎癥作用

(3)“節(jié)約類固醇”作用范亞平.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)支氣管哮喘的免疫調(diào)節(jié)作用.國(guó)際呼吸雜志2006,26(4):3072.支氣管哮喘非重癥哮喘：大環(huán)內(nèi)酯類治療后無(wú)癥狀天數(shù)、發(fā)作持續(xù)、生活質(zhì)量等顯著改善，但不能改善肺功能重癥哮喘：加用小劑量阿奇霉素治療6個(gè)月，哮喘急性加重率無(wú)顯著改變，但對(duì)中性粒細(xì)胞性重癥哮喘可能有效2.支氣管哮喘KoutsoubariI,etal.Effectofclarithromycinonacuteasthmaexacerbationsinchildren:anopenrandomizedstudy.PediatrAllergyImmunol.2012;23(4):385-90.BrusselleGG,etal.Azithromycinforpreventionofexacerbationsinsevereasthma(AZISAST):amulticentrerandomized

double-blindlacebo-controlledtrial.Thorax2013;68:322–329.“難治性哮喘診斷與處理專家共識(shí)”：小劑量的大環(huán)內(nèi)酯類藥物（克拉霉素）對(duì)中性粒細(xì)胞性的難治哮喘有益2.支氣管哮喘中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)哮喘學(xué)組,難治性哮喘診斷與處理專家共識(shí)，中華結(jié)核和呼吸雜志，2010;33(8)40歲以上人群的COPD總體患病率為8.2%AECOPD患者全因死亡率高，急性加重加速肺功能下降感染或非感染因素都可通過(guò)NF-κB、P38MAPK、PI3K等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引發(fā)細(xì)胞因子、趨化因子和炎性介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)3.COPD急性加重（AECOPD）SethiS,MurphyTF.Infectioninthepathogenesisandcourseofchronicobstructivepulmonarydisease.NEnglJMed2008;359:2355-65.大環(huán)內(nèi)酯類藥物減少COPD急性加重頻次，尤其是減少需要抗生素和糖皮質(zhì)激素治療的重度急性加重，縮短AECOPD病程，改善生活質(zhì)量建議：阿奇霉素250mg-500mg/次，每周三次（隔日）

紅霉素125mg/次,3次/日，或250mg/次，2次/日AlbertRK,2011.HanMK,2014.SeemungalTAR,2008.NiW,20153.COPD急性加重（AECOPD）由多種原因引起支氣管壁結(jié)構(gòu)破壞，支氣管不可逆性擴(kuò)張的氣道慢性炎癥，易反復(fù)發(fā)生化膿性感染反復(fù)或持續(xù)的咳嗽、咳痰、咯血為主要特點(diǎn)感染與炎癥是介導(dǎo)支擴(kuò)發(fā)生發(fā)展的主要因素4.支氣管擴(kuò)張LasB合LasA彈性酶,外毒素A,堿性蛋白酶,Xcp分泌途徑鼠李糖脂LasB和LasA彈性酶堿性蛋白酶,綠膿菌素,氰化物,Xcp分泌途徑,穩(wěn)定σ因子(RpoS)生物膜分化免疫調(diào)節(jié)活性自身誘導(dǎo)合酶:LasILasR3-oxo-C12-HSL自身誘導(dǎo)合酶:RhlIC4-HSLRhlR銅綠假單胞菌群體感應(yīng)環(huán)路轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)las系統(tǒng)rhl系統(tǒng)051015202530354045Millerunits(x1000)阿奇霉素減少lasI

和rhlI的表達(dá)

lasIAz0Az+Az0Az+rhlI大環(huán)內(nèi)酯類可抑制銅綠假單胞菌群體感應(yīng)環(huán)路0.00.81.0高絲氨酸內(nèi)酯

(M)

阿奇霉素對(duì)銅綠假單胞菌自身誘導(dǎo)產(chǎn)物的影響Az0Az+Az0Az+C12C4大環(huán)內(nèi)酯類可抑制銅綠假單胞菌群體感應(yīng)環(huán)路大環(huán)內(nèi)酯類治療抑制多種炎癥因子表達(dá)，抑制氣道黏液分泌提高患者的生活質(zhì)量，減少痰量，改善肺功能，降低氣道高反應(yīng)性降低患者的急性發(fā)作次數(shù)

大環(huán)內(nèi)酯類治療支擴(kuò)的用法、用量、療程均不一致，且存在一定的不良反應(yīng)，目前不推薦在臨床上常規(guī)應(yīng)用4.支氣管擴(kuò)張鼻塞、黏性或黏膿性鼻涕、頭面部脹痛、嗅覺(jué)減退或喪失等，病程超過(guò)12周常規(guī)治療包括短程抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、鼻腔沖洗及手術(shù)治療等，但仍有超過(guò)30%患者癥狀難以控制生物膜可能是復(fù)發(fā)性和難治性CRS炎癥發(fā)生和持續(xù)存在的一個(gè)重要的因素5.慢性鼻-鼻竇炎（CRS）生物膜的形成組織損傷蹭行運(yùn)動(dòng)菌毛和鞭毛丟失群體感應(yīng)生物被膜大環(huán)內(nèi)酯類改善鼻后滴漏、頭痛及咳嗽等癥狀黏液的粘稠度下降纖毛的運(yùn)動(dòng)得到改善鼻息肉縮小IL-8和其他炎癥介質(zhì)減少M(fèi)ajimaY．Clinicalimplicationsoftheimmunomodulatoryeffectsofmacrolidesonsinusitis[J]．AmJMed，2004，117(Suppl9A)：20-25.5.鼻-鼻竇炎（CRS）歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)CRS和鼻息肉診療指南（EPOS2012版）推薦大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療CRSsNP且IgE正常的患者（A級(jí)推薦），治療CRSwNP（C級(jí)推薦）中國(guó)CRS診斷和治療指南（2012年版）：14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要用于CRSsNP、常規(guī)藥物治療