第一章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系

藥物化學(xué)崔麗京（主講）

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制藥工程學(xué)院《藥物化學(xué)》的學(xué)習(xí)方法一學(xué)藥理：★分類、機(jī)制、用途等二學(xué)化學(xué)：官能團(tuán)、雜環(huán)、異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)編號(hào)等結(jié)構(gòu)為本：衍生性質(zhì)、構(gòu)效，★種子藥VS同類藥全方位記憶：口訣、總結(jié)、聯(lián)系、★藥名提示結(jié)構(gòu)★種子藥VS同類藥★共同詞干藥物“西泮”—地西泮—苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥“巴比妥”—苯巴比妥—巴比妥類抗癲癇藥“昔康”—美洛昔康—1，2-苯并噻嗪類非甾體抗炎藥“司特”—孟魯司特—影響白三烯的平喘藥“替丁”—西咪替丁—H2受體阻斷劑類抗?jié)兯帯袄颉薄獖W美拉唑——質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯帯氨乩薄镣斜乩傥竸?dòng)力藥“洛爾”——普萘洛爾——β受體阻斷劑類心血管藥“地平”——硝苯地平——鈣拮抗劑類心血管藥“普利”——卡托普利——ACE抑制劑類抗高血壓藥“沙坦”—氯沙坦—AⅡ受體拮抗劑類抗高血壓藥“他汀”——洛伐他汀——HMG-CoA還原酶抑制劑類調(diào)血脂藥“格列”——格列本脲——磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑類降糖藥“西林”——阿莫西林——青霉素類抗菌藥“頭孢”——頭孢氨芐——頭孢類抗菌藥“沙星”——諾氟沙星——喹諾酮類抗菌藥“磺胺”——磺胺甲噁唑——磺胺類抗菌藥“康唑”——氟康唑——唑類抗真菌藥“夫定”——齊多夫定—嘧啶核苷類抗病毒藥（HIV）“昔洛韋”——阿昔洛韋——嘌呤核苷類抗病毒藥（皰疹）“司瓊”—昂丹司瓊—5-HT3受體阻斷劑類止吐藥★藥名提示結(jié)構(gòu)★藥名提示結(jié)構(gòu)“噻”——含“S”原子；一般成環(huán)；吩噻嗪類、噻噸類、氯噻平、昔康類（1，2-苯并噻嗪）、噻托溴銨、氫氯噻嗪、噻唑烷二酮類、噻康唑“噁”——含“O”原子；一般成環(huán)；磺胺甲噁唑“布”——含“丁基”；布桂嗪、布洛芬、非布索坦、特布他林、班布特羅、布地奈德第一章藥物的結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系

第一節(jié)藥物理化性質(zhì)與藥物活性第二節(jié)藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性1.溶解度——親水性或親脂性過(guò)高或過(guò)低都對(duì)藥效產(chǎn)生不利影響★①水溶性（親水性）是藥物可口服的前提，藥物需要溶解在水中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和擴(kuò)散（血液體液均為水相環(huán)境）；②藥物透過(guò)生物膜（磷脂）要求有一定脂溶性。一、藥物的溶解度、分配系數(shù)和滲透性對(duì)藥效的影響第一節(jié)藥物理化性質(zhì)與藥物活性2.脂水分配系數(shù)（P）★——藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比【P值越大，脂溶性越高（常用lgP表示）】★吸收性與脂溶性拋物線的規(guī)律：脂溶性較低時(shí)，隨著脂溶性增大，藥物的吸收性提高，當(dāng)達(dá)到最大脂溶性后，再增大脂溶性，則藥物的吸收性降低。藥物在非水相或正辛醇中濃度藥物在水中濃度藥物結(jié)構(gòu)對(duì)P的影響：

①水溶性增大：官能團(tuán)形成氫鍵能力強(qiáng)/離子化程度高（羥基、季銨等）

②酯溶性增大：含有非極性結(jié)構(gòu)（烴基、鹵素、酯環(huán)、硫原子、烷氧基等）3.滲透性

藥物既具有脂溶性又有水溶性★。足夠的親水性能夠保證藥物分子溶于水相，適宜的親脂性保障藥物對(duì)細(xì)胞膜的滲透性。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)藥物溶解性和腸壁滲透性的不同組合將藥物分為四類：（理解記憶）有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，由于體內(nèi)不同部位pH不同，影響藥物的解離程度，使解離形式和非解離形式藥物的比例發(fā)生變化。

舉例——酸性藥物：pKa＞pH，分子型比例高；pKa＝pH，解離／非解離各一半?！舅崴釅A堿促吸收，酸堿堿酸促排泄】二、藥物的酸堿性、解離度和pKapKa：解離常數(shù)；pH：體液的pH[HA]和[B]：非解離型酸/堿藥物濃度[A-]和[HB+]：解離型酸/堿藥物濃度弱酸性藥物胃液中（pH低）呈非解離型，易吸收水楊酸、巴比妥弱堿性藥物胃液中（pH低）呈解離型，難吸收奎寧、麻黃堿、氨苯砜、地西泮腸液中（pH高）呈非解離型，易吸收極弱堿性酸性中解離少，易吸收咖啡因和茶堿①?gòu)?qiáng)堿性②完全離子化胃腸中多離子化，吸收差①胍乙啶②季銨、磺酸（一）藥物的主要結(jié)構(gòu)骨架與藥效團(tuán)

一、藥物的結(jié)構(gòu)與命名第二節(jié)藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性基本骨架脂肪烴環(huán)、芳烴環(huán)（只含C、H）有機(jī)化合物（化學(xué)藥物）化學(xué)官能團(tuán)(藥效團(tuán))雜環(huán)（含N、O、S）

★【結(jié)論】母核和各種基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段的變化——影響藥物各種性質(zhì)（理化、藥動(dòng)、藥效、毒副作用等）阿托伐他汀鈣瑞舒伐他汀鈣辛伐他汀氟伐他汀鈣1.脂肪烴環(huán)、芳烴環(huán)2.雜環(huán)--①五元雜環(huán)2.雜環(huán)--②六元雜環(huán)2.雜環(huán)--③稠合雜環(huán)2.雜環(huán)--④堿基3.甾體（二）常見(jiàn)的藥物命名—商品名、通用名、化學(xué)名芬必得=布洛芬=2-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸1.藥品的商品名①藥物最終產(chǎn)品（劑量劑型已確定）②藥物成分相同的藥品，不同廠家（或國(guó)家），商品名也不同③企業(yè)確定藥品商品名，可進(jìn)行注冊(cè)和專利保護(hù)④商品名不能暗示藥物的療效和用途，且應(yīng)簡(jiǎn)易順口2.藥品的通用名

概念——也稱為國(guó)際非專利藥品名稱（INN），是世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦使用的名稱。INN通常是指有活性的藥物物質(zhì)，而不是最終的藥品，是藥學(xué)和醫(yī)務(wù)人員使用的共同名稱。一個(gè)藥物只有一個(gè)通用名，比商品名更方便。原則——遵循WHO的原則，不能和已有的名稱相同，也不能和商品名相似。中國(guó)——《中國(guó)藥品通用名稱（CADN）》來(lái)自INN；音譯、意譯或音譯和意譯相結(jié)合，以音譯為3.藥物的化學(xué)名參考：國(guó)際純化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)會(huì)（IUPAC）公布的有機(jī)化合物命名原則；中國(guó)化學(xué)會(huì)公布的“有化學(xué)物質(zhì)系統(tǒng)命名原則（1980年）”；美國(guó)化學(xué)文獻(xiàn)（CA）。命名原則：①選定基本母體結(jié)構(gòu)；②規(guī)定母體的位次編排法；③母體以外部分均為取代基；④手性化合物規(guī)定立體或幾何構(gòu)型。（一）官能團(tuán)結(jié)構(gòu)

1.常見(jiàn)的官能團(tuán)二、官能團(tuán)及其對(duì)活性的影響2、含氧雙鍵3、含硫雙鍵4、含氮官能團(tuán)5、特殊的含氮官能團(tuán)（二）.藥物典型官能團(tuán)對(duì)生物活性的影響烴基改變?nèi)芙舛取⒔怆x度、分配系數(shù)，位阻↑，穩(wěn)定性↑環(huán)己巴比妥引入甲基→海索比妥，不易解離鹵素強(qiáng)吸電子基，影響電荷分布、脂溶性及作用時(shí)間安定作用：氟奮乃靜＞奮乃靜羥基★

增強(qiáng)與受體結(jié)合力，水溶性↑，改變活性①脂肪鏈上：活性和毒性下降★②芳環(huán)上：酸性、活性和毒性增強(qiáng)③酰化/酯化/成醚：活性降低★巰基形成氫鍵能力比羥基低，但脂溶性高，更易吸收①解毒藥：與重金屬形成不溶性硫醇鹽★②加成反應(yīng)、與酶的吡啶環(huán)結(jié)合醚硫醚醚類在脂-水交界處定向排布，易通過(guò)生物膜不同點(diǎn)：硫醚類可氧化成亞砜或砜，極性↑★磺酸、羧酸酯磺酸基——水溶性解離度↑，不易吸收，僅有磺酸基一般無(wú)活性羧酸——水溶性解離度較磺酸小羧酸成酯：脂溶性↑，易吸收酯類前藥：增加吸收，減少刺激酰胺易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力因?yàn)椋簶?gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵胺類★N上未共用電子：堿性、氫鍵接受體（與多種受體結(jié)合）①活性：伯胺＞仲胺＞叔胺②季銨：作用強(qiáng)，水溶性大，難透過(guò)生物膜，無(wú)中樞作用1.共價(jià)鍵鍵合類型★

不可逆的結(jié)合形式。多發(fā)生在化學(xué)治療藥物的作用機(jī)制上（比如烷化劑類抗腫瘤藥物，與DNA中鳥(niǎo)嘌呤堿基形成共價(jià)結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性）。2.非共價(jià)鍵鍵合類型★——（較抽象，掌握各個(gè)要點(diǎn)）

可逆的結(jié)合形式。鍵合形式有：范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力。三、藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)（1）氫鍵：分子中含有孤對(duì)電子的O、N、S等原子和與非碳的雜原子以共價(jià)鍵相連的氫原子之間形成的弱化學(xué)鍵；鍵能較弱，約為共價(jià)鍵1/10。（了解）★特點(diǎn)：最常見(jiàn)的非共價(jià)形式，最基本化學(xué)鍵合形式★受體或供體：羰基、羥基、巰基、氨基等藥物自身分子間/分子內(nèi)氫鍵：水楊酸甲酯（分子內(nèi)氫鍵），用于肌肉疼痛。對(duì)羥基苯甲酸甲酯無(wú)，則抑菌。（2）離子-偶極/偶極-偶極：碳原子和其他電負(fù)性較大的原子（N、O、S、鹵素）成鍵時(shí)，由于電負(fù)性較大原子的誘導(dǎo)作用使得電荷分布不均勻，導(dǎo)致電子的不對(duì)稱分布，產(chǎn)生電偶極。（了解）★藥物分子的偶極受到來(lái)自于生物大分子的離子或其他電偶極基團(tuán)的相互吸引，而產(chǎn)生相互作用?！锾攸c(diǎn)：比靜電作用弱很多；常見(jiàn)于羰基類（乙酰膽堿與受體）（3）電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：缺電子的電子接受體和富電子的電子供給體相結(jié)合時(shí)，電子將在兩者之間轉(zhuǎn)移。實(shí)質(zhì)是分子間的偶極-偶極相互作用?！镫娮庸┙o體：烯烴、炔烴或芳環(huán)，或含弱酸性質(zhì)子的化合物（某些雜環(huán)電子云密度不均，既是供體又是受體）舉例：氯喹插入到瘧原蟲(chóng)DNA堿基對(duì)間形成～

(4）疏水性相互作用：藥物和生物大分子中非極性鏈部分親脂能力相近，結(jié)合比較緊密，導(dǎo)致兩者周圍圍繞的、能量較高的水分子層破壞，形成無(wú)序狀態(tài)的水分子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致體系的能量降低。（了解）（5）范德華引力：來(lái)自于分子間暫時(shí)偶極產(chǎn)生的相互吸引；暫時(shí)偶極來(lái)自非極性分子中不同原子產(chǎn)生的暫時(shí)不對(duì)稱的電荷分布?！锾攸c(diǎn)：非共價(jià)鍵鍵合方式中最弱的；隨著分子間的距離縮短而加強(qiáng)?！镦I合作用最終目的：降低藥物與生物大分子復(fù)合物的能量，增加穩(wěn)定性，發(fā)揮藥理活性。四、藥物的立體構(gòu)型對(duì)藥效的影響概念：因共價(jià)鍵旋轉(zhuǎn)受阻而產(chǎn)生的立體異構(gòu)（一）、藥物的立體構(gòu)型1、幾何異構(gòu)己烯雌酚反式己烯雌酚有效，順式無(wú)效，幾何異構(gòu)體的各基團(tuán)間的距離不同，一個(gè)對(duì)受體有立體選擇性，另一個(gè)則無(wú)。2、旋光異構(gòu)概念：因分子中手性因素而產(chǎn)生的立體異構(gòu)

手性碳：與四個(gè)不同基團(tuán)相連的碳原子，

常用*標(biāo)記。

判斷：①飽和碳原子；②四個(gè)不同基團(tuán)手性分子：既沒(méi)有對(duì)稱面，又沒(méi)有對(duì)稱中心，也沒(méi)有4重交替對(duì)稱軸的分子（手性原子不是判斷分子手性的依據(jù)）（1.）旋光性

概念：手性化合物含有一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體，一個(gè)使偏振光右旋，另一個(gè)使偏振光左旋，兩者的旋光方向相反，但旋光能力相同。

標(biāo)記方法：A.左旋[l-或（-）-]；右旋[d-或（+）-]B.R構(gòu)型，S構(gòu)型（絕對(duì)構(gòu)型法）C.D/L（相對(duì)構(gòu)型法）（2.）互為鏡像概念：實(shí)物與鏡象關(guān)系，或者說(shuō)左，右手關(guān)系；在立體化學(xué)中，不能與鏡象疊合的（3.）判斷R/S構(gòu)型★規(guī)則：將最小基團(tuán)遠(yuǎn)離我們，在同一個(gè)平面上看其他三個(gè)基團(tuán)，從大到小順時(shí)針旋轉(zhuǎn)的為R構(gòu)型，逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)的為S構(gòu)型。

（4.）消旋體

外消旋體：等量的左旋體與右旋體（或R構(gòu)型和S構(gòu)型）的混合物。無(wú)旋光性。外消旋體用（±）或（RS）或（dl）或DL表示。

內(nèi)消旋體：分子內(nèi)部形成對(duì)映兩半的化合物（有對(duì)稱平面）。是非手性分子，無(wú)旋光性。（兩個(gè)相同取代、構(gòu)型相反的手性碳原子處于同一個(gè)分子中，旋光性抵消）概念：在立體化學(xué)中，含有多個(gè)手性碳原子的立體異構(gòu)體中，只有一個(gè)手性碳原子的構(gòu)型不同，其余的構(gòu)型都相同的非對(duì)映體叫差向異構(gòu)體。代表藥：地塞米松←→倍他米松3、差向異構(gòu)（二）藥物的手性特征及其對(duì)藥物作用的影響

對(duì)應(yīng)異構(gòu)體：理化性質(zhì)相似，旋光性有差別；有時(shí)生物活性、代謝、毒副作用有區(qū)別。1.對(duì)映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強(qiáng)度此類藥物手性中心不涉及活性中心，屬靜態(tài)手性類藥物舉例：普羅帕酮的兩個(gè)異構(gòu)體，具有相同的抗心律失常作用

2.對(duì)映異構(gòu)體之間藥理活性相同，但強(qiáng)弱不同舉例：①氯苯那敏（右旋＞左旋）；②★芳基烷酸類抗炎藥如：萘普生[（S）-（+）＞（R）-（-）]，且R型體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為S型。3.對(duì)映異構(gòu)體中一個(gè)有活性，一個(gè)沒(méi)有活性舉例：①L-甲基多巴；②（S）-氨己烯酸4.對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性★對(duì)受體均有一定的親和力，但通常只有一種對(duì)映體具有活性，另一對(duì)映體反而起拮抗劑的作用。藥物對(duì)映體/藥理作用對(duì)映體/相反作用哌西那朵（+）/阿片受體激動(dòng)藥，鎮(zhèn)痛作用（-）/阿片受體拮抗藥扎考必利（R）/5-HT3受體拮抗藥，抗精神病（S）/5-HT3受體激動(dòng)藥依托唑啉（-）/利尿（+）/抗利尿異丙腎上腺素（R）/β-受體激動(dòng)作用★（S）/β-受體拮抗作用5.對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性★舉例：①右丙氧芬（鎮(zhèn)痛）——左丙氧芬（鎮(zhèn)咳）；②右美沙芬（鎮(zhèn)咳）——左美沙芬（鎮(zhèn)痛）；③奎寧（抗瘧）——奎尼丁（抗心律失