第十三章代謝的調(diào)節(jié)控制

第十三章代謝的調(diào)節(jié)控制一、激素的定義激素是生物體內(nèi)特殊組織或腺體產(chǎn)生的對某些靶細胞具有刺激作用，從而引起特殊的激動效應的一群微量的有機化合物，——“化學迅息”；激素在機體的代謝過程或生理過程起調(diào)控作用。二、激素的特點含量少；在生物體某特定組織細胞產(chǎn)生通過體液的運動被輸送到其他組織中發(fā)揮作用；作用很大，效率高，在新陳代謝中起調(diào)節(jié)控制作用。在醫(yī)療上，激素也是一類重要藥物。三、激素的分類在生物激素中，動物激素最為重要。植物激素主要為植物生長調(diào)節(jié)劑。根據(jù)激素的化學結構和調(diào)控功能，一般可以分為三類：含氮激素：包括蛋白質(zhì)激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素等。類固醇激素：性腺和腎上腺皮質(zhì)分泌的激素大多數(shù)是類固醇激素。脂肪酸衍生物激素：主要由生殖系統(tǒng)及其它組織分泌產(chǎn)生。（一）含氮激素1、氨基酸衍生物激素（1）甲狀腺激素甲狀腺所分泌的激素主要是甲狀腺素和少量的三碘甲腺原氨酸。三碘甲腺原氨酸的活性約為甲狀腺素的5－10倍。二者的結構如下：

天然的甲狀腺素是酪氨酸的衍生物，均為L-構型。甲狀腺是體內(nèi)吸收碘能力最強的組織，能將體內(nèi)70-80%的碘富集在其中。甲狀腺激素生理功能在甲狀腺素的合成中，碘化過程并不是發(fā)生在游離的酪氨酸上，而是甲狀腺球蛋白分子中的酪氨酸殘基發(fā)生碘化反應。主要是促進糖、脂及蛋白質(zhì)的代謝；促進機體的生長發(fā)育和組織分化；對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、造血過程、肌肉活動及智力和體質(zhì)的發(fā)育等均有顯著作用。

幼年動物若甲狀腺機能減退或切除甲狀腺時，將引起發(fā)育遲緩，身材矮小，行動呆笨而緩慢；成年動物甲狀腺機能減退時，出現(xiàn)厚皮病，心博減慢，基礎代謝降低，性機能低下。反之，甲狀腺機能亢進，動物眼球突出，心跳加快，基礎代謝增高，消瘦，神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提高，表現(xiàn)為神經(jīng)過敏等。(2)腎上腺素腎上腺分為髓質(zhì)和皮質(zhì)兩部分。髓質(zhì)分泌腎上腺素和少量去甲腎上腺素。去甲腎上腺素主要由交感神經(jīng)末梢分泌。他們也是酪氨酸的衍生物，為R-構型。腎上腺素的生理功能腎上腺素具有與交感神經(jīng)興奮相似的作用，使血管收縮，心臟活動加強，血壓升高，臨床上被用來作為升壓藥物，起抗休克作用。腎上腺素主要是調(diào)節(jié)糖代謝,它能夠促進肝糖原和肌糖原的分解，增加血糖和血中的乳酸含量。麻黃素和偽麻黃素麻黃素含有二個手性碳原子，其構型為1R2S,與R-構型腎上腺素相似，具有較高的生理活性。偽麻黃素的構型為1S2S,其生理作用則有明顯的差異。2、多肽及蛋白質(zhì)激素由腦垂體、下丘腦、胰腺、甲狀旁腺、胃腸粘膜以及胸腺等分泌的激素屬于多肽或蛋白質(zhì)激素。這些激素具有各種各樣的功能。（1）腦垂體激素腦垂體在神經(jīng)系統(tǒng)的控制下，起調(diào)節(jié)體內(nèi)各種內(nèi)分泌腺作用。垂體可分為前葉、中葉和后葉三個部分。腦垂體分泌的激素共有10多種。垂體前葉和中葉能夠合成激素，后葉只能存儲和分泌激素。后葉所分泌的激素由下丘腦合成。（2）下丘腦激素下丘腦所分泌的激素主要包括一些釋放激素（或釋放因子）和釋放抑制激素。下丘腦激素經(jīng)垂體門靜脈到達腦垂體，并作用于垂體細胞，起調(diào)控作用。

促甲狀腺素釋放激素（TRH） 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH） 促卵泡素釋放激素（FRH）促黃體生成素釋放激素（LRH） 生長素釋放激素（GRH），生長素釋放抑制激素（GRIH）促黑色細胞激素釋放激素（MRH） 促黑色細胞激素抑制釋放激素（MRIH）催乳素釋放激素（PRH），催乳素釋放抑制激素（PRIH）3、胰島激素胰島是胰臟的內(nèi)分泌組織。人的胰島主要由、和三種細胞組成。-細胞分泌胰高血糖素，-細胞分泌胰島素。（1）胰島素胰島素是由胰腺中胰島的β-細胞分泌的一種含有51個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)激素。胰島素由兩條多肽鏈組成胰島素的生理功能主要是促進細胞攝取葡萄糖；促進肝糖原和肌糖原的合成；抑制肝糖原的分解。胰島素具有抑制細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性作用，使cAMP產(chǎn)生顯著減少，導致糖原分解速度減慢。胰島素的生理功能與腎上腺素的作用相反。（2）胰高血糖素胰高血糖素為胰島的α-細胞分泌的多肽激素，由29個氨基酸組成，人和豬的胰高血糖素的氨基酸序列完全一樣，其結構如下：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asp-Thr胰高血糖素主要是促進肝糖原分解，使血糖升高，與腎上腺素作用相似。其作用原理是激活肝細胞中的腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP濃度升高，從而提高磷酸化酶活性，促進肝糖原分解。4、甲狀旁腺激素甲狀旁腺主要分泌甲狀旁腺素（PTH）和降鈣素（CT），它們都是多肽激素。二者的生理作用相反，PTH可以升高血鈣，而CT則可以降低血鈣，因此都是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的激素。（二）類固醇激素類固醇激素是一類脂溶性激素，它們在結構上都是環(huán)戊烷多氫菲衍生物。脊椎動物的類固醇激素可分為腎上腺皮質(zhì)激素和性激素兩類。1、腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)分泌產(chǎn)生。目前從腎上腺皮質(zhì)提取液中分離的類固醇化合物有30余種。腎上腺皮質(zhì)激素分泌失常，將引起糖代謝及無機鹽代謝紊亂而出現(xiàn)病癥。功能糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)糖代謝：抑制糖的氧化，使血糖升高；促進蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為糖。具有這種功能的包括皮質(zhì)酮、11-脫氫皮質(zhì)酮、17-羥皮質(zhì)酮（氫化可的松）和17-羥-11-脫氫皮質(zhì)酮（可的松）。這類激素還具有良好的抗炎，抗過敏作用，是常用的激素藥物。鹽皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)水鹽代謝：促使體內(nèi)保留鈉離子及排出過多的鉀離子，調(diào)節(jié)水鹽代謝。這類激素包括11-脫氧皮質(zhì)酮、17-羥-11-脫氧皮質(zhì)酮和醛皮質(zhì)酮。其中醛皮質(zhì)酮對水鹽代謝的調(diào)節(jié)作用比脫氧皮質(zhì)酮大30-120倍。2、性激素性激素屬于類固醇類激素，可分為雄性激素和雌性激素兩類。它們與動物的性別及第二性征的發(fā)育有關。性激素的分泌受垂體的促性腺激素（LHF和SH）調(diào)節(jié)。（四）脂肪酸衍生物激素1、前列腺素前列腺素（簡稱PG）是一類具有生理活性物質(zhì)的總稱，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)有幾十種。這類激素廣泛存在于生殖系統(tǒng)和其它組織中。前列腺素的基本結構為含有一個環(huán)戊烷及兩個脂肪側鏈的二十碳脂肪酸。其中主要有E、F、A、B等四類。

E型：C-9為酮基、C-11含有羥基。F型：C-9和C-11均含有羥基。A型：C-9為酮基、C-10和C-11之間有雙鍵。B型：C-9為酮基，C-8和C-12之間有雙鍵。所有的前列腺素在側鏈的C-13和C-14之間有雙鍵，C-15含有一個羥基。功能不同結構的前列腺素，其功能也不相同，說明前列腺素具有復雜的生理功能。已經(jīng)證明，前列腺素對生殖、心血管、呼吸、消化和神經(jīng)系統(tǒng)等都有顯著影響作用。例如，能使子宮及輸卵管收縮，使血管擴張或收縮，可抑制胃酸分泌等。人體前列腺素的產(chǎn)生和分泌異常是導致許多疾病的重要原因。

原核生物基因表達的調(diào)控

一、基因表達（geneexpression）

DNA

RNA

蛋白質(zhì)二、基因表達的調(diào)控（generegulation）1、轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控2、轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控三、基因表達調(diào)控的信號：原核生物

營養(yǎng)狀況、環(huán)境因素真核生物

激素水平、發(fā)育階段環(huán)境變化基因表達調(diào)控適應細胞四、原核基因表達調(diào)控的基本類型：

1、轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控起始階段----主要延伸階段----通常不受調(diào)控終止階段----可能受到調(diào)控2、翻譯水平的調(diào)控主要發(fā)生在起始和終止階段順式作用元件與反式作用因子1、順式作用元件（cis-actingelement）：（1）不轉(zhuǎn)換成任何其他形式（蛋白質(zhì)、RNA）（2）只對同一條DNA鏈上的基因起調(diào)控作用，即順式作用（cis-action）如：啟動子、操縱元件和終止子

2、反式作用因子特點：

1、由調(diào)節(jié)基因編碼

2、編碼基因與其調(diào)控的靶序列不在同一個DNA分子上：反式作用（trans-action）

3、與順式作用元件結合調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄

基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)反式作用因子順式作用元件特異的相互作用一、操縱子(operon)

在原核生物中，若干結構基因可串聯(lián)在一起，其表達受到同一調(diào)控系統(tǒng)的調(diào)控，這種基因的組織形式稱為操縱子。包括共轉(zhuǎn)錄到一條mRNA分子上的結構基因和基因轉(zhuǎn)錄所需的順式作用元件多順販子操縱子的結構操縱子結構基因：編碼合成一系列功能相關的酶啟動子操縱基因：能與阻遏蛋白結合調(diào)節(jié)基因：編碼阻遏蛋白調(diào)節(jié)基因啟動子操縱基因結構基因操縱子β半乳糖苷酶透過酶乙?；D(zhuǎn)移酶阻遏物1、結構基因可編碼RNA或蛋白質(zhì)的一段DNA序列（除調(diào)節(jié)基因以外的所有基因）。特點：（1）含有2個以上的基因（2）各結構基因串連排列，組成結構基因群lacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacI（3）多個結構基因的DNA被轉(zhuǎn)錄成多順反子mRNA（4）每個結構基因是一個連續(xù)的開放讀框（5）至少在第一個開放讀框5’側具有核糖體結合位點，核糖體識別并結合RBS

，起始翻譯。UAAAUGAUGUAA…...3’2、啟動子(promoter)

是指能被RNA聚合酶識別、結合并啟動基因轉(zhuǎn)錄的一段DNA序列。（1）-10序列---Pribnow盒：TATAAT；（2）-35bp序列：TTGACA操縱子至少有一個啟動子，一般在第一個結構基因5’上游，控制整個結構基因群的轉(zhuǎn)錄3、操縱基因（1）與啟動子鄰近或與啟動子部分序列重疊（2）具有回文結構，能形成十字形結構。（3）與不同構像的蛋白質(zhì)結合，可以分別起阻遏或激活基因表達的作用

lacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacI4、終止子（terminator）是給予RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄終止信號的DNA序列（1）不依賴ρ因子的終止子（2）依賴ρ因子的終止子在一個操縱元中至少在結構基因群最后一個基因的后面有一個終止子5、調(diào)節(jié)基因（regulatorygene）

（1）概念：其產(chǎn)物參與調(diào)控其他結構基因表達的基因lacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacImRNA（2）特點：

a、可在結構基因群附近、也可遠離結構基因

b、不僅對同一條DNA鏈上的結構基因起作用，而且能對不同DNA鏈上的結構基因起作用

c、有自己獨立的啟動子（3）調(diào)控蛋白：a、阻遏蛋白（repressiveprotein）

與操縱元件結合后能減弱或阻止所調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控蛋白

1、有活性：誘導物，可誘導的負調(diào)控

2、無活性：輔阻遏物，可阻遏的負調(diào)控b、激活蛋白（activatingprotein）

與操縱元件結合后能增強或啟動所調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控蛋白

1、有活性：輔阻遏物，可阻遏的正調(diào)控

2、無活性：誘導物，可誘導的正調(diào)控二、轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控的類型正調(diào)控（positiveregulation）負調(diào)控（negativeregulation）inhibitorgenegeneactivator調(diào)控蛋白結構基因表達正調(diào)控負調(diào)控

負調(diào)控：抑制基因表達的調(diào)控方式

正調(diào)控：促進基因表達的調(diào)控方式1、正調(diào)控和負調(diào)控inducergenegene誘導(induction)阻遏(repression)repressor特殊代謝物結構基因表達誘導阻遏誘導物、可誘導基因、誘導酶輔阻遏物、可阻遏基因、可阻遏酶2、特殊代謝物的調(diào)控誘導:在某些代謝物或化合物的作用下，基因由原來的關閉狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣ぷ鳡顟B(tài)誘導物：能引起誘導發(fā)生的分子，通常為調(diào)節(jié)酶相關代謝途徑的底物可誘導基因：誘導調(diào)節(jié)中被活化的基因誘導酶：可誘導基因表達的酶阻遏：在某些代謝物或化合物的作用下，基因由原來的工作狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殛P閉狀態(tài)輔阻遏物：能導致阻遏發(fā)生的分子，通常為調(diào)節(jié)酶相關代謝途徑的底物可阻遏基因：阻遏調(diào)節(jié)中被關閉的基因可阻遏酶：可阻遏基因表達的酶特殊代謝物調(diào)控的分子機理

特殊代謝物是調(diào)控蛋白的變構劑，與調(diào)控蛋白結合可使調(diào)控蛋白的空間構像發(fā)生變化，從而改變其對基因轉(zhuǎn)錄的影響調(diào)控蛋白和代謝物的共同作用調(diào)控蛋白結構基因表達正調(diào)控負調(diào)控特殊代謝物誘導阻遏3、原核生物基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的4種類型（1）負控誘導系統(tǒng)（2）正控誘導系統(tǒng)（3）負控阻遏系統(tǒng)（4）正控阻遏系統(tǒng)lacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacI三、乳糖操縱子（一）組成：5種元件由1個調(diào)節(jié)基因，3個結構基因、控制元件、啟動子和終止子組成。1、結構基因（1）lacZ：編碼b

－半乳糖苷酶

（使乳糖水解）（2）lacY：編碼b

－半乳糖苷透過酶（使b

－半乳糖苷透過細胞壁、質(zhì)膜進入細胞內(nèi)）（3）lacA：編碼b

－半乳糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶（將乙酰基轉(zhuǎn)移到b

－半乳糖苷上）2、啟動子：

Plac：控制

lacZ,lacY,lacA；多順反子的mRNA3、終止子4、控制元件

操縱基因Olac

（1）28bp的回文結構，可形成十字形結構

（2）這種結構正好與由四個相同亞基組成的阻遏蛋白相匹配。5、調(diào)節(jié)基因lacI：編碼阻遏蛋白（repressiveprotein）亞基有獨立的啟動子和終止子，形成單順反子

四聚體存在時具有活性，與Olac具有很強的親和力lacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacIlacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacIPlac/RNApolymeraseOlac

/

repressor-50-30-1010130-20-4020mRNAstartpoint（二）乳糖操縱子的負調(diào)控培養(yǎng)基不含乳糖—lacZ、lacY

、lacA低表達（二）乳糖操縱子的負調(diào)控1、操縱基因與啟動子部分重疊1、阻遏蛋白與操縱基因結合2、阻礙了RNA聚合酶與啟動子Plac的結合

3、轉(zhuǎn)錄不能進行4、lacZ，

lacY

、lacA低表達lacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacImRNA

Inducer（異構乳糖）lactose分解lactose（三）乳糖操縱子與負控誘導系統(tǒng)培養(yǎng)基含乳糖---lacZ

等高表達（三）乳糖操縱子與負控誘導系統(tǒng)1、阻遏蛋白與異構乳糖結合2、阻遏蛋白構象變化，不能與操縱基因特異結合，轉(zhuǎn)而隨機分布在DNA上，不是形成游離的阻遏蛋白3、RNA聚合酶與lac啟動子結合4、lacZ，

lacY

，lacA的轉(zhuǎn)錄可順利進行附：IPTG實驗研究誘導作用時常使用異丙基-β-D-硫代半

乳糖苷（IPTG）代替乳糖IPTG是高效誘導物，但不是半乳糖苷酶的底物安慰性誘導物(義務誘導物)現(xiàn)象：培養(yǎng)基中含葡萄糖、乳糖——lacZ

等低表達無葡萄糖、有乳糖——lacZ

等高表達（四）葡萄糖對乳糖操縱子的影響lacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacI分解代謝物阻遏作用葡萄糖效應1、cAMP-CAP結合位點（另一調(diào)控元件）（1）位于啟動子Plac上游，與Plac部分重疊（2）能與cAMP-CAP特異結合（3）cAMP-CAP與該位點的結合是lacmRNA合成起始所必須的Plac/RNApolymerase-50-30-1010130-20-4020-60CAPbindingOlac

/

repressorCRP-bindingsiteAANTGTGANNTNNNTCANATTNNTTNACACTNNANNNAGTNAAANNHighlyconservedLessconservedtranscriptionCRP-bindingsiteAANTGTGANNTNNNTCANATTNNTTNACACTNNANNNAGTNAAANNHighlyconservedLessconservedtranscriptionCRP:細菌中一種能與cAMP特異結合的cAMP受體蛋白（cAMPreceptorprotein）CAP:當CRP未與cAMP結合時它是沒有活性的，當cAMP濃度升高時，CRP與cAMP結合并發(fā)生空間構象的變化而活化，稱為CAP（CRP-cAMPactivatedprotein）。CAP由兩個相同亞基構成的二聚體：具有cAMP結合位點、DNA結合區(qū)、轉(zhuǎn)錄激活區(qū)glucoseCRP-cAMPCRPcAMP3、cAMP-CRP的作用CRP-cAMP

與cAMP-CRP結合位點結合，增強了RNA聚合酶與啟動子的結合力，使轉(zhuǎn)錄效率提高50倍。CRP的結合引起DNA鏈發(fā)生90°的彎曲葡萄糖水平CRP的關系

CRP只有與cAMP結合才有活性，而cAMP

受葡萄糖水平的控制。葡萄糖含量高------cAMP水平低葡萄糖含量低------cAMP水平高（1）培養(yǎng)基中含葡萄糖、乳糖-----cAMP水平低（2）沒有cAMP結合的CRP沒有活性（3）CRP不與Plac結合（4）RNA聚合酶不能與啟動子牢固結合（5）lacZ，lacY，lacA低表達葡萄糖對乳糖操縱子的影響機制（一）葡萄糖對乳糖操縱子影響機制（二）（1）培養(yǎng)基中無葡萄糖、有乳糖-----cAMP水平高（2）cAMP與CRP結合形成有活性的

CRP-cAMP

復合物（3）CRP-cAMP

與Plac結合（4）增強了RNA聚合酶與啟動子的結合（5）lacZ，

lacY

、

lacA高表達5、意義：通過這機制，細菌可優(yōu)先利用環(huán)境中的葡萄糖，只有無葡萄糖而又有乳糖時，細菌才去充分利用乳糖。四、色氨酸操縱子（一）組成1、結構基因（1）基因E、D、C、B、A（2）編碼色氨酸合成所需要酶類

（3）頭尾相接串連排列組成結構基因群（4）組成一個轉(zhuǎn)錄單元（5）多順反子mRNA2、調(diào)節(jié)基因trpR（1）位置:遠離P-ｏ-結構基因群（2）編碼調(diào)控蛋白R（3）R沒有與操縱元件ｏ結合的活性（4）當環(huán)境能提供足夠濃度的色氨酸時，R與色氨酸結合后構象變化而活化（5）R與ｏ特異性結合，抑制結構基因的轉(zhuǎn)錄3、操縱基因ｏ（1）18bp的回文結構（2）與色氨酸啟動子Ptrp序列在–21and+3

堿基之間重疊（3）與Trp-R特異性結合，阻遏結構基因的轉(zhuǎn)錄現(xiàn)象：培養(yǎng)基中Trp

濃度較低時---

基因E、D、C、B、A高表達

Trp

濃度較高時---

基因E、D、C、B、A低表達（二）色氨酸操縱子與轉(zhuǎn)錄調(diào)控1、Trp操縱子與負控阻遏系統(tǒng)（一）（1）培養(yǎng)基中Trp

濃度較低（2）調(diào)控蛋白R不能被活化（3）未活化的調(diào)控蛋白R不能與操縱元件結合（4）基因E、D、C、B、A高表達2、Trp操縱子與負控阻遏系統(tǒng)（二）（1）培養(yǎng)基中Trp

濃度較高（2）調(diào)控蛋白R與Trp結合：Trp為輔阻遏物（3）Trp-R復合物與操縱子結合（4）基因E、D、C、B、A低表達：反饋阻遏（三）色氨酸操縱子總結：可阻遏的負調(diào)控1、通常是開放轉(zhuǎn)錄的，有效應物（色氨酸為輔阻遏物）作用時則阻遏關閉轉(zhuǎn)錄。2、負性調(diào)控的、可阻遏的操縱子3、色氨酸可以作為共阻抑物起作用，并通過終產(chǎn)物抑制自身的合成（負反饋調(diào)節(jié)）。4、細菌不少生物合成系統(tǒng)的操縱子都屬于這種類型，其調(diào)控可使細菌處在生存繁殖最經(jīng)濟最節(jié)省的狀態(tài)。五、轉(zhuǎn)錄終止的調(diào)控衰減子（Attenuator）

位于轉(zhuǎn)錄起始部位的終止子G-C區(qū)poly(U)EDCBAPromoterOperatorLeaderAttenuatorRNA*********TrpTrp***（一）衰減子（attenuator）1、位置：在trpE起始密碼子上游，前導序列的末端。2、特點：（1）是一個不依賴ρ因子的終止子區(qū)域（2）在富含GC的回文結構之后是8個連續(xù)的U殘基（3）在RNA轉(zhuǎn)錄物中可能形成發(fā)夾結構3、作用：衰減作用（阻礙結構基因轉(zhuǎn)錄）1、在前導序列的后半段含有3對反向重復序列，在被轉(zhuǎn)錄生成mRNA時能形成兩種形式的發(fā)夾結構

1-2、3-4配對：3與4---衰減子（終止子）發(fā)